PL219493B1 - Zastosowanie kompozycji zawierającej fluorowcowany lotny środek znieczulający oraz kompozycja zawierająca fluorowcowany lotny związek znieczulający do zastosowania w leczeniu pacjenta - Google Patents
Zastosowanie kompozycji zawierającej fluorowcowany lotny środek znieczulający oraz kompozycja zawierająca fluorowcowany lotny związek znieczulający do zastosowania w leczeniu pacjentaInfo
- Publication number
- PL219493B1 PL219493B1 PL376217A PL37621703A PL219493B1 PL 219493 B1 PL219493 B1 PL 219493B1 PL 376217 A PL376217 A PL 376217A PL 37621703 A PL37621703 A PL 37621703A PL 219493 B1 PL219493 B1 PL 219493B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- tissue
- use according
- administration
- anesthetic
- ischemic
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 54
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 title claims description 19
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 title description 13
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 title description 11
- 230000005961 cardioprotection Effects 0.000 title description 9
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 title description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 83
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims abstract description 63
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 61
- 239000003983 inhalation anesthetic agent Substances 0.000 claims abstract description 30
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 62
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 claims description 51
- DPYMFVXJLLWWEU-UHFFFAOYSA-N desflurane Chemical compound FC(F)OC(F)C(F)(F)F DPYMFVXJLLWWEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 229960003537 desflurane Drugs 0.000 claims description 43
- DFEYYRMXOJXZRJ-UHFFFAOYSA-N sevoflurane Chemical compound FCOC(C(F)(F)F)C(F)(F)F DFEYYRMXOJXZRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- JPGQOUSTVILISH-UHFFFAOYSA-N enflurane Chemical compound FC(F)OC(F)(F)C(F)Cl JPGQOUSTVILISH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 229960002078 sevoflurane Drugs 0.000 claims description 38
- 229960000305 enflurane Drugs 0.000 claims description 37
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 27
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 claims description 16
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 14
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 14
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 13
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 13
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 claims description 13
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims description 10
- 208000007474 aortic aneurysm Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 7
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 claims description 6
- 238000002583 angiography Methods 0.000 claims description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 5
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 claims description 4
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 claims description 4
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 claims description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 4
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 claims description 4
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027032 Renal vascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000013172 carotid endarterectomy Methods 0.000 claims description 3
- 208000015670 renal artery disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 26
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 23
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 22
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 22
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 21
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 21
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 17
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 14
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 12
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 11
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 9
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 8
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 8
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 8
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 6
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 5
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 5
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 230000002669 organ and tissue protective effect Effects 0.000 description 5
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 4
- 208000001778 Coronary Occlusion Diseases 0.000 description 3
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000004868 gas analysis Methods 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N tetrafluoromethane Chemical compound FC(F)(F)F TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- DTBDAFLSBDGPEA-UHFFFAOYSA-N 3-Methylquinoline Natural products C1=CC=CC2=CC(C)=CN=C21 DTBDAFLSBDGPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- RFKMCNOHBTXSMU-UHFFFAOYSA-N methoxyflurane Chemical compound COC(F)(F)C(Cl)Cl RFKMCNOHBTXSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002455 methoxyflurane Drugs 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- LCJINPXTMHVZGV-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-triphenyl-1h-tetrazol-4-ium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH2+]1N(C=2C=CC=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)N=C1C1=CC=CC=C1 LCJINPXTMHVZGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001526 Air embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000007257 Budd-Chiari syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 206010019713 Hepatic vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010024769 Local reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 1
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- SJEYSFABYSGQBG-UHFFFAOYSA-M Patent blue Chemical compound [Na+].C1=CC(N(CC)CC)=CC=C1C(C=1C(=CC(=CC=1)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=C1C=CC(=[N+](CC)CC)C=C1 SJEYSFABYSGQBG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004531 Renal Artery Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010038378 Renal artery stenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010038731 Respiratory tract irritation Diseases 0.000 description 1
- 238000010161 Student-Newman-Keuls test Methods 0.000 description 1
- 206010054880 Vascular insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003994 anesthetic gas Substances 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 230000008321 arterial blood flow Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 238000012631 diagnostic technique Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000010102 embolization Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- -1 glycerol Chemical class 0.000 description 1
- 230000001435 haemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003601 intercostal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 210000003975 mesenteric artery Anatomy 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 230000003680 myocardial damage Effects 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229950011087 perflunafene Drugs 0.000 description 1
- UWEYRJFJVCLAGH-IJWZVTFUSA-N perfluorodecalin Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)[C@@]2(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)[C@@]21F UWEYRJFJVCLAGH-IJWZVTFUSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 230000026416 response to pain Effects 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 208000023577 vascular insufficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/02—Halogenated hydrocarbons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kompozycji zawierającej fluorowcowany lotny środek znieczulający do wytwarzania leku do zastosowania w leczeniu pacjenta oraz kompozycja zawierająca fluorowcowany lotny związek znieczulający do zastosowania w leczeniu pacjenta, w którego tkance występuje epizod niedokrwienny.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem opisano sposób zwiększania tolerancji i oporności tkanek na epizod niedokrwienny u pacjenta, zwłaszcza u człowieka, przez podawanie pacjentowi dożylnie preparatu zawierającego fluorowcowany lotny środek znieczulający (ang. halogentaed volatile anesthetic, HVA) w skutecznej ilości.
Dane przedkliniczne i kliniczne wskazują, że HVA (np. halotan, metoksyfluran, izofluran, enfluran, desfluran i sewofluran) przynoszą dodatkową korzyść w postaci kardioprotekcji w stanie niedokrwienia. Korzyści tej nie obserwuje się przy stosowaniu pozajelitowych środków znieczulających, takich jak propofol i barbiturany. Coraz lepiej znany jest też fakt, że HVA zmniejszają mózgowe zużycie tlenu i w tym mechanizmie, jak również w innych mechanizmach, mogą także przyczyniać się do neuroprotekcji podczas niedokrwienia tkanki nerwowej.
