PL218606B1 - Stabilny w temperaturze pokojowej wodny roztwór do wstrzyknięć i sposób jego wytwarzania - Google Patents
Stabilny w temperaturze pokojowej wodny roztwór do wstrzyknięć i sposób jego wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL218606B1 PL218606B1 PL372706A PL37270603A PL218606B1 PL 218606 B1 PL218606 B1 PL 218606B1 PL 372706 A PL372706 A PL 372706A PL 37270603 A PL37270603 A PL 37270603A PL 218606 B1 PL218606 B1 PL 218606B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carprofen
- poloxamer
- arginine
- injection
- water
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 32
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 title description 5
- PUXBGTOOZJQSKH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3NC2=C1 PUXBGTOOZJQSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 claims description 43
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 24
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 18
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 18
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 9
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 abstract description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 21
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 21
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 21
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 21
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 21
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 20
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 11
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 6
- RPKLZQLYODPWTM-KBMWBBLPSA-N cholanoic acid Chemical class C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]1(C)CC2 RPKLZQLYODPWTM-KBMWBBLPSA-N 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- -1 alkofenac Chemical compound 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N Oraflex Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 208000022120 Jeavons syndrome Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960005430 benoxaprofen Drugs 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- IDKAXRLETRCXKS-UHFFFAOYSA-N fenclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IDKAXRLETRCXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006236 fenclofenac Drugs 0.000 description 1
- 229960000588 flunixin Drugs 0.000 description 1
- NOOCSNJCXJYGPE-UHFFFAOYSA-N flunixin Chemical compound C1=CC=C(C(F)(F)F)C(C)=C1NC1=NC=CC=C1C(O)=O NOOCSNJCXJYGPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229950009183 ibufenac Drugs 0.000 description 1
- CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N ibufenac Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- UBCKGWBNUIFUST-YHYXMXQVSA-N tetrachlorvinphos Chemical compound COP(=O)(OC)O\C(=C/Cl)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl UBCKGWBNUIFUST-YHYXMXQVSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 1
- ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N zomepirac Chemical compound C1=C(CC(O)=O)N(C)C(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003414 zomepirac Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest stabilny w temperaturze pokojowej wodny roztwór do wstrzyknięć i sposób jego wytwarzania. Wynalazek dotyczy dziedziny niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSAID), szczególnie preparatów takich leków w roztworach odpowiednich do wstrzyknięcia, zwłaszcza do zastosowania w medycynie weterynaryjnej, dla celów leczenia małych zwierząt, takich jak zwierzęta domowe.
Tło wynalazku
Niesteroidowe leki przeciwzapalne znajdują szerokie zastosowanie w leczeniu chorób zapalnych oraz znoszeniu bólu w medycynie weterynaryjnej i ludzkiej. Takie leki charakteryzują się obecnością grupy funkcyjnej kwasu karboksylowego lub jego pochodnej. Przykłady takich niesteroidowych środków przeciwzapalnych obejmują karprofen, ibuprofen, ketoprofen, benoksaprofen, naproksen, sulindak, zomepirak, fenklofenak, alkofenak, ibufenak, fluniksynę i indometacynę. Podawanie takich związków pozajelitowe może stanowić trudność związaną z miejscowym podrażnieniem i indukować hemolityczne skutki uboczne.
W opisie EP-A-0280887, Ferro i Steffen ujawniają preparat NSAID, przez wykorzystanie soli kwasu cholanowego i pewnych lipidów z utworzeniem mieszanych miceli w układach wodnych. Kompozycje te odznaczają się mniejszymi skutkami ubocznymi w porównaniu z konwencjonalnymi preparatami, przy podawaniu poprzez wstrzyknięcie psom.
Z opisów zgłoszeniowych EP-A-0955063 i US-A-5283067 znana jest kompozycja do podawania pozajelitowego, zawierająca środek przeciwzapalny i poloksamer.
W opisie EP0338291A1 ujawniono kompozycję zawierającą NSAID oraz argininę jako środek stabilizujący.
