PL218618B1

PL218618B1 - Prosthesis for the regeneration of peripheral nerve and method for manufacturing the prosthesis for the regeneration of peripheral nerve

Info

Publication number: PL218618B1
Application number: PL391898A
Authority: PL
Inventors: Magdalena Kucharska; Iwona Kardas; Antoni Niekraszewicz; Bogdan Gruchała; Wiesław Adamiec; Wiesław Marcol; Joanna Lewin-Kowalik; Adam Właszczuk
Original assignee: Inst Biopolimerów I Włókien Chemicznych; Sacuteląski Univ Medyczny W Katowicach
Priority date: 2010-07-21
Filing date: 2010-07-21
Publication date: 2015-01-30
Also published as: PL391898A1

Description

Opis wynalazkuDescription of the invention

Przedmiotem wynalazku jest proteza do regeneracji nerwu obwodowego i sposób wytwarzania protezy do regeneracji nerwu obwodowego.The present invention relates to a peripheral nerve regeneration prosthesis and a method of manufacturing a peripheral nerve regeneration prosthesis.

Uszkodzenia nerwów obwodowych są powszechną formą urazów będących przede wszystkim następstwem nieszczęśliwych wypadków np. drogowych, rolniczych, resekcji guza lub niepożądanego działania różnych rodzajów operacji chirurgicznych. Efektem tego jest nie tylko utrata zdolności motorycznych, ale także zanik odnerwionych mięśni. Częstym zjawiskiem towarzyszącym uszkodzeniom nerwów obwodowych jest również rozwój bólu neuropatycznego szczególnie odpornego na leczenie farmakologiczne. Bez żadnego zabezpieczenia, włókna znajdujące się w odcinku proksymalnym przerwanego nerwu spontanicznie i chaotycznie odrastają, prawie zawsze tworząc nerwiaki lub mikronerwiaki. Konieczne jest więc stosowne zabezpieczenie powstałego kikuta nerwu, przy czym idealne byłoby połączenie odtwarzające pierwotną drogę nerwową.Peripheral nerve injuries are a common form of trauma resulting primarily from accidents such as road accidents, agricultural accidents, tumor resection, or the undesirable effects of various types of surgery. The effect of this is not only the loss of motor skills, but also the atrophy of the reddened muscles. A common phenomenon accompanying peripheral nerve injuries is also the development of neuropathic pain particularly resistant to pharmacological treatment. Without any protection, fibers in the proximal segment of a ruptured nerve regrow spontaneously and chaotically, almost always forming neuromas or micronuromas. Therefore, it is necessary to properly secure the resulting nerve stump, and an ideal connection would be to recreate the primary nerve pathway.

Do leczenia chirurgicznego uszkodzonych nerwów obwodowych wykorzystywane są trzy metody: bezpośrednie połączenie końców przerwanego nerwu, autoprzeszczep oraz wykorzystanie różnych materiałów naturalnych lub syntetycznych mające na celu przywrócenie połączenia nerwowego.Three methods are used for surgical treatment of damaged peripheral nerves: direct connection of the ends of the broken nerve, autograft, and the use of various natural or synthetic materials to restore the neural connection.

Pierwszy sposób rekonstrukcji nerwu ma zasadniczą wadę, bowiem można go stosować tylko do ubytków krótszych niż 1 cm. Rekonstrukcja, a także gojenie, winny przebiegać bez napięcia nerwu, oraz bez napięcia tkanek otaczających nerw.The first method of nerve reconstruction has a major disadvantage, as it can only be used for defects shorter than 1 cm. Reconstruction, as well as healing, should proceed without nerve tension and without tension in the tissues surrounding the nerve.

Szczególnie trudnym problemem klinicznym są tzw. „gap-injuries”, gdy przerwa w ciągłości nerwu uniemożliwia jego natychmiastowe zszycie. W celu uzupełnienia ubytku stosuje się tzw. „mostkowanie najczęściej fragmentem pobranego nerwu, przeważnie skórnego, autogennymi żyłami i włóknami mięśniowymi, co jednak powoduje dodatkowe okaleczenie pacjenta. Wady autoprzeszczepów doprowadziły do rozwoju kilku technik alternatywnych, takich jak te z wykorzystaniem protez do regeneracji nerwów wytworzonych z materiałów syntetycznych lub naturalnych.The so-called "Gap-injuries" when a break in the continuity of a nerve prevents it from being sutured immediately. In order to supplement the defect, the so-called “Bridging most often with a fragment of the harvested nerve, mostly cutaneous, with autogenous veins and muscle fibers, which, however, causes additional injury to the patient. The disadvantages of autografts have led to the development of several alternative techniques, such as those using nerve regeneration prostheses made of synthetic or natural materials.