Pomimo, że takie zwiększenie tolerancji niedokrwienia w tkankach jest bardzo pożądane, obecnie stosowane lotne środki znieczulające podaje się na ogół tylko wziewnie, co wymaga zastosowania aparatury do anestezji w kontrolowanym środowisku, takim jak sala operacyjna. Bardzo pożądany byłby sposób podawania HVA w innych obszarach szpitala, jak również poza szpitalem, zapewniający możliwość dogodnego podawania tych środków znieczulających większej populacji pacjentów.
Pozajelitowe podawanie HVA, w szczególnie podawanie dożylne, jest skomplikowane z wielu powodów, wynikających z interakcji tych środków z osoczem krwi. Te środki znieczulające charakteryzują się słabą rozpuszczalnością w wodzie, a podawanie ich dożylnie w postaci typowych preparatów nie jest dobrze tolerowane, prowadząc w rezultacie do ciężkich odczynów miejscowych. Ponadto, przy dożylnym podawaniu HVA, których temperatura wrzenia jest równa lub niższa od temperatury ludzkiego ciała, może wystąpić zator powietrzny. Co prawda, w typowej anestezji można stosować silniejsze preparaty pozajelitowe, jednakże w dziedzinie nie uznaje się potrzeby stosowania takich pozajelitowych preparatów dla ochrony tkanek, a w szczególności, nie uznaje się potrzeby ich stosowania poza dziedziną anestezji operacyjnej w celu osiągnięcia takiej ochrony tkanek.
Istota wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kompozycji zawierającej fIuorowcowany lotny środek znieczulający do wytwarzania leku do zastosowania w leczeniu pacjenta, w którego tkance występuje epizod niedokrwienny poprzez pozajelitowe podawanie w ilości subanestetycznej tego leku skutecznego w celu poprawy odporności lub tolerancji tkanki na epizod niedokrwienny.
Korzystnie, w takim zastosowaniu tkanka wybrana jest spośród serca, mózgu, układu naczyniowego, jelita, wątroby, nerki i oka.
Korzystnie, w takim zastosowaniu epizod niedokrwienny jest wybrany spośród operacji tętniaka aorty, rozległego urazu, choroby naczyń obwodowych, choroby naczyń nerek, zawału mięśnia sercowego, udaru, posocznicy i niewydolności wielonarządowej.
Korzystnie, w takim zastosowaniu tkanką jest tkanka mięśnia sercowego.
Korzystnie, w takim zastosowaniu tkanką jest tkanka nerwowa.
Korzystnie, w takim zastosowaniu kompozycja zawiera ponadto środek wspomagający emulsyfikację i emulgator.
Korzystnie, w takim zastosowaniu podawanie przeprowadzane jest przed epizodem niedokrwiennym.
Korzystnie, w takim zastosowaniu podawanie przeprowadzane jest w trakcie epizodu niedokrwiennego.
Korzystnie, w takim zastosowaniu podawanie przeprowadzane jest po epizodzie niedokrwiennym.
Korzystnie, w takim zastosowaniu podawanie obejmuje podawanie w jednej dużej dawce preparatu.
Korzystnie, w takim zastosowaniu podawanie obejmuje wlew ciągły preparatu.
Korzystnie, w takim zastosowaniu fIuorowcowany lotny środek znieczulający wybrany jest z grupy składającej się z desfluranu, izofluranu, enfluranu, halotanu i sewofluranu.
Korzystniej, w zastosowaniu, w którym tkanką jest tkanka mięśnia sercowego lub w którym, gdy tkanką jest tkanka mięśnia sercowego kompozycja zawiera ponadto środek wspomagający emulsyfiPL 219 493 B1 kację i emulgator, lub podawanie przeprowadzane jest przed epizodem niedokrwiennym, lub w trakcie epizodu niedokrwiennego, lub po epizodzie niedokrwiennym, lub też w jednej dużej dawce preparatu, lub we wlewie ciągłym preparatu, lub w którym fIuorowcowany lotny środek znieczulający wybrany jest z grupy składającej się z desfluranu, izofluranu, enfluranu, halotanu i sewofluranu, epizod niedokrwienny jest wybrany z grupy składającej się z plastyki naczynia, zabiegu pomostowania tętnicy wieńcowej, cewnikowania serca i niestabilnej dusznicy bolesnej.
Korzystniej, w zastosowaniu, w którym tkanką jest tkanka mięśnia sercowego lub w którym kompozycja zawiera ponadto środek wspomagający emulsyfikację i emulgator, lub podawanie przeprowadzane jest przed epizodem niedokrwiennym, lub w trakcie epizodu niedokrwiennego, lub po epizodzie niedokrwiennym, lub też w jednej dużej dawce preparatu, lub we wlewie ciągłym preparatu, lub w którym fIuorowcowany lotny środek znieczulający wybrany jest z grupy składającej się z desfluranu, izofluranu, enfluranu, halotanu i sewofluranu, epizod niedokrwienny to zawał mięśnia sercowego.
Korzystniej, w takim zastosowaniu fIuorowcowany lotny środek znieczulający wybrany jest z grupy składającej się z izofluranu, enfluranu i sewofluranu.
Jeszcze korzystniej, jako podawanie przeprowadzane jest podawanie dożylnie.
Korzystnie, w zastosowaniu, w którym tkanką jest tkanka nerwowa, epizod niedokrwienny jest wybrany z grupy składającej się z operacji tętniaka aorty, endarterektomii tętnicy szyjnej, arteriografii mózgu, udaru, udaru zagrażającego i przejściowych ataków niedokrwiennych.
Korzystniej, w takim zastosowaniu fIuorowcowany lotny środek znieczulający wybrany jest z grupy składającej się z desfluranu, izofluranu, enfluranu, halotanu i sewofluranu.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto kompozycja zawierająca fIuorowcowany lotny środek znieczulający do zastosowania w leczeniu pacjenta, w którego tkance występuje epizod niedokrwienny poprzez pozajelitowe podawanie w ilości subanestetycznej tej kompozycji skutecznej w celu poprawy odporności lub tolerancji tkanki na epizod niedokrwienny.
Korzystnie, taka kompozycja do zastosowania w leczeniu zawiera ponadto środek wspomagający emulsyfikację i emulgator.