Opis US2002/0035107A1 ujawnia stabilny w temperaturze pokojowej wodny roztwór stosowany pozajelitowo lub doustnie, zawierający meloksykam lub fizjologicznie dopuszczalną sól meloksykamu, poloksamer 188, glikol polietylenowy, polioksyetylen-polioksypropylen, argininę oraz etanol. Roztwór ten charakteryzuje się okresem trwałości do 24 miesięcy lub dłużej.
W opisie CH663788A ujawniono preparaty farmaceutyczne o właściwościach przeciwzapalnych, zawierające kwas 6-chloro-a-metylokarbazolo-2-octowy lub fizjologiczne sole karprofenu. Preparaty te mogą być stosowane w formie ciekłej, na przykład jako roztwory, zawiesiny lub emulsje.
Zastosowania poloksameru jako środka stabilizującego w kompozycjach leczniczych ujawniono w opisach GB2350297A i W00031098A oraz w publikacji A. KIBBE ed.: „Handbook of pharmaceutical excipients, ed.3”, 2000, pp. 386 - 388.
Cele wynalazku
Celem niniejszego wynalazku jest zapewnienie nowych preparatów farmaceutycznych niesteroidowych leków przeciwzapalnych odpowiednich do wstrzykiwania. Innym celem wynalazku jest zapewnienie takich preparatów dostosowanych do zabezpieczenia przed bólem małych zwierząt, zwłaszcza zwierząt domowych.
Omówienie wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest stabilny w temperaturze pokojowej, wodny roztwór do wstrzyknięć, do stosowania w weterynarii, zawierający 2,5 - 7,5% (wagowo/objętościowo) karprofenu (kwas 6-chloro-a-metylokarbazolo-2-octowy), 1 - 20% (wagowo/objętościowo) argininy, więcej niż 2% i do 12% (wagowo/objętościowo) poloksameru, oraz wodę q.s. do mm wstrzyknięć.
Korzystnie, karprofen występuje w ilości wynoszącej 2,5 - 5% (wagowo/objętościowo).
Korzystnie, z poloksamerem występuje rozpuszczalnik organiczny.
Korzystniej, rozpuszczalnik organiczny występuje w zakresie 0,5 - 20% (wagowo/objętościowo).
Korzystnie, poloksamerem jest HO(CH2CH2O)x(CCH3HCH2O)y(CH2CH2)zH, przy czym x wynosi 75, y wynosi 30 i z wynosi 75.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania stabilnego w temperaturze pokojowej, wodnego roztworu do wstrzyknięć, do stosowania w weterynarii, charakteryzujący się tym, że karprofen łączy się z poloksamerem i argininą, i dodaje wystarczającą ilość wody do wstrzyknięć, z uzyskaniem roztworu zawierającego 2,5 - 7,5% (wagowo/objętościowo) karprofenu (kwas 6-chloro-a-metylokarbazolo-2-octowy), 1 - 20% (wagowo/objętościowo) argininy oraz więcej niż 2% do 12% (wagowo/objętościowo) poloksameru.
Korzystnie, poloksamerem jest HO(CH2CH2O)x(CCH3HCH2O)y(CH2CH2)zH, przy czym x wynosi 75, y wynosi 30 i z wynosi 75.
PL 218 606 B1
Korzystnie, dodatkowo wprowadza się środek konserwujący.
Niespodziewanie stwierdzono, że NSAID, korzystnie karprofen (kwas 6-chloro-a-metylokarbazolo-2-octowy) lub jego sól, najkorzystniej karprofen w postaci soli argininowej lub lizynowej, można łatwo opracować w układach wodnych przez stosowanie pewnych, farmaceutycznie dopuszczalnych, syntetycznych środków polimerowych, w efekcie czego unika się problemów miejscowego podrażnienia i hemolizy związanych z preparatami konwencjonalnymi tych leków, lub są one co najmniej w dużym stopniu zredukowane.
W związku z tym, wyżej wymienione cele są możliwe do uzyskania przez ten wynalazek, który zapewnia wodną kompozycję do wstrzyknięć, do zastosowania w weterynarii, zawierającą skuteczną ilość niesteroidowego związku przeciwzapalnego wraz z fizjologicznie dopuszczalnym, utlenionym, polimerycznym środkiem powierzchniowo czynnym.