Z patentu US 4,778,467 znane są protezy nerwu w postaci rurki poliuretanowej pokrytej na zewnątrz silikonem, zabezpieczające przed ubytkiem znacznych ilości substancji troficznych i płynów z wnętrza na zewnątrz protezy.Patent US 4,778,467 discloses nerve prostheses in the form of a polyurethane tube coated on the outside with silicone, protecting against the loss of significant amounts of trophic substances and fluids from the inside to the outside of the prosthesis.

Z patentu US 5,092,871 znane są protezy nerwów obwodowych w postaci rurki o średnicy 0,5 - 30 mm wytworzonej z politetrafluoroetylenu (PTFE).From US patent 5,092,871 peripheral nerve prostheses are known in the form of a tube with a diameter of 0.5-30 mm made of polytetrafluoroethylene (PTFE).

Z patentów US 5,026,381, US 4,963,146, US 5,019,087 jak i z publikacji w: J. Peripher Nerv Syst., Vol. 1, 1996, str. 53-64, J Reconstr. Microsurg., Vol. 9, 1993, str. 415-420; Ann Neurol., Vol. 51, 2002, str. 69-81 znane są sztuczne połączenia do naprawy uszkodzonych nerwów obwodowych wytworzone z biodegradowalnego kolagenu. Protezy te mają kształt mikroporowatych, wielowarstwowych rurek o średnicy 1-10 mm.From US patents 5,026,381, US 4,963,146, US 5,019,087 as well as from J. Peripher Nerv Syst., Vol. 1, 1996, pp. 53-64, J Reconstr. Microsurg., Vol. 9, 1993, pp. 415-420; Ann Neurol., Vol. 51, 2002, pp. 69-81, artificial connections for repairing damaged peripheral nerves made of biodegradable collagen are known. These prostheses have the shape of microporous, multilayer tubes with a diameter of 1-10 mm.

W czasopiśmie Neurosci Lett., Vol. 259, 1999, str. 75-8 opisano protezy nerwów obwodowych z liofilizowanego żelu alginianowego w otoczce z poliglikolidowej siatki.The journal Neurosci Lett., Vol. 259, 1999, pp. 75-8 describes peripheral nerve prostheses made of lyophilized alginate gel in a polyglycolide mesh sheath.

Z publikacji w Brain Res., Vol. 128, 2005, str. 1897-1910 i Microsur., 2008, str. 238-242 i str. 471-479 znane są protezy w postaci rurki z chitozanu i polikwasu glikolidowego.From the publications in Brain Res., Vol. 128, 2005, pp. 1897-1910 and Microsur., 2008, pp. 238-242 and pp. 471-479, prostheses in the form of a chitosan tube and polyglycolide acid are known.

Natomiast z publikacji w: Brain Research, Vol. 993, 2003, str. 111-123, Sci., Technol. Adv. Mater., Vol. 4, 2003, str. 261-268 i Biomaterials, Vol. 24, 2003, str. 3285-3292 znane są protezy w postaci rurki hydroxyapatytowo-chitozanowej o przekroju kołowych lub trójkątnym.However, from the publication in: Brain Research, Vol. 993, 2003, pp. 111-123, Sci., Technol. Adv. Mater., Vol. 4, 2003, pp. 261-268 and Biomaterials, Vol. 24, 2003, pp. 3285-3292, hydroxyapatite-chitosan tube prostheses with circular or triangular cross-section are known.

Z publikacji w Tsinghua Science and Technology, Vol. 10, 2005, str. 435-438 znane są do protezowania nerwów obwodowych porowate, dwuwarstwowe rurki chitozanowe.From the publication in Tsinghua Science and Technology, Vol. 10, 2005, pp. 435-438 porous, two-layer chitosan tubes are known for the prosthesis of peripheral nerves.

