PL218504B1

PL218504B1 - Sposób otrzymywania nowych pochodnych kombretastatyn-pochodnych stilbenu

Info

Publication number: PL218504B1
Application number: PL398910A
Authority: PL
Inventors: Hanna Krawczyk; Katarzyna Janowska
Original assignee: Politechnika Warszawska
Priority date: 2012-04-20
Filing date: 2012-04-20
Publication date: 2014-12-31
Also published as: PL398910A1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania nowych pochodnych kombretastatyn - pochodnych stilbenu.

Angiogeneza jest procesem tworzenia nowych naczyń krwionośnych z naczyń już istniejących. Jest to bardzo złożony szlak przemian, podlegający ścisłej kontroli, w którym główną rolę odgrywają komórki śródbłonka oraz macierz pozakomórkowa. Jako jeden z procesów, które składają się na powstanie i rozwój nowotworu złośliwego został opisany właśnie mechanizm angiogenezy. Proces ten, jako jeden z kluczowych dla rozwoju guza złośliwego, próbuje się wykorzystać w leczeniu chorób nowotworowych. W tym celu tworzy się tzw. terapie celowane, których głównym zadaniem jest spowodowanie dokładnego „celowania” w określone procesy zachodzące w guzie. U podstaw terapii skierowanych na zahamowanie angiogenezy leży założenie, że blokowanie naczyń krwionośnych guza spowoduje jego regresję wskutek niedoboru substancji odżywczych. Aby tego dokonać, podaje się chorym przeciwciała skierowane przeciwko czynnikowi wzrostu komórek śródbłonka (VEGF), które czynią ten mediator nieaktywnym. Tym samym wyłącza się główny czynnik aktywujący tworzenie nowych naczyń krwionośnych lub pozbawia nowotwór krwi i tlenu potrzebnych do przetrwania. Nowe pochodne (E)-stilbenów z różnymi grupami są w chwili obecnej tematem wielu badań pod kątem zastosowania jako vascular disrupting agents (VDAs). W literaturze chemicznej znajdują się przykłady syntezy E-2-amino-4-nitrostilbenu w reakcji 2,4-dinitrostilbenu z chlorkiem cyny (II) i stężonym kwasem solnym (wydajność około 90%) [A. McGookin, J. Soc. Chem. Industry, 1949, 68, 195-6]. Kolejna synteza E-2-amino-4-nitro-4'-metoksystilbenu to reakcja Hecka p-winyloanizolu z 2-bromo-5-nitroaniliną (wydajność około 79%) z użyciem pochodnych fosfiny i octanu palladu(ll) jako katalizatora.

Znane są reakcje grup nitrowych z azydkiem sodu, w których dochodzi do substytucji grupy nitrowej grupą azydkową. Podstawioną grupę azydkową poddaje się w kolejnym etapie reakcji redukcji z różnymi czynnikami, w celu uzyskania grupy aminowej.

Szybka, tania i prosta metoda otrzymywania nowych pochodnych kombretastatyn - pochodnych stilbenu, bez użycia stężonego kwasu solnego, może być przydatna w konstruowaniu pochodnych kombretastatyn, które z kolei mogą znaleźć zastosowanie jako vascular disrupting agents (VDAs).

Nieoczekiwanie okazało się, że nowe pochodne kombretastatyn - pochodne stilbenu o wzorze 1

gdzie R oznacza grupę naftylową lub grupę 3,4,5-trimetoksyfenylową można otrzymać w reakcji E-2,4-dinitrostilbenu o wzorze 2

PL 218 504 B1 gdzie R ma podane powyżej znaczenie z azydkiem sodu, w dimetyloformamidzie lub dimetylosulfotlenku jako rozpuszczalniku, w temperaturze 90-130°C, korzystnie 120°C.

Zaletą tej metody jest fakt, że reakcję przeprowadza się z łatwo dostępnych reagentów, reakcja przebiega selektywnie tylko z jedną z grup nitrowych tzn. z grupą w pozycji orto i że nie stosuje się stężonego kwasu solnego i katalizatorów. Nowa metoda redukcji przebiega selektywnie i w jednym etapie.

Sposób według wynalazku został bliżej przedstawiony w przykładach wykonania.

P r z y k ł a d 1. W kolbie dwuszyjnej o pojemności 25 ml umieszczono 0,90 g (1,7 mmol) 3',4',5'-trimetoksy-2,4-dinitrostilbenu, 0,19 g (2.95 mmol) NaN3, po czym dodano 15 ml DMF. Wprowadzono element magnetyczny i włączono mieszanie. Zaobserwowano całkowite rozpuszczenie się reagentów. W kolbie zamontowano chłodnicę zwrotną i termometr, po czym reagenty ogrzewano w temperaturze 120°C przez 20 godzin. Mieszaninę zatężono na wyparce próżniowej z pompą membranową. Analiza TLC wykazała wyraźnie obecność nowego produktu o współczynniku opóźnienia Rf = 0,38 (toluen/metanol 10:1). Mieszaninę rozdzielono na kolumnie chromatograficznej (eluent toluen/ metanol 10:1). Otrzymano 2-amino-3',4',5'-trimetoksy-4-nitrostilben w postaci jasnoczerwonego proszku o tt = 144°C. Stopień przereagowania 75%.