Korzystnie, taka kompozycja do zastosowania w leczeniu zawiera fIuorowcowany lotny środek znieczulający wybrany jest z grupy składającej się z desfluranu, izofluranu, enfluranu, halotanu i sewofluranu.
Korzystnie, taka kompozycja do zastosowania w leczeniu zawiera fIuorowcowany lotny środek znieczulający wybrany jest z grupy składającej się z sewofluranu, enfluranu i izofluranu.
W jednym aspekcie opisano tu sposób leczenia pacjenta, u którego w tkance, takiej jak serce, mózg, układ naczyniowy, jelita, wątroba, nerka lub oko, występuje epizod niedokrwienny. Sposób ten obejmuje podawanie pacjentowi pozajelitowe preparatu zawierającego fIuorowcowany lotny środek znieczulający w ilości skutecznej do zwiększenia odporności lub tolerancji tkanki na epizod niedokrwienny.
W zalecanym rozwiązaniu ilość preparatu podawana pacjentowi jest subanestetyczna.
W zalecanym rozwiązaniu sposób przeprowadza się za pomocą preparatu, który poza fIuorowcowanym lotnym środkiem znieczulającym zawiera środek wspomagający emulsyfikację i emulgator.
Pacjentowi można podawać tym sposobem preparat przed, w trakcie i/lub po epizodzie niedokrwiennym. Epizod niedokrwienny może być związany na przykład z operacją tętniaka aorty, rozległym (złożonym) urazem, chorobą naczyń obwodowych, chorobą naczyń nerek, zawałem serca, udarem, posocznicą i niewydolnością wielonarządową.
Preparat można podawać w jednej dużej dawce lub we wlewie ciągłym. Fluorowcowany lotny środek znieczulający wybrany jest z grupy obejmującej desfluran, izofluran, enfluran, halotan i sewofluran.
Jeden z zalecanych, opisanych tu aspektów dotyczy sposobu leczenia pacjenta, u którego epizod niedokrwienny dotyczy mięśnia sercowego. Epizod niedokrwienny może wiązać się przykładowo z plastyką naczyń, zabiegiem pomostowania tętnicy wieńcowej, cewnikowaniem serca i niestabilną dusznica bolesną. Sposób ten obejmuje podawanie pacjentowi pozajelitowe preparatu zawierającego fIuorowcowany lotny środek znieczulający w ilości skutecznie zwiększającej odporność lub tolerancję tkanki serca na epizod niedokrwienny. W zalecanym rozwiązaniu ilość preparatu podawana pacjentowi jest subanestetyczna. Fluorowcowanym lotnym środkiem znieczulającym w preparacie może być, na przykład, desfluran, izofluran, enfluran, halotan lub sewofIuran.
Inny zalecany aspekt tu opisany dotyczy sposobu leczenia pacjenta, u którego w mięśniu sercowym występuje zawał. Sposób ten obejmuje podawanie pacjentowi pozajelitowo preparatu zawiera4
PL 219 493 B1 jącego fIuorowcowany lotny środek znieczulający w ilości skutecznie zwiększającej oporność lub tolerancję tkanki sercowej na zawał.
W zalecanym rozwiązaniu ilość preparatu podawana pacjentowi jest subanestetyczna, a preparat podaje się dożylnie.
Korzystnie, fIuorewcowany lotny środek znieczulający w preparacie należy do takich jak sewofluran, enfluran i izofluran.
Inny aspekt tu opisany dotyczy sposobu leczenia pacjenta, u którego występuje epizod niedokrwienny tkanki nerwowej. Przykładowo, epizod niedokrwienny może wystąpić przy operacji tętniaka aorty, endarterektomii tętnicy szyjnej, arteriografii mózgu, udarze, zagrażającym udarze i przejściowych atakach niedokrwiennych. Sposób ten obejmuje podawanie pacjentowi pozajelitowo preparatu, zawierającego fIuorowcowany lotny środek znieczulający w ilości skutecznie zwiększającej odporność lub tolerancję tkanki nerwowej na epizod niedokrwienny. Ilość preparatu podawana pacjentowi jest subanestetyczna.
Definicje
Poniżej podano odpowiednie znaczenia terminów stosowanych w tym zgłoszeniu.
Zwrot „jedna duża dawka” oznacza sposób podawania preparatu we względnie krótkim czasie, jak jest to uznane w dziedzinie, np. około 5 minut lub krócej.
Termin „skuteczna ilość” stosowany w odniesieniu do dawki środka znieczulającego, dotyczy ilości HVA skutecznie zwiększającej odporność lub tolerancję tkanki na epizod niedokrwienny.
Określenie „zwiększanie odporności lub tolerancji tkanki na epizod niedokrwienny”, stosowane w odniesieniu do efektów leczenia, dotyczy sposobów leczenia, które (i) zmniejszają obszar tkanek martwiczych względem obszaru martwicy oczekiwanego po epizodzie niedokrwiennym; (ii) zmniejszają poziom markerów chemicznych (np. pH, poziom CPK, poziom troponiny, poziom S-100, tlenku azotu, indukowalnej syntetazy tlenku azotu) takich epizodów; lub (iii) zapewniają inny farmakologiczny, fizjologiczny lub medyczny, wyznacznik zmniejszonego uszkodzenia niedokrwiennego, taki jak np. zmniejszenie oczekiwanego obszaru uszkodzenia w odniesieniu do funkcji strukturalnej, mechanicznej lub behawioralnej niedokrwionego narządu.
„Dawka we wlewie” oznacza sposób podawania preparatu przez względnie długi czas, jak jest to uznane w dziedzinie, trwający np. ponad około dwóch minut, korzystnie ponad pięć minut. Ten sposób podawania można stosować przed, podczas lub po wystąpieniu uszkodzenia niedokrwiennego.