Z patentu US 4,534,349 znane są połączenia nerwów z polikwasu glikolowego, polikwasu mlekowego, poliesteramidów i ich kopolimerów oraz z mieszanin. Protezy te mają postać wzdłużnie otwieranych, porowatych rurek o średnicy 0,1-10 mm, o chropowatej powierzchni wewnętrznej.From US Patent No. 4,534,349, combinations of nerves of polyglycolic acid, polylactic acid, polyesteramides and their copolymers and mixtures are known. These prostheses are in the form of longitudinally opened, porous tubes 0.1-10 mm in diameter, with a rough inner surface.

Z publikacji w: Pain., Vol. 117, 2005, str. 251-258, Brain Res., Vol. 868, 2000, str. 315-328; Polym. Eng. Sci., Vol. 47, 2006, str. 1461-1467 i J. Thorac Cardiovasc Surg., Vol. 133, 2007, str. 726-732 znane są biodegradowalne połączenia nerwów obwodowych w postaci mikroporowatych, plecionych rurek wykonanych z polikwasu glikolowego pokrytych usieciowanym kolagenem.From Pain., Vol. 117, 2005, pp. 251-258, Brain Res., Vol. 868, 2000, pp. 315-328; Polym. Eng. Sci., Vol. 47, 2006, pp. 1461-1467 and J. Thorac Cardiovasc Surg., Vol. 133, 2007, pp. 726-732, biodegradable peripheral nerve connections in the form of microporous braided polyglycolic acid tubes coated with cross-linked collagen.

Z patentu US 7,135,040 znane są protezy do rekonstrukcji nerwów obwodowych w postaci plecionych, biodegradowalnych rurek z kopolimeru kwasu-L-mlekowego i glikolidu (10:90) oraz chitozanu.Patent US 7,135,040 discloses prostheses for the reconstruction of peripheral nerves in the form of braided, biodegradable tubes made of a copolymer of L-lactic acid and glycolide (10:90) and chitosan.

PL 218 618 B1PL 218 618 B1

Z patentu US 6,090,117 znane są czasowe połączenia nerwów w postaci rurek wytworzonych z kopolimerów kwasu mlekowego wypełnionych żelem kolagenowym z dodatkiem lamininy i czynnika wzrostu, w którym z kolei zanurzone są dodatkowo włókna kolagenu.US patent 6,090,117 discloses temporary nerve connections in the form of tubes made of lactic acid copolymers filled with collagen gel with the addition of laminin and growth factor, in which collagen fibers are additionally immersed.

Proteza do regeneracji nerwu obwodowego według wynalazku charakteryzuje się tym, że stanowi ją rdzeń w kształcie walca wykonany z mikrokrystalicznego chitozanu o średnim ciężarze cząsteczkowym 200 000 - 400 000, stopniu deacetylacji 80 - 90%, posiadający 7 - 13 przelotowych kanałów równoległych do osi rdzenia i rozmieszczonych równomiernie na okręgu lub okręgach współśrodkowych, o środku w osi rdzenia, umieszczony w tulei o średnicy wewnętrznej równej średnicy rdzenia i grubości 0,04 - 1 mm wykonanej z kopolimeru DL - laktyd/glikolid o stosunku molowym 75/27 lub z mikrokrystalicznego chitozanu o średnim ciężarze cząsteczkowym 200 000 - 400 000, stopniu deacetylacji 80 - 90%. Rdzeń umieszczony jest w tulei tak aby tuleja wystawała poza oba końce rdzenia.The peripheral nerve regeneration prosthesis according to the invention is characterized by a cylindrical core made of microcrystalline chitosan with an average molecular weight of 200,000 - 400,000, a degree of deacetylation of 80 - 90%, 7 - 13 through channels parallel to the core axis and evenly spaced on a circle or circles, centered on the core axis, placed in a sleeve with an internal diameter equal to the core diameter and a thickness of 0.04 - 1 mm, made of DL - lactide / glycolide copolymer with a 75/27 molar ratio or of microcrystalline chitosan with average molecular weight 200,000 - 400,000, degree of deacetylation 80 - 90%. The core is placed in the sleeve so that the sleeve protrudes beyond both ends of the core.