Dodatkową korzyść techniczną, w porównaniu z preparatami wykorzystującymi metodę rozpuszczania w kwasie cholanowym/lipidzie ze stanu techniki, uzyskuje się również dzięki niniejszemu wynalazkowi, który oferuje zwiększoną stabilność w temperaturze pokojowej.
Kopolimery blokowe polioksypropylen/polioksyetylen (poloksamery) lub ich pochodne są korzystnymi środkami polimerowymi stosowanymi dla celów wynalazku, jak zilustrowano w następujących przykładach dla kompozycji zawierających karprofen lub ich fizjologicznie dopuszczalne sole, jako składnik aktywny. Taki roztwór jest szczególnie użyteczny w medycynie weterynaryjnej dla rozmaitych celów przeciwbólowych, przeciwgorączkowych i przeciwzapalnych, takich jak leczenie bólu mięśniowo-szkieletowego i trzewnego u koni, bólu przed- i pooperacyjnego u psów i kotów oraz ostrego zapalenia związanego z chorobą oddechową.
Ilość NSAID, którą można umieścić w roztworze do wstrzyknięć, może się zmieniać w szerokich granicach, np. od 0,5 do 30% (ciężar/objętość), w zależności od wymaganej dawki dla skutecznego leczenia pacjenta. Ilość poloksameru może się również zmieniać w szerokich granicach, np. od 0,5 do 20% (ciężar/objętość), przy czym górna granica dla danego preparatu jest określana ze względu na lepkość. W normalnym stosowaniu, roztwór można łatwo podać za pomocą konwencjonalnej strzykawki podskórnej.
Niniejszy wynalazek zapewnia inne środki opracowywania NSAID w roztworze wodnym, w postaci, która jest odpowiednia do podawania pozajelitowego zwierzętom lub ludziom, zwłaszcza zwierzętom domowym, takim jak koty i psy. Kompozycje według niniejszego wynalazku zapewniają prostsze preparaty niż te z EP 0 280 887, bez konieczności stosowania lipidów i kwasów cholanowych. Dodatkową cechą tych prostszych preparatów jest to, że pozostają stabilne, bez przewidywanego wytrącania czy mętnienia i można je przechowywać w temperaturze pokojowej, w przeciwieństwie do preparatu z kwasem cholanowym/lipidem, które zwykle wymagają przechowywania w lodówce (2 - 8°C).
Sposób wykonania wynalazku
Wynalazek będzie obecnie dodatkowo opisany za pomocą ilustrującego przykładu w odniesieniu do towarzyszącej figury, która reprezentuje dane ukazujące średni poziom karprofenu znajdującego się w osoczu krwi psów po podaniu preparatu według wynalazku.
Przykłady
P r z y k ł a d 1
Odpowiedni preparat karprofenu, w tej postaci realizacji podany jako sól argininowa, można wykonać przez połączenie, w wyniku standardowych procedur przemysłowych, następujących składników z utworzeniem mieszaniny, której objętość jest zwiększana do objętości wstrzyknięcia przez dodanie odpowiedniej ilości wody do wstrzyknięć:
Karprofen 5,0% ciężar/objętość
L-arginina EP 3,1% ciężar/objętość
Lutrol F68 (poloksamer 188, NF, EP) 5,0% ciężar/objętość
Nipagin M (BP, EP, USP/NF) 0,15% ciężar/objętość (konserwant)
Woda do wstrzyknięć do 100% ciężar/objętość
Inne przykłady odpowiednich preparatów obejmują:
P r z y k ł a d 2
Karprofen 5,0% ciężar/objętość
L-arginina EP 3% ciężar/objętość