Znany w dziedzinie termin „minimalne stężenie w pęcherzykach płucnych” (ang. minimal alveolar concentration, MAC) oznacza stężenie pęcherzykowe środka znieczulającego, podawanego wziewnie pod ciśnieniem 1 atmosfery, które powoduje zniesienie odpowiedzi ruchowej na bodziec bólowy u 50% pacjentów. MAC zależy od wieku pacjenta; może na nie wpływać choroba pacjenta; oraz mogą na nie również wpływać inne podawane pacjentowi środki farmaceutyczne. W kontekście podawania HVA dożylnie, terminy „MAC” lub „równoważnik MAC” mają oznaczać dawkę dożylną, która powoduje takie samo stężenie środka znieczulającego w osoczu jak to, osiągane przy podawaniu wziewnie środka znieczulającego w postaci gazowej, oraz która powoduje zniesienie wspomnianej odpowiedzi ruchowej u 50% pacjentów.
Termin „pacjent” oznacza zwierzę, zwłaszcza ssaka, a w szczególności człowieka.
Termin „uspokojenie polekowe” wskazuje taki stopień zwiotczenia pacjenta, że przy zastosowaniu wystarczającego bodźca pacjenta można obudzić.
„Dawka subanastetyczna” odnosi się do dawki znieczulającej, co do której prawdziwe jest co najmniej jedno z poniższych stwierdzeń: (a) dawka, przy której, u większości pacjentów, zmniejszenie bólu jest niewystarczające do wyeliminowania odpowiedzi pacjenta na bodziec chirurgiczny lub uszkodzenie; lub (b) dawka, która odpowiada mniej niż 1 MAC lub równoważnikowi MAC, zwłaszcza mniej niż 0,75 MAC lub równoważnika MAC. W zalecanym rozwiązaniu dawka subanestetyczna odnosi się do (b). Co prawda, wartość MAC może być różna w zależności od innych parametrów, ale dawkę która jest subanestetyczna może oszacować specjalista w dziedzinie (może to zrobić np. lekarz klinicysta) za pomocą stałej, właściwej dla wieku, wzrostu i gatunku pacjenta. Stężenie podanego związku w osoczu pacjenta można oszacować na podstawie monitorowania stężenia wydychanego HVA (stosując odpowiednie stałe podziału i korekty dla nierównowagowego przenoszenia masy) lub za pomocą bezpośredniego badania próbek krwi.
Termin „% obj./obj.” oznacza odsetek konkretnego składnika na podstawie objętości tego składnika jako odsetek całkowitej objętości emulsji.
PL 219 493 B1
Termin „% wag./obj.” oznacza odsetek konkretnego składnika na podstawie masy tego składnika jako odsetek całkowitej masy emulsji.
Krótki opis rysunków
Figura 1 przedstawia schemat protokołu doświadczalnego stosowanego do określania obszaru zawału mięśnia sercowego u królików.
Figura 2 przedstawia obszar zawału (IS) wyrażony jako odsetek obszaru zagrożonego (AAR) u każdego zwierzęcia.
Figura 3 jest wykresem przedstawiającym obszar zawału (IS) względem obszaru zagrożonego (AAR) u zwierząt, którym podano nośnik. Każdy punkt oznacza osobne doświadczenie.
Figura 4A jest wykresem przedstawiającym obszar zawału (IS) względem obszaru zagrożonego (AAR) u zwierząt, którym podano desfluran. Każdy punkt oznacza osobne doświadczenie.
Figura 4B jest wykresem przedstawiającym obszar zawału (IS) względem obszaru zagrożonego (AAR) u zwierząt, którym podano enfluran. Każdy punkt oznacza osobne doświadczenie.
Figura 5A jest wykresem przedstawiającym obszar zawału (IS) względem obszaru zagrożonego (AAR) u zwierząt, którym podano izofluran. Każdy punkt oznacza osobne doświadczenie.
Figura 5B jest wykresem przedstawiającym obszar zawału (IS) względem obszaru zagrożonego (AAR) u zwierząt, którym podano sewofluran. Każdy punkt oznacza osobne doświadczenie.
Szczegółowy opis wynalazku
Zgodnie z wynalazkiem opisano sposoby leczenia za pomocą HVA pacjenta, którego tkanka (taka jak mięsień sercowy lub tkanka nerwowa) jest podatna na uszkodzenie wynikające z epizodu niedokrwiennego, w celu zwiększenia tolerancji tkanki na epizod niedokrwienny. Sposoby te dogodnie odnoszą się do podawania pacjentowi preparatu zawierającego HVA dożylnie przed lub podczas epizodu niedokrwiennego. Sposoby te dotyczą między innymi procedury szybkiego wstępnego kondycjonowania tkanki tak, aby mogła przetrwać epizod niedokrwienny.
Podawanie HVA dożylnie, poza tym, że jest dogodniejszym sposobem podawania, może zapewnić szybszą indukcję działania ochronnego niż podawanie wziewne. Ponadto, podawanie HVA dożylnie zapobiega skurczowi dróg oddechowych pacjenta. Ponadto, podawanie dożylne wyklucza podrażnienie dróg oddechowych związane z niektórymi HVA; zmniejsza uwalnianie HVA do środowiska, w którym przeprowadzane jest leczenie; eliminuje konieczność stosowania urządzenia do odparowywania do podawania środka; umożliwia stosowanie środka w obrębie szpitala lub poza szpitalem; ułatwia podawanie HVA przed, podczas lub po epizodzie niedokrwiennym; oraz zmniejsza zapotrzebowanie na personel wyszkolony w podawaniu wziewnych środków znieczulających.
Uszkodzenie tkanki w wyniku niedokrwienia może wystąpić równocześnie z niedostatecznym ukrwieniem tkanki, a także po okresie niedokrwienia, np. w wyniku reperfuzji uszkodzonej tkanki. Tkanki szczególnie podatne na epizody niedokrwienne obejmują mięsień sercowy, naczynia i tkankę nerwową (szczególnie tkankę mózgową). Inne tkanki podatne na niedokrwienie obejmują tkanki jelit, wątroby, nerki i oka. W zalecanym aspekcie, leczony pacjent wymaga ochrony mięśnia sercowego (kardioprotekcji). W niektórych realizacjach wymaganie to może pojawić się z uwagi na ryzyko niedokrwienia właściwe zabiegom terapeutycznym lub diagnostycznym serca. Przykładowo, stany niedokrwienne mogą pojawiać się podczas takich zabiegów terapeutycznych jak plastyka naczyń serca i mózgu (z lub bez wszczepiania stentu), terapeutycznej embolizacji mózgowej i podczas zabiegu pomostowania tętnicy wieńcowej (przy zastosowaniu krążenia pozaustrojowego lub bez). Stany niedokrwienne mogą także pojawiać się podczas stosowania technik diagnostycznych, takich jak cewnikowanie i arteriografia tętnic mózgowych. Ponadto, wymaganie ochrony mięśnia sercowego może pojawić się z uwagi na pewne zaburzenia fizjologiczne takie jak niestabilna dusznica bolesna, w urazach lub w okresach zatrzymania akcji serca lub podczas pobierania narządu lub przy przeszczepianiu.