Sposób wytwarzania protezy do regeneracji nerwu obwodowego polega na tym, że do silikonowej formy o przekroju kołowym, w której umieszczone są w stanie naprężenia równolegle do osi formy, równomiernie na okręgu lub okręgach współśrodkowych, gładkie włókna polipropylenowe, wstrzykuje się wodną zawiesinę mikrokrystalicznego chitozanu o pH = 7 - 7,15 zawierającą 2,0 - 3,0% wagowych mikrokrystalicznego chitozanu o średnim ciężarze cząsteczkowym 200 000 - 400 000 i stopniu deacetylacji 80 - 90%. Następnie całość zamraża się w temperaturze od -20°C do -25°C przez 15 - 20 minut, usuwa się silikonową formę i uformowany cylindryczny rdzeń poddaje się liofilizacji przez 24 - 48 godzin w temperaturze od -20°C do -25°C pod ciśnieniem 10-57 Pa. Rdzeń po usunięciu z niego włókien polipropylenowych umieszcza się w tulei o średnicy wewnętrznej równej średnicy rdzenia i grubości 0,04 - 1 mm wykonanej z kopolimeru DL - laktyd/glikolid o stosunku molowym 75/25 lub z wodnej zawiesiny mikrokrystalicznego chitozanu o pH = 6,0 - 6,2, zawierającej 1,6 - 1,8% wagowych mikrokrystalicznego chitozanu o średnim ciężarze cząsteczkowym 200 000 - 400 000 i stopniu deacetylacji 80 - 90%, przy czym rdzeń umieszcza się tak by tuleja wystawała poza oba końce rdzenia.The method of producing a prosthesis for peripheral nerve regeneration consists in that an aqueous suspension of microcrystalline chitosan at pH is injected into a silicone mold with a circular cross-section, in which the smooth polypropylene fibers are placed under tension, parallel to the axis of the mold, evenly on a circle or concentric circles. = 7 - 7.15 containing 2.0 - 3.0% by weight of microcrystalline chitosan with an average molecular weight of 200,000 - 400,000 and a degree of deacetylation of 80 - 90%. Then it is frozen at -20 ° C to -25 ° C for 15-20 minutes, the silicone mold is removed and the formed cylindrical core is freeze-dried for 24-48 hours at -20 ° C to -25 ° C under a pressure of 10-57 Pa. The core, after removing the polypropylene fibers from it, is placed in a sleeve with an internal diameter equal to the core diameter and a thickness of 0.04 - 1 mm, made of DL - lactide / glycolide copolymer with a molar ratio of 75/25 or from an aqueous suspension of microcrystalline chitosan at pH = 6, 0-6.2, containing 1.6-1.8 wt.% Microcrystalline chitosan with an average molecular weight of 200,000-400,000 and a degree of deacetylation of 80-90%, the core being positioned so that the sleeve protrudes beyond both ends of the core.

Zaletą sposobu według wynalazku jest zastosowanie do wytwarzania protezy biokompatybilnych i resorbowalnych w organizmie polimerów w postaci mikrokrystalicznego chitozanu i kopolimeru opartego na kwasie mlekowym.The advantage of the method according to the invention is the use of polymers in the form of microcrystalline chitosan and a lactic acid-based copolymer for the production of biocompatible and resorbable polymers in the body.

Wielokanałowa proteza nerwu znajduje zastosowanie w terapii uszkodzeń nerwów obwodowych u ludzi co zostało potwierdzone w badaniach przedklinicznych prowadzonych na zwierzętach w warunkach in vivo. Pozwala ona na radykalne zmniejszenie nasilenia bólu neuropatycznego oraz odtworzenie brakującego fragmentu nerwu.The multi-channel nerve prosthesis is used in the treatment of peripheral nerve injuries in humans, which has been confirmed in preclinical studies conducted in animals in vivo. It allows for a radical reduction in the intensity of neuropathic pain and the reconstruction of the missing fragment of the nerve.

Wynalazek ilustrują podane niżej przykłady nie ograniczając jego zakresu.The following non-limiting examples illustrate the invention.