Lutrol F68 (poloksamer 188, NE, EP) 10% ciężar/objętość
Glikol propylenowy 20% ciężar/objętość
Woda do wstrzyknięć do 100% ciężar/objętość
PL 218 606 B1
P r z y k ł a d 3
Karprofen 5,0% ciężar/objętość
L-arginina EP 3% ciężar/objętość
Lutrol F68 (poloksamer 188, NF, EP) 2,4% ciężar/objętość Glikol propylenowy 20% ciężar/objętość Woda do wstrzyknięć do 100% ciężar/objętość P r z y k ł a d 4
Karprofen 5,0% ciężar/objętość
L-arginina EP 3% ciężar/objętość
Lutrol F68 (poloksamer 188, NF, EP) 12% ciężar/objętość Glikol propylenowy 20% ciężar/objętość Woda do wstrzyknięć do 100% ciężar/objętość P r z y k ł a d 5
Karprofen 5,0% ciężar/objętość
L-arginina EP 3% ciężar/objętość
Lutrol F68 (poloksamer 188, NF, EP) 3,5% ciężar/objętość Glikol propylenowy 20% ciężar/objętość Woda do wstrzyknięć do 100% ciężar/objętość P r z y k ł a d 6
Karprofen 5,0% ciężar/objętość
L-arginina EP 3,1% ciężar/objętość
Lutrol F68 (poloksamer 188, NF, EP) 5% ciężar/objętość
Glikol propylenowy 20% ciężar/objętość
Woda do wstrzyknięć do 100% ciężar/objętość
P r z y k ł a d 7
Karprofen 5,0% ciężar/objętość
L-arginina EP 3,1% ciężar/objętość
Lutrol F68 (poloksamer 188, NF, EP) 5% ciężar/objętość
Woda do wstrzyknięć do 100% ciężar/objętość
P r z y k ł a d 8
Karprofen 5,0% ciężar/objętość
L-arginina EP 3,1% ciężar/objętość
Lutrol F68 (poloksamer 188, NF, EP) 7% ciężar/objętość
Glikol propylenowy 20% ciężar/objętość
Woda do wstrzyknięć do 100% ciężar/objętość
P r z y k ł a d 9
Karprofen 5,0% ciężar/objętość
L-arginina EP 3,1% ciężar/objętość
Lutrol F68 (poloksamer 188, NE, EP) 5% ciężar/objętość
Alkohol benzylowy 1% ciężar/objętość
Woda do wstrzyknięć do 100% ciężar/objętość
P r z y k ł a d 10
Karprofen 5,0% ciężar/objętość
L-arginina EP 3,1% ciężar/objętość
Lutrol F68 (poloksamer 188, NF, EP) 6% ciężar/objętość
Woda do wstrzyknięć do 100% ciężar/objętość
P r z y k ł a d 11
Karprofen 5,0% ciężar/objętość
L-arginina EP 3% ciężar/objętość
Lutrol F68 (poloksamer 188, NF, EP) 5% ciężar/objętość
Alkohol benzylowy 1% ciężar/objętość
Woda do wstrzyknięć do 100% ciężar/objętość
P r z y k ł a d 12
Karprofen 5,0% ciężar/objętość
L-arginina EP 3,1% ciężar/objętość
Lutrol F68 (poloksamer 188, NF, EP) 5% ciężar/objętość
PL 218 606 B1
Alkohol benzylowy 0,3% ciężar/objętość
Woda do wstrzyknięć do 100% ciężar/objętość
P r z y k ł a d 13
Karprofen 5,0% ciężar/objętość
L-arginina EP 2,7% ciężar/objętość
Lutrol F68 (poloksamer 188, NF, EP) 5% ciężar/objętość
Alkohol benzylowy 1% ciężar/objętość
Woda do wstrzyknięć do 100% ciężar/objętość
P r z y k ł a d 14
Karprofen 5,0% ciężar/objętość
L-arginina EP 3,3% ciężar/objętość
Lutrol F68 (poloksamer 188, NF, EP) 5% ciężar/objętość
Alkohol benzylowy 1% ciężar/objętość
Woda do wstrzyknięć do 100% ciężar/objętość
P r z y k ł a d 15
Karprofen 5,0% ciężar/objętość
L-arginina EP 3,1% ciężar/objętość
Lutrol F68 (poloksamer 188, NF, EP) 5% ciężar/objętość
Alkohol benzylowy 1% ciężar/objętość
SFS 0,25% ciężar/objętość
Woda do wstrzyknięć do 100% ciężar/objętość
P r z y k ł a d 16