Przy zabiegach operacyjnych i procedurach diagnostycznych, gdzie wskazana jest ochrona mięśnia sercowego, preparat pozajelitowy można podawać bezpośrednio przed, podczas lub bezpośrednio po zabiegu chirurgicznym, lub diagnostycznym w celu zwiększenia tolerancji tkanek na niedokrwienie.
Preparat pozajelitowy można także podawać w stanach nagłych, w których wskazana jest kardioprotekcja, takich jak leczenie pacjentów w trakcie zawału serca. Wykazano obecnie, że podawanie dożylnie preparatu enfluranu, izofluranu lub sewofluranu przed zamknięciem tętnicy wieńcowej znacząco zmniejsza obszar zawału mięśnia sercowego u królików względem zwierząt, którym podano nośnik (patrz przykład 2).
PL 219 493 B1
W innym zalecanym aspekcie leczony pacjent wymaga neuroprotekcji. Potrzeba ta powstaje, np. w wyniku stosowania pewnych zabiegów, w których istnieje duże prawdopodobieństwo przerwania przepływu krwi tętniczej. Przykładami takich zabiegów są endarektomia tętnic szyjnych, operacja tętniaka aorty, plastyka naczyń mózgowych, stentowanie naczyń mózgu i arteriografia mózgu. Ponadto, zaburzenia takie jak udar, przejściowe ataki niedokrwienne lub zagrażający udar (amarosis fugax) są kandydatami stanów do leczenia z zastosowaniem sposobu tu opisanego. W przypadku udaru zwiększającego ryzyko powtórnego udaru lub innego stanu powodującego ryzyko udaru w przeciągu godzin lub dni, można stosować ten sposób w celu zmniejszenia tego ryzyka. Ponadto, preparat można podawać w stanach nagłych u pacjenta w przebiegu udaru w celu zwiększenia odporności lub tolerancji tkanki na udar.
Specjaliści w dziedzinie łatwo rozpoznają okoliczności związane ze zwiększonym ryzykiem uszkodzenia niedokrwiennego innych tkanek. Takie stany chorobowe obejmują: niewydolność tętnicy krezkowej, zwężenie tętnic nerkowych, zakrzepicę żyły wątrobowej, niewydolność naczyń obwodowych, rozległy uraz, posocznicę i niewydolność wielonarządową.
W sposobie tu opisanym dawki preparatu, który podaje się pacjentowi zależą od stanu pacjenta i wybranych opcji terapeutycznych. W wielu przypadkach pożądane jest stosowanie preparatu w dawkach, które są subanestetyczne, aby HVA zapewniały zasadniczo tylko działanie ochronne względem tkanek. Istnieją jednak przypadki, w których równolegle do ochrony tkanek wymagane jest uspokojenie polekowe. Przykładowo, w przypadkach takich jak niektóre z opisanych wyżej zabiegów chirurgicznych i procedur diagnostycznych, w których wymagane jest uspokojenie polekowe pacjenta, HVA mogą pełnić podwójną rolę, zapewniając ochronę tkanek przed niedokrwieniem i zapewniając uspokojenie polekowe. W celu zapewnienia zarówno uspokojenia polekowego, jak i ochrony tkanek, podaje się pacjentowi HVA w większych dawkach. W celu uzyskania działania ochronnego względem tkanek można także podać dożylnie HVA w dawce subanestetycznej, podczas gdy podaje się inny środek znieczulający. W przypadkach, w których pożądana jest zarówno ochrona tkanek, jak i efekt znieczulający, można także podawać dodatkowe lekarstwa, takie jak środki zwiotczające mięśnie, środki uspokajające i środki przeciwbólowe, jak to powszechnie praktykuje się podczas indukcji uspokojenia polekowego.
W realizacjach opisanego tu sposobu, w których podawane dawkowanie preparatu ma na celu zapewnienie zarówno ochrony tkanek, jak i uspokojenie polekowe, można polegać na protokołach anestezjologicznych dobrze znanych w dziedzinie, które zapewniają odpowiedni stopień zniesienia czucia w odpowiedzi na bodziec chirurgiczny lub uszkodzenie. Dawkowania zapewniające skuteczne znieczulenie polekowe są większe niż te wymagane dla skutecznej ochrony tkanek tak, że podawanie preparatu w większych dawkach skutecznie spełnia oba potrzebne wskazania.
W innych realizacjach sposobu pożądane jest stosowanie preparatu w mniejszych ilościach, które są subanestetyczne tak, aby leczenie zasadniczo zapewniało tylko działanie ochronne względem tkanek. Podawanie takie może zdawać egzamin przy zabiegach takich jak procedury diagnostyczne, gdzie wymagane jest zachowanie czucia u pacjenta na bodźce od lekarza albo, gdy stosuje się preparat według wynalazku w celu zapewnienia działania ochronnego względem tkanek, podczas gdy ogólny efekt znieczulający osiąga się za pomocą innego preparatu znieczulającego. Specjaliści w dziedzinie znajdą też inne sposoby realizacji, w których pożądane jest pozajelitowe stosowanie preparatu w dawkach subanestetycznych, takich jak nagłe sytuacje medyczne, w których podawanie zapewnia działanie ochronne względem tkanek. Podawanie przeprowadzić mogą, na przykład, wyszkoleni technicy medyczni (np. podczas transportu pacjenta) przed leczeniem pacjenta przez personel szpitalny w sali przypadków nagłych. Alternatywnie, HVA można stosować pozajelitowo w ilości subanestetycznej w połączeniu z inną klasą środków znieczulających, takich jak opioidy lub propofol, lub inny wziewny HVA.