P r z y k ł a d I. W formie silikonowej o długości 7 mm i przekroju kołowym o średnicy 2 mm umieszczono w stanie naprężenia równolegle do osi formy 7 gładkich włókien polipropylenowych o średnicy 0,2 mm rozmieszczonych równomiernie na okręgu o środku w osi formy. Do formy wstrzykiwano wodną zawiesinę mikrokrystalicznego chitozanu o pH = 7, zawierającą 2,47% wag. Polimeru o w = 320 000 i stopniu deacetylacji 81%. Wypełnioną formę zamrożono w temp. -25°C przez 15 minut, po czym formę usunięto i uformowany rdzeń poddano liofilizacji przez 24 godziny w temp. -25°C. Następnie z rdzenia usunięto włókna uzyskując rdzeń w kształcie walca o długości 7 mm i średnicy 2 mm posiadający 7 kanałów o średnicy 0,22 mm. Wodną żelopodobną zawiesinę mikrokrystalicznego chitozanu o pH = 6,1 - 6,2, zawierającą 1,7% wag. polimeru o w = 320 000 i stopniu deacetylacji 81%, z dodatkiem gliceryny w stosunku wagowym 1 : 0,4, wylano na teflonową formę, po czym powstałą błonę suszono w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, neutralizowano przez 30 minut wodnym roztworem węglanu sodu o stężeniu 1% wagowy z dodatkiem 1% wag gliceryny. Następnie błonę płukano wodą z gliceryną i liofilizowano przez 24 godziny w temperaturze -25°C przy ciśnieniu 0,1 - 0,57 mbara. Z wysuszonej błony o grubości 0,08 - 0,1 mm wykonano tuleję o średnicy wewnętrznej 2 mm, w której umieszczono rdzeń tak by tuleja wystawała 4 mm poza oba jego końce.Example I. In a silicone mold with a length of 7 mm and a circular cross-section with a diameter of 2 mm, 7 smooth polypropylene fibers with a diameter of 0.2 mm were placed under tension, parallel to the axis of the mold, distributed evenly on a circle centered on the axis of the mold. An aqueous suspension of microcrystalline chitosan at pH = 7 containing 2.47 wt.% Was injected into the mold. Polymer with w = 320,000 and 81% deacetylation degree. The filled mold was frozen at -25 ° C for 15 minutes, then the mold was removed and the formed core was freeze-dried for 24 hours at -25 ° C. The fibers were then removed from the core to obtain a cylindrical core 7 mm in length and 2 mm in diameter having 7 channels 0.22 mm in diameter. An aqueous gel-like suspension of microcrystalline chitosan, pH = 6.1 - 6.2, containing 1.7 wt. of polymer with an ow = 320,000 and 81% deacetylation degree, with the addition of glycerin in a weight ratio of 1: 0.4, poured onto a Teflon mold, then the resulting film was dried at room temperature for 24 hours, neutralized for 30 minutes with an aqueous solution of sodium carbonate with a concentration of 1% by weight with the addition of 1% by weight of glycerin. The membrane was then washed with glycerin water and freeze-dried for 24 hours at -25 ° C and 0.1-0.57 mbar. A sleeve with an internal diameter of 2 mm was made from a dried film with a thickness of 0.08 - 0.1 mm, in which the core was placed so that the sleeve protrudes 4 mm beyond both its ends.

Przydatność wytworzonej protezy nerwu obwodowego została potwierdzona w badaniach przedklinicznych prowadzonych na zwierzętach w warunkach in vivo. Badania immunohistochemiczne z użyciem mikroskopii konfokalnej wykazały odrost regenerujących włókien nerwowych do 7 kanałów znajdujących się w rdzeniu protezy.The usefulness of the produced peripheral nerve prosthesis has been confirmed in preclinical studies conducted on animals in in vivo conditions. Immunohistochemical studies using confocal microscopy showed the regrowth of regenerative nerve fibers into 7 channels located in the core of the prosthesis.

P r z y k ł a d II. Do silikonowej formy o długości 10 mm i przekroju kołowym o średnicy 2 mm, w której umieszczono w stanie naprężenia równolegle do osi formy 13 gładkich włókien polipropylenowych o średnicy 0,2 mm, rozmieszczonych równomiernie na okręgu o środku w osi formy wstrzykiwano wodną zawiesinę mikrokrystalicznego chitozanu o pH=7, zawierającą 2,89% wag. polimeru o = 280 000 i stopniu deacetylacji 80,0%. Wypełnioną formę zamrożono, jak w przykładzie I, na4P r z x l a d II. An aqueous suspension of microcrystalline chitosan was injected into a silicone mold 10 mm long with a circular cross-section of 2 mm in diameter, in which, under tension, parallel to the axis of the mold, 13 smooth polypropylene fibers with a diameter of 0.2 mm, distributed evenly on a circle centered on the mold axis with a pH = 7, containing 2.89 wt. of a polymer with a = 280,000 and a degree of deacetylation of 80.0%. The filled mold was frozen as in example 1, na4