Karprofen 5,0% ciężar/objętość
L-arginina EP 3,1% ciężar/objętość
Lutrol F68 (poloksamer 188, NE, EP) 5% ciężar/objętość
Alkohol benzylowy 1% ciężar/objętość
SFS 0,1% ciężar/objętość
Woda do wstrzyknięć do 100% ciężar/objętość
P r z y k ł a d 17
Karprofen 5,0% ciężar/objętość
L-arginina EP 3,1% ciężar/objętość
Lutrol F68 (poloksamer 188, NF, EP) 5% ciężar/objętość
Alkohol benzylowy 1% ciężar/objętość
SFS 0,4% ciężar/objętość
Woda do wstrzyknięć do 100% ciężar/objętość
P r z y k ł a d 18
Karprofen 5,0% ciężar/objętość
L-arginina EP 2,5% ciężar/objętość
Lutrol F68 (poloksamer 188, NE, EP) 5% ciężar/objętość
Alkohol benzylowy 1% ciężar/objętość
SFS 0,25% ciężar/objętość
Woda do wstrzyknięć do 100% ciężar/objętość
P r z y k ł a d 19
Karprofen 5,0% ciężar/objętość
L-arginina EP 3,1% ciężar/objętość
Lutrol F68 (poloksamer 188, NF, EP) 3% ciężar/objętość
Alkohol benzylowy 1% ciężar/objętość
SFS 0,25% ciężar/objętość
Woda do wstrzyknięć do 100% ciężar/objętość
Przykłady preparatów, które nie zdołały uzyskać zadowalających celów są ukazane poniżej:
Przykład porównawczy 1
Karprofen 5,0% ciężar/objętość
L-arginina EP 3% ciężar/objętość
Lutrol F68 (poloksamer 188, NF, EP) 20% ciężar/objętość
Glikol propylenowy 20% ciężar/objętość
Woda do wstrzyknięć do 100% ciężar/objętość
PL 218 606 B1
Przykład porównawczy 2
Karprofen 5,0% ciężar/objętość
L-arginina EP 3,1% ciężar/objętość
Lutrol F68 (poIoksamer 188, NF, EP) 2% ciężar/objętość
Alkohol benzylowy 1% ciężar/objętość
SFS 0,25% ciężar/objętość
Woda do wstrzyknięć do 100% ciężar/objętość.
Dokonano porównania z preparatem ze stanu techniki (pochodzącym z EP 0 280 887), w który stosuje się około 26% (ciężar/objętość) kwasu cholanowego i lecytyny, w preparacie zawierającym podobne stężenie karprofenu. Preparat ten wykazuje biorównoważność w stosunku do wyżej wymienionych preparatów zawierających kwas cholanowy/lipid, lecz wykorzystuje tylko 5% (ciężar/objętość) dodatku polimerowego środka i powierzchniowo czynnego według wynalazku. Tak więc kompozycje według niniejszego wynalazku mogą zasadniczo zredukować obciążenie pomocniczymi składnikami wstrzykiwanymi pacjentowi w czasie leczenia. Okazało się, że preparaty te również posiadają małe skutki uboczne, przy braku reakcji miejscowej na wstrzyknięcie, takiej jak opuchnięcie, stwardnienie, miękkość, podwyższenie ciepłoty, zaczerwienienie lub ból, obserwowanych w czasie badań z udziałem psów.
Dodatkową korzyścią kompozycji według wynalazku jest stabilność w temperaturze pokojowej. Przebadano partię próbną preparatu podanego w przykładzie, przez okres jedenastu miesięcy w temperaturach otoczenia, bez obserwowanej utraty mocy. Próbna partia była testowana przy zawartości 5,16% karprofenu w czasie produkcji, 5,10% po siedmiu miesiącach i 5,26% po jedenastu miesiącach, przy czym te wyraźne różnice przypisywano niewielkiej utracie wilgoci. Aktualnie dostępne preparaty zwykle wymagają kontrolowanego przechowywania w chłodzie, w temperaturze 2 - 8°C, to znaczy w lodówce, chłodni lub chłodnej przechowalni.