Przykładowo, wykazano, że podawanie enfluranu, izofluranu, sewofluranu w skutecznych ilościach subanestetycznych wywiera działanie ochronne na mięsień sercowy u królików. Doświadczenia na królikach wskazują, że ochronę mięśnia sercowego można zaobserwować przy dawkowaniu tak niskim jak 0,15 do 0,17 równoważnika MAC (zmierzone jako stężenie we krwi) (patrz przykład 2).
Preparat można podawać w jednej dużej dawce lub we wlewie zależnie od potrzeb pacjenta. Oczywiście, preparat można także podawać stosując inne techniki wstrzyknięć dożylnych, takie jak powolne wstrzykiwanie dożylne lub za pomocą pompy infuzyjnej przed, podczas lub po epizodzie niedokrwiennym.
PL 219 493 B1
Ilość HVA podawanego pacjentowi dożylnie w jednej dużej dawce zależy od wyboru poszczególnego HVA oraz od tego, czy dany HVA ma pełnić rolę środka znieczulającego. Przykładowo, w przypadku izofluranu na ogół stosuje się dawki np. około 10 mg/kg do 200 mg/kg, chociaż można stosować większe ilości, gdy pacjent jest zaintubowany. Dla specjalistów w dziedzinie oczywiste będzie, że poziom dawkowania wymagany do indukcji znieczulenia u jakiegokolwiek danego pacjenta będzie różny w zależności od stanu zdrowia poszczególnego pacjenta, jego reakcji na zastosowane HVA, jak również innych czynników. Tak więc, opisane tu dawki do indukcji znieczulenia mają jedynie służyć za przykład, a nie ograniczenie. Zazwyczaj, dawka izofluranu zapewniająca ochronę tkanek i działanie znieczulające pacjenta byłaby powyżej około 125 mg/kg. Przykładowo, w przypadku izofluranu skutecznie znieczulająca dawka wynosiłaby około 145 mg/kg, co w przypadku gdy emulsja składa się z 10% obj./obj. izofluranu, odpowiadałoby 1,0 ml/kg preparatu. W przypadku, gdy u pacjenta wymagane jest podanie izofluranu w ilości skutecznej dla ochrony tkanek (np. kardioprotekcja, neuroprotekcja), ale w ilości subanestetycznej, zazwyczaj podaje się dawkę izofluranu mniejszą niż około 125 mg/kg, np. około 110 mg/kg. Rzeczywiste, subanestetyczne dawkowanie będzie zależało od wieku pacjenta, stanu i podatności na środki znieczulające, innych stosowanych leków i wielu innych czynników. W tabeli 1 (poniżej) przedstawiono zalecane zakresy dawkowania dla izofluranu i desfluranu. Zalecane dawkowania w jednej dużej dawce dla innych HVA mogą być łatwo obliczone przez specjalistę w dziedzinie na podstawie względnej siły działania tych HVA.
Przy podawaniu preparatu we wlewie, do ochrony tkanek przed epizodami niedokrwiennymi, przydatne są dawkowania izofluranu, na przykład, około 2 mg/kg/min. do 20 mg/kg/min. Preferuje się podawanie preparatu przez okres czasu potrzebny do wywołania wstępnego kondycjonowania tkanki, na przykład, około 15 minut. W niektórych przypadkach wystarczające mogą być także krótsze okresy czasu, np. 5 minut. Szybkość wlewu izofluranu zapewniająca zarówno ochronę tkanek jak i znieczulenie pacjenta byłaby powyżej około 8 mg/kg/minutę, np. około 12 mg/kg/minutę. W przypadku, gdy u pacjenta wymagane jest podanie izofluranu w ilości skutecznej dla ochrony tkanek (np. kardioprotekcja, neuroprotekcja), ale w ilości subanestetycznej, zazwyczaj podaje się dawkę izofluranu mniejszą niż około 8 mg/kg/minutę. W tabeli 1 (poniżej) przedstawiono zalecane zakresy dawkowania dla izofluranu i desfluranu. Specjalista w dziedzinie może łatwo obliczyć korzystną szybkość wlewu dla innych HVA na podstawie względnej siły działania danych HVA.
T a b e l a 1
| IzofIuran | Desfluran | |
| Zakres dawek jednej dużej dawki, mg/kg (nie zaintubowany pacjent) | 10-200 | 30-800 |
| Zalecany zakres dawek jednej dużej dawki, mg/kg | 50-150 | 100-500 |
| Zakres szybkości wlewu, mg/kg/minutę | 2-50 | 6-250 |
| Zalecany zakres szybkości wlewu, mg/kg/minutę | 3-15 | 15-60 |
Typowe HVA, które można stosować w sposobie tu opisanym obejmują halotan, metoksyfluran, izofluran, enfluran, desfluran i sewofluran. Korzystnymi HVA są izofluran, halotan, enfluran lub sewofluran. Emulsja zawiera HVA w zakresie około 1% do 30% obj./obj.
HVA można podawać w jakimkolwiek preparacie, który powoduje dostarczenie HVA w ilości skutecznie zwiększającej odporność lub tolerancję tkanek na epizod niedokrwienny. Preparaty odpowiednie w wynalazku obejmują, na przykład, preparaty zawierające oleje i surfaktanty oraz preparaty liposomowe.
Jednym zalecanym preparatem dożylnym stosowanym w tym sposobie jest emulsja zawierająca HVA, środek wspomagający emulsyfikację i jeden lub więcej emulgatorów (także znanych jako stabilizatory emulsji). Emulsja zawiera na ogół nośnik, którym zazwyczaj jest woda. Ewentualnie, emulsja może zawierać dodatkowe składniki takie jak środek zapewniający toniczność i zasada.