2-amino-3',4',5'-trimetoksy-4-nitrostilben o wzorze 1: ¹H NMR (CDCI₃, 500 MHz) δ [ppm]: 7,64 (1H, dd, J3,5=2,0 Hz, J₅,6=8,5 Hz H⁵); 7,57 (1H, d, H³); 7,48 (1H, d, H⁶); 7,05 (1H, układ AB, H^a); 6,99 (1H, układ AB, Ja,p=16,0Hz, H^p); 6.75 (2H, s, H²', H⁶'); 4,10 (2H, s (poszerzony), -NH2); 3.92 (6H, s, H³', H^5'); 3.87 (3H, s, H^4').

¹³C NMR (CDCI3, 500 MHz) δ [ppm]: 153.43 (C3', C5'); 147.60 (C4); 144.49 (C2); 138.65 (C4'); 133.76 (C^p); 132.25 (C1'); 129.76 (C1); 127.40 (C6); 121.54 (C^a); 113.74 (C5); 110.35 (C3); 103.95 (C2', C6'); 60.93 (C4'-OCH3); 56.13 (C3'-OCH3, C5'-OCH3).

HRMS (ESI TOF, MeOH/CHCI3): 353.1113 obliczono dla C17H18N2O5Na (M+Na)⁺ znaleziono 353.111.

P r z y k ł a d 2. W kolbie dwuszyjnej o pojemności 25 ml umieszczono 0,83 g (1,7 mmol) (E)-1-(2,4-dinitrostyrylo)naftalen, 0,19 g (2.95 mmol) NaN3, po czym dodano 15 ml DMF. Wprowadzono element magnetyczny i włączono mieszanie. Zaobserwowano całkowite rozpuszczenie się reagentów. W kolbie zamontowano chłodnicę zwrotną i termometr, po czym reagenty ogrzewano w temperaturze 120°C przez 25 godzin. Mieszaninę zatężono na wyparce próżniowej z pompą membranową. Analiza TLC wykazała wyraźnie obecność nowego produktu o współczynniku opóźnienia Rf = 0,21 (w toluenie). Mieszaninę rozdzielono na kolumnie chromatograficznej (eluent - toluen). Otrzymano (E)-2-(2-(naft-1-ylo)winylo)-5-nitroanilinę w postaci ciemnopomarańczowego proszku o tt = 150°C. Stopień przereagowania 80%.

(E)-2-(2-(naftyl-1-ylo)winylo)-5-nitroanilina o wzorze 1:

¹H NMR (DMSOD6, 500 MHz) δ [ppm]: 8.17 (1H, d, J7,8=8,5 Hz, H^8'); 7.90 (1H, układ AB, J =15,5 Hz, H^p); 7.87 (1H, m, H⁵'); 7.86 (1H, m, H⁴'); 7.75 (1H, d, J₂,3=7,5 Hz, H²'); 7.67 (1H, dd, J3,5=2,0 Hz, J5,6=8,5 Hz, H⁵); 7.59 (1H, d, H⁶); 7.58 (1H, d, H³); 7.55 (1H, m, H^6'); 7.53 (1H, m, H^3'); 7.50 (1H, m, H⁷'); 7.14 (1H, układ AB, H^a); 4.14 (2H, s (poszerzony), -NH2).

¹³C NMR (DMSOD6, 500 MHz) δ [ppm]: 147.87 (C4); 144.60 (C2); 134.24 (C1'); 133.68 (C9'); 131.23 (C10'); 131.07 (Cp); 129,93 (C1); 128,97 (C4'); 128.73 (C5'); 127.80 (C6); 126.49 (C6'); 126.09 (C7'); 125.60 (C3'); 125.16 (Ca); 124.04 (C2'); 123.46 (C8'); 113.83 (C5); 110.40 (C3).

HRMS (ESI, MeOH/CHCI3) 313.0953 obliczono dla C18H14N2O2Na (M+Na)⁺ znaleziono 313.0955.

Claims

Sposób otrzymywania nowych pochodnych kombretastatyn - pochodnych stilbenu o wzorze 1 gdzie R oznacza grupę naftylową lub grupę 3,4,5-trimetoksyfenylową, znamienny tym, że E-2,4-dinitrostilben o wzorze 2 gdzie R ma podane powyżej znaczenie poddaje się reakcji z azydkiem sodu, w dimetyloformamidzie lub dimetylosulfotlenku jako rozpuszczalniku, w temperaturze 90-130°C, korzystnie 120°C.