Przedsięwzięto badanie, pod względem oceny średniego poziomu karprofenu znajdującego się u psów po podaniu dawki wynoszącej około 4 mg/kg kompozycji według przykładu, w porównaniu z wynikami otrzymanymi przez podanie dostępnego w handlu produktu o porównywalnej mocy.
Wyniki badania farmakokinetycznego są ukazane w tablicy poniżej i graficznie na fig. 1. Tablica porównuje średnie stężenia karprofenu w osoczu, występujące u psów po podskórnym wstrzyknięciu karprofenu w dawce około 4 mg/kg, przy użyciu preparatu dostępnego w handlu i przy użyciu preparatu podanego w przykładzie. Analiza statystycznatych wyników potwierdziła biorównoważność zgodnie z European Guidelines (tom 8 EMEA/CVMP/016-00/Final).
T a b l i c a 1
| Czas po wstrzyknięciu (godziny) | Preparat karprofen/Lutrol ^g/ml) | Dostępny w handle preparat karprofenu (ng/ml) |
| 0,5 | 5,73 | 3,27 |
| 1 | 8,24 | 5,86 |
| 1,5 | 9,24 | 7,16 |
| 2 | 9,85 | 8,76 |
| 2,5 | 11,18 | 8,53 |
| 3 | 11,36 | 9,63 |
| 3,5 | 9,94 | 10,29 |
| 4 | 9,23 | 7,99 |
| 5 | 9,12 | 7,6 |
| 8 | 6,57 | 6,75 |
| 10 | 5,98 | 6,18 |
| 24 | 2,39 | 2,41 |
| 30 | 1,37 | 1,48 |
| 48 | 0,39 | 0,6 |
| 72 | 0,23 | 0,18 |
PL 218 606 B1
Claims (8)
1. Stabilny w temperaturze pokojowej, wodny roztwór do wstrzyknięć, do stosowania w weterynarii, znamienny tym, że zawiera 2,5 - 7,5% (wagowo/objętościowo) karprofenu (kwas 6-chloro-a-metylokarbazolo-2-octowy), 1 - 20% (wagowo/objętościowo) argininy, więcej niż 2% i do 12% (wagowo/objętościowo) poloksameru, oraz wodę q.s. do wstrzyknięć.
2. Wodny roztwór do wstrzyknięć według zastrz. 1, znamienny tym, że karprofen występuje w ilości wynoszącej 2,5 - 5% (wagowo/objętościowo).
3. Wodny roztwór do wstrzyknięć według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że z poloksamerem występuje rozpuszczalnik organiczny.
4. Wodny roztwór do wstrzyknięć według zastrz. 3, znamienny tym, że rozpuszczalnik organiczny występuje w zakresie 0,5 - 20% (wagowo/objętościowo).
5. Wodny roztwór do wstrzyknięć według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że poloksamerem jest HO(CH2CH2O)x(CCH3HCH2O)y(CH2CH2)zH, przy czym x wynosi 75, y wynosi 30 i z wynosi 75.
6. Sposób wytwarzania stabilnego w temperaturze pokojowej, wodnego roztworu do wstrzyknięć, do stosowania w weterynarii, znamienny tym, że karprofen łączy się z poloksamerem i argininą, i dodaje wystarczającą ilość wody do wstrzyknięć, z uzyskaniem roztworu zawierającego 2,5 - 7,5% (wagowo/objętościowo) karprofenu (kwas 6-chloro-a-metylokarbazolo-2-octowy), 1 - 20% (wagowo/ objętościowo) argininy oraz więcej niż 2% do 12% (wagowo/objętościowo) poloksameru.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że poloksamerem jest HO(CH2CH2O)x-(CCH3HCH2O)y(CH2CH2)zH, przy czym X wynosi 75, y wynosi 30 i z wynosi 75.
8. Sposób według zastrz. 6 albo 7, znamienny tym, że dodatkowo wprowadza się środek konserwujący.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0207529.9A GB0207529D0 (en) | 2002-04-02 | 2002-04-02 | Injectable veterinary composition for small animals |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL372706A1 PL372706A1 (pl) | 2005-07-25 |
| PL218606B1 true PL218606B1 (pl) | 2015-01-30 |
Family
ID=9934049
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL372706A PL218606B1 (pl) | 2002-04-02 | 2003-03-31 | Stabilny w temperaturze pokojowej wodny roztwór do wstrzyknięć i sposób jego wytwarzania |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7879899B2 (pl) |
| EP (1) | EP1494719B1 (pl) |
| JP (2) | JP4689164B2 (pl) |
| KR (1) | KR100884680B1 (pl) |
| CN (1) | CN1265838C (pl) |
| AU (1) | AU2003215771B2 (pl) |
| BR (1) | BR0308874B1 (pl) |
| CA (1) | CA2480065C (pl) |
| CR (1) | CR7515A (pl) |
| DK (1) | DK1494719T5 (pl) |
| ES (1) | ES2659940T3 (pl) |
| GB (2) | GB0207529D0 (pl) |
| HR (1) | HRP20041022B1 (pl) |
| IL (2) | IL164303A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA04009407A (pl) |
| NO (1) | NO334122B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ535442A (pl) |
| PL (1) | PL218606B1 (pl) |
| WO (1) | WO2003082340A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200408405B (pl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA06013437A (es) | 2004-05-19 | 2007-03-23 | Los Angeles Biomed Res Inst | Uso de un detergente para la eliminacion no quirurgica de grasa. |
| US20060127468A1 (en) | 2004-05-19 | 2006-06-15 | Kolodney Michael S | Methods and related compositions for reduction of fat and skin tightening |
| US7754230B2 (en) | 2004-05-19 | 2010-07-13 | The Regents Of The University Of California | Methods and related compositions for reduction of fat |
| IL195602A (en) * | 2008-11-30 | 2016-09-29 | Orna Levin | The arginine-based composition for oral administration |
| US8101593B2 (en) | 2009-03-03 | 2012-01-24 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Formulations of deoxycholic acid and salts thereof |
| MX363465B (es) | 2011-02-18 | 2019-03-25 | Kythera Biopharmaceuticals Inc | Tratamiento de la grasa submental. |
| US8653058B2 (en) | 2011-04-05 | 2014-02-18 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising deoxycholic acid and salts thereof suitable for use in treating fat deposits |
| CN102793700B (zh) * | 2012-08-29 | 2014-03-12 | 郑州后羿制药有限公司 | 一种含氟甲喹的复方油乳注射液及其制备方法 |
| CN104146951B (zh) * | 2014-07-02 | 2017-01-11 | 沈阳双鼎制药有限公司 | 一种右旋布洛芬注射液及其制备方法 |
| UY36570A (es) | 2015-02-26 | 2016-10-31 | Merial Inc | Formulaciones inyectables de acción prolongada que comprenden un agente activo isoxazolina, métodos y usos de las mismas |
| CN107198676B (zh) * | 2017-06-23 | 2022-04-01 | 燃点(南京)生物医药科技有限公司 | 一种供静脉给药用的布洛芬注射液 |
| CN110169951A (zh) * | 2019-05-17 | 2019-08-27 | 河北远征药业有限公司 | 一种兽用卡洛芬注射液及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH663788A5 (en) * | 1985-02-22 | 1988-01-15 | Hoffmann La Roche | New amino acid salts of carprofen - useful as antiinflammatory agents and analgesics |
| US5283067A (en) * | 1987-01-30 | 1994-02-01 | Ciba-Geigy Corporation | Parenteral suspensions |
| CH673395A5 (pl) * | 1987-01-30 | 1990-03-15 | Ciba Geigy Ag | |
| CA1319886C (en) * | 1987-02-03 | 1993-07-06 | Alberto Ferro | Mixed micelle solutions |
| US5434170A (en) * | 1993-12-23 | 1995-07-18 | Andrulis Pharmaceuticals Corp. | Method for treating neurocognitive disorders |
| SE502225C2 (sv) * | 1994-01-12 | 1995-09-18 | Whirlpool Europ | Mikrovågsugn |
| JPH07223942A (ja) * | 1994-02-03 | 1995-08-22 | Ildong Pharm Co Ltd | プロピオン酸系非ステロイド性薬物を有効成分として含有する新規消炎鎮痛外用ゲル製剤 |
| CN1106259A (zh) * | 1994-02-05 | 1995-08-09 | 日东制药株式会社 | 含有作为有效成分的丙酸类非类固醇性药物的新颖消炎镇痛外用凝胶制剂 |
| IT1277430B1 (it) | 1995-08-03 | 1997-11-10 | Bayer Italia Spa | Preparazioni farmaceutiche per uso topico a base di ketoprofene |
| EP0955063A1 (de) * | 1998-04-01 | 1999-11-10 | Basf Aktiengesellschaft | Verwendung von wässrigen Zusammensetzungen in subkutanen oder intramuskulär zu verabreichenden Arzneimittel |
| US20010049363A1 (en) * | 1998-05-08 | 2001-12-06 | Warner-Lambert Company | Oral composition containing NSAIDs and essential oils |
| SE0100901D0 (sv) | 2001-03-15 | 2001-03-15 | Astrazeneca Ab | New composition |
| ES2189682B1 (es) | 2001-12-11 | 2004-04-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Preparacion bebible que comprende ketoprofeno y su empleo en el tratamiento de procesos que cursan con fiebre, inflamacion y/o dolor, en un colectivo de animales, de forma simultanea. |
-
2002
- 2002-04-02 GB GBGB0207529.9A patent/GB0207529D0/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-03-31 NZ NZ535442A patent/NZ535442A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-03-31 ES ES03745341.2T patent/ES2659940T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-31 IL IL16430303A patent/IL164303A0/xx active IP Right Grant
- 2003-03-31 CN CNB038075806A patent/CN1265838C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-31 PL PL372706A patent/PL218606B1/pl unknown
- 2003-03-31 KR KR1020047015628A patent/KR100884680B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-31 WO PCT/GB2003/001404 patent/WO2003082340A1/en not_active Ceased
- 2003-03-31 JP JP2003579876A patent/JP4689164B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-31 EP EP03745341.2A patent/EP1494719B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-31 BR BRPI0308874-0A patent/BR0308874B1/pt active IP Right Grant
- 2003-03-31 CA CA2480065A patent/CA2480065C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-31 US US10/510,204 patent/US7879899B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-31 MX MXPA04009407A patent/MXPA04009407A/es active IP Right Grant
- 2003-03-31 DK DK03745341.2T patent/DK1494719T5/en active
- 2003-03-31 AU AU2003215771A patent/AU2003215771B2/en not_active Expired
- 2003-03-31 HR HRP20041022AA patent/HRP20041022B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-04-01 GB GB0307484A patent/GB2387327B/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-09-27 IL IL164303A patent/IL164303A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-10-07 CR CR7515A patent/CR7515A/es unknown
- 2004-10-18 ZA ZA2004/08405A patent/ZA200408405B/en unknown
- 2004-11-01 NO NO20044723A patent/NO334122B1/no not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-05-12 JP JP2010110283A patent/JP2010195823A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2010195823A (ja) | 小動物用の注射可能な獣医用組成物 | |
| EP0946147B1 (en) | Composition suitable for the treatment of equine laminitis | |
| EP2120860B1 (en) | Pharmaceutical compositions and method for treating inflammation in cattle and other animals | |
| CA2728727C (en) | Pharmaceutical transdermal compositions and method for treating inflammation in cattle | |
| KR101817028B1 (ko) | 지속성 케토프로펜 조성물 | |
| US20230285354A1 (en) | Therapeutic formulations and uses thereof | |
| EP4233854A2 (en) | Therapeutic formulations and uses thereof | |
| HK40101332A (en) | Therapeutic formulations and uses thereof | |
| CN117357520A (zh) | 一种用于伴侣动物骨关节炎镇痛的药物组合物及其应用 | |
| HK40112276A (en) | Therapeutic formulations and uses thereof |