Emulsja zawiera środek wspomagający emulsyfikację, w którym HVA jest rozpuszczalny, a dogodnie, w którym HVA jest łatwo rozpuszczalny. Odpowiednie środki wspomagające obejmują, na przykład, olej sojowy lub rozpuszczalnik perfluorowęglowodorowy (np. perfluorodekalina). Specjalistom w dziedzinie dobrze znane są inne środki wspomagające emulsyfikację o właściwościach oleju sojowego lub rozpuszczalników perfluorowęglowodorowych i można je stosować w preparacie. Użyteczny zakres stężenia środka wspomagającego emulsyfikację wynosi około 5% do 30% wag./obj.,
PL 219 493 B1 a zalecany zakres wynosi 10% do 20% wag./obj. Całkowita objętość HVA i środka wspomagającego emulsyfikację wynosi dogodnie 40% wag./obj. lub mniej.
Preparat znieczulający zawiera także emulgator, który między innymi pomaga w stabilizacji emulsji. Przykładowo, można stosować fosfolipidy takie jak lecytyna w ilościach skutecznie stabilizujących emulsję. Przykładowo, zazwyczaj stosuje się lecytynę w ilości od około 0,2% do 3,6% wag./obj.
Nośnikiem preparatu jest zazwyczaj składnik wodny, taki jak rozcieńczony wodny bufor lub czysta woda. W przypadku zastosowania czystej wody jako nośnika, można zastosować zasadę, na przykład, wodorotlenek sodu, w celu regulacji pH preparatu do odpowiedniego poziomu, jak np. od około 6 do 9.
W niektórych realizacjach wynalazku zalecane może być zastosowanie dodatkowych składników, takich jak środek zapewniający toniczność. Środkiem zapewniającym toniczność może być chlorek sodu lub poliol, np. glicerol, który, jeśli obecny, stosuje się w zakresie około 1 do 4% wagowych na objętość.
Jeden szczególnie zalecany preparat do zastosowania w tym sposobie zawiera olej sojowy jako środek wspomagający emulsyfikację, około 2,4% wag./obj/ lecytyny jako emulgator, glicerol jako środek zapewniający toniczność, wodę jako nośnik do wstrzyknięć i HVA wybrany spośród izofluranu, enfIuranu i sewofIuranu.
Inny szczególnie zalecany preparat zawiera perfluorowęglowodór, taki jak perflurodekalina, jako środek wspomagający emulsyfikację, fosfolipidy w ilości około 3,6% wag./obj. jako emulgator i wodę jako nośnik. Przykładowo, można stosować emulsje fluorowęglowodorowe, takie jak przedstawione w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki Północnej nr 5 628 930 i nr 5 635 538 (z których oba załącza się tu na zasadzie odsyłacza), dla Weers i in. Korzystne jest dodawanie do preparatu HVA wybranych spośród izofluranu, enfluranu i sewofluranu.
Preparat w postaci emulsji można wytworzyć jakimkolwiek sposobem dającym w wyniku trwały i sterylny preparat. W jednym zalecanym sposobie otrzymywania preparatu, łączy się środek wspomagający emulsyfikację (np. olej sojowy) i emulgator (np. lecytyna) w odpowiednich ilościach, stosując dowolne dodatkowe środki, takie jak ogrzewanie lub mieszanie, w celu przyspieszenia procesu rozpuszczania. Następnie, w mieszaninie środek wspomagający-emulgator rozpuszcza się HVA w odpowiedniej ilości z wytworzeniem fazy olejowej emulsji. Oddzielnie wytwarza się fazę wodną emulsji stosując roztwór zawierający składnik wodny do zastosowania w preparacie. Na tym etapie składnik wodny można połączyć z opcjonalnym składnikiem zapewniającym toniczność (np. chlorek sodu, glicerol). Mieszając dodaje się fazę olejową do fazy wodnej z wytworzeniem wstępnej emulsji. Przy pomocy zasady (np. wodorotlenek sodu) można uregulować pH emulsji, a pozostałą wodę dodaje się do emulsji w celu uzyskania pożądanej objętości preparatu. Uzyskaną mieszaninę emulsyfikuje się stosując, na przykład, homogenizator w celu wytworzenia emulsji końcowej. Emulsję można przefiltrować, a następnie przenieść do końcowych pojemników. Można je sterylizować za pomocą odpowiedniej obróbki cieplnej w przypadkach, w których taka obróbka nie spowoduje znaczących i nieodwracalnych fizycznych zmian w preparacie.
Protokoły podawania leków dogodnie projektowane są tak, aby minimalizować powstawanie mikropęcherzyków z powodu lotności HVA. Mikropęcherzyki mogą prowadzić do zmniejszenia końcowo-wydechowego CO2 i do gradientu CO2 pomiędzy krwią tętniczą i pęcherzykami płucnymi, szczególnie w preparatach zawierających bardziej lotne HVA, takie jak desfluran. Zjawisko to występuje z większym prawdopodobieństwem w przypadku podawania emulsji w temperaturze pokojowej, niż gdy preparat zawierający HVA ogrzewa się do temperatury ciała. Zatem, zalecane jest podawanie preparatu pacjentowi po ogrzaniu do temperatury ciała.
Ponadto, zalecane jest unikanie w protokołach podawania stosowania podciśnienia w celu odciągania dawek z fiolki zawierającej wiele dawek, ponieważ stężenie HVA pozostałego w fiolce może zmieniać się z uwagi na lotność danego HVA. Jednakże, w przypadku środków znieczulających o wyższej temperaturze wrzenia może to nie stanowić takiego problemu.
Następujące przykłady dokładniej ilustrują wynalazek, ale oczywiście, nie mają na celu w jakikolwiek sposób ograniczać jego zakresu.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie dożylnego preparatu HVA
W tym przykładzie opisano konkretnie wytwarzanie emulsji sewofluranu. Podobne sposoby stosuje się względem preparatów zawierających enfluran, izofluran i desfluran (patrz poniżej).
PL 219 493 B1
Wytwarzanie fazy olejowej
Określono masę tara naczynia wraz z zestawem do mieszania.
Wlano do niego oczyszczony olej sojowy.
Podgrzano olej do około 50 ± 5°C.
Dodano lecytynę do fazy olejowej w naczyniu.
Zawartość mieszano do chwili całkowitego rozpuszczenia lecytyny.
Ochłodzono olej/lecytynę do około 22 ± 2°C i pozostawiono w tej temperaturze.
Dodano sewofluran w wymaganej ilości i pozostawiono w temperaturze 22 ± 2°C.
Wytwarzanie fazy wodnej
Określono masę tara naczynia do otrzymywania fazy wodnej wraz z zestawem do mieszania.
Do naczynia fazy wodnej wlano wymaganą ilość wody do wstrzyknięć.
Do fazy wodnej w naczyniu dodano glicerynę.
Dodawanie fazy wodnej do fazy olejowej
Po całkowitym rozpuszczeniu składników fazy wodnej i fazy olejowej, fazę wodną przeniesiono do fazy olejowej.
Emulsyfikacja
Wstępnie uzyskaną emulsję wstępną mieszano energicznie przez co najmniej 10 minut w temperaturze 22 ± 2°C.
Zwracano uwagę na osiąganie przez wstępną emulsję homogenności.
Mieszanie przerwano w momencie, gdy emulsja osiągnęła jednorodność.
Oziębianie emulsji wstępnej
W celu oziębienia emulsji wstępnej zmontowano łaźnię wodno-lodową.
Emulsję wstępną schłodzono szybko do < 15°C, ciągle mieszając.
Homogenizacja
Emulsję wstępną przepuszczono 3 razy przez homogenizator pod ciśnieniem 14500 psi.
W tym etapie do ochłodzenia emulsji zastosowano łaźnię wodno-lodową.
Po ostatnim przepuszczeniu emulsji, zebrano ją w czystym suchym pojemniku.
W atmosferze azotu wypełniono emulsją ostateczne, osobne pojemniki.
T a b e l a 2
| Składnik | mg/ml |
| Wysoko oczyszczony olej sojowy, USP | 200,00 |
| Sewofluran (gotowy produkt) | 80,00 |
| Gliceryna, USP/NF | 22,50 |
| Lecytyna, Lipoid E 80 | 24,00 |
| Sterylna woda do wstrzyknięć USP/NF q. s. do, ml | 1,00 |
Po przygotowaniu preparatu rzeczywista wykrywalność sewofluranu w preparacie została określona za pomocą chromatografii gazowej i wyniosła 7,0% wag./obj.
Sposoby wytwarzania innych dożylnych preparatów, w tym enfluranu i izofluranu, były identyczne jak ten zastosowany dla sewofluranu.
Podobnie wytwarzano także desfluran, z tym wyjątkiem, że dodano dodatkowe etapy oziębiania z uwagi na niższą temperaturę wrzenia desfluranu.
W szczególności, w czasie mieszania z desfluranem, ochładzano fazę olejową i utrzymywano ją w temperaturze 2-5°C; fazę wodną ochładzano przed połączeniem z fazą olejową do 2-5°C; a w późniejszych etapach obróbki emulsję utrzymywano w temperaturze 2-5°C.
W tabeli 3 przedstawiono docelowe stężenie HVA i rzeczywiste stężenie HVA po ukończeniu wytwarzania preparatów enfluranu, izofluranu i desfluranu.
PL 219 493 B1
T a b e l a 3
| Środek znieczulający | Stężenie docelowe w emulsji | Rzeczywiste stężenie w emulsji |
| Enfluran | 8% wag./obj. | 7,0% wag./obj. |
| Izofluran | 8% wag./obj. | 7,1% wag./obj. |
| Desfluran | 12% wag./obj. | 9,6% wag./obj. |
Te dożylne preparaty zastosowano w przykładzie 2.
P r z y k ł a d 2
Wpływ podanego dożylnie desfluranu, enfluranu, izofluranu i sewofluranu na obszar zawału mięśnia sercowego u królików
Te doświadczenia zaprojektowano do określenia wpływu różnych HVA (enfluran, izofluran, sewofluran i desfluran) podawanych dożylnie w postaci emulsji na obszar zawału mięśnia sercowego w następstwie niedokrwienia i reperfuzji u królików.
Ogólne przygotowanie
Samce białego królika nowozelandzkiego o masie pomiędzy 2,5 a 3,0 kg znieczulono przez dożylne podanie pentobarbitalu sodu (30 mg/kg). W trakcie doświadczenia, w miarę potrzeby, dodawano stopniowo dodatkowe dawki pentobarbitalu dla zapewnienia zniesienia odruchów skokowego i powiekowego. Za pomocą cięcia po stronie brzusznej w linii pośrodkowej przeprowadzono tracheotomię i wprowadzono rurkę do tchawicy. Króliki wentylowano sztucznie z użyciem dodatniego ciśnienia stosując mieszaninę powietrza i tlenu (FiO2 = 0,33).
Ciśnienia parcjalne gazów w krwi tętniczej i stan kwasowo-zasadowy utrzymywano w prawidłowym fizjologicznie zakresie (pH 7,35-7,45, PaCO2 25-40 mm Hg i PaO2 90-150 mm Hg) poprzez regulację częstości oddechowej lub objętości oddechowej. Temperaturę ciała utrzymywano za pomocą koca ogrzewającego. Do pomiarów ciśnienia krwi tętniczej i podawania płynów lub leków umieszczono wypełnione heparyną cewniki, odpowiednio, w prawej tętnicy szyjnej i lewej żyle szyjnej. Podczas trwania doświadczenia prowadzono jeszcze nawadnianie za pomocą 0,9% soli fizjologicznej (15 ml/kg/godzinę).
W czwartej przestrzeni międzyżebrowej dokonano lewostronnej torakotomii i zawieszono serce w naciętym worku osierdziowym. W doświadczeniach dotyczących obszaru zawału mięśnia sercowego wybrano dużą gałąź lewej tętnicy zstępującej przedniej (LAD) i umieszczono wokół niej jedwabną nić w przybliżeniu w połowie odległości pomiędzy podstawą I koniuszkiem serca w celu zamknięcia tętnicy wieńcowej i reperfuzji. Bezpośrednio przed zamknięciem LAD każdemu królikowi podano przeciwzakrzepowo 500 U heparyny. Zamknięcie tętnicy wieńcowej