PL 218 618 B1 stępnie usunięto formę, a uformowany rdzeń poddano liofilizacji, po czym z rdzenia usunięto włókna, jak w przykładzie I. Uzyskano rdzeń w kształcie walca o długości 10 mm i średnicy 2 mm posiadający 13 kanałów o średnicy 0,23 mm. Roztwór kopolimeru DL-laktyd/glikolid o stosunku molowym 75/25, w 1,4-dioksanie o stężeniu 3% wag. z dodatkiem glikolu polietylenowego 600 w ilości 4% wag. w stosunku do kopolimeru, wylano na teflonową formę. Powstałą błonę suszono najpierw w temperaturze pokojowej przez 24 godziny a następnie w temperaturze 50°C pod ciśnieniem 0,07 MPa przez 4 doby. Z wysuszonej błony o grubości 0,045 mm wykonano tuleję o średnicy wewnętrznej 2 mm, w której umieszczono rdzeń tak by tuleja wystawała 6 mm poza oba jego końce.After that, the mold was removed and the formed core was freeze-dried and the fibers were removed from the core as in Example 1. A cylindrical core 10 mm in length and 2 mm in diameter having 13 channels 0.23 mm in diameter was obtained. 75/25 molar ratio of DL-lactide / glycolide copolymer solution in 1,4-dioxane at 3% by weight. with the addition of polyethylene glycol 600 in the amount of 4% by weight. with respect to the copolymer, poured onto a Teflon mold. The resulting film was first dried at room temperature for 24 hours and then at 50 ° C under a pressure of 0.07 MPa for 4 days. A dried film with a thickness of 0.045 mm was used to make a sleeve with an internal diameter of 2 mm, into which the core was placed so that the sleeve protruded 6 mm beyond both its ends.

Przydatność wytworzonej protezy nerwu obwodowego została potwierdzona w badaniach przedklinicznych prowadzonych na zwierzętach w warunkach in vivo. Badania immunohistochemiczne z użyciem mikroskopii konfokalnej wykazały odrost regenerujących włókien nerwowych do 13 kanałów znajdujących się w rdzeniu protezy.The usefulness of the produced peripheral nerve prosthesis has been confirmed in preclinical studies conducted on animals in in vivo conditions. Immunohistochemical studies using confocal microscopy showed the regrowth of regenerating nerve fibers into 13 channels in the core of the prosthesis.

Claims

1. A prosthesis for the regeneration of a peripheral nerve consisting of a core placed in a sleeve, characterized in that a cylindrical core made of microcrystalline chitosan with an average molecular weight of 200,000 - 400,000, degree of deacetylation 80 - 90%, 7 - 13 through channels parallel to the core axis and evenly spaced on a circle or concentric circles, centered on the core axis, is placed in a sleeve with an internal diameter equal to the core diameter and a thickness of 0.04 - 1 mm made of DL - lactide / glycolide copolymer with a molar ratio of 75 / Or from microcrystalline chitosan with an average molecular weight of 200,000-400,000, a degree of deacetylation of 80-90%, the sleeve protruding beyond both ends of the core.

Method for the production of a prosthesis for peripheral nerve regeneration, characterized in that an aqueous suspension of microcrystalline chitosan is injected into a silicone mold with a circular cross-section, in which, under tension, parallel to the axis of the mold, smooth polypropylene fibers are uniformly placed on a circle or concentric circles pH = 7.0 - 7.15 containing 2.0 - 3.0% by weight of microcrystalline chitosan with an average molecular weight of 200,000 - 400,000 and a degree of deacetylation of 80 - 90%, and then the whole is frozen at a temperature of -20 ° C to -25 ° C for 15 - 20 minutes, the silicone mold is removed and the formed cylindrical core is freeze-dried for 24 - 48 hours at -20 ° C to -25 ° C at a pressure of 10 - 57 Pa, then the core is dried removing polypropylene fibers from it, placed in a sleeve with an internal diameter equal to the diameter of the core and a thickness of 0.04 - 1.0 mm, made of DL - lactide / glycolide copolymer with a molar ratio of 75/25 or of an aqueous suspension of mi crocrystalline chitosan pH = 6.0 - 6.2 containing 1.6 - 1.8% by weight of microcrystalline chitosan with an average molecular weight of 200,000 - 300,000 and a degree of deacetylation of 80 - 90%, with the core placed so that the sleeve protrudes beyond both ends of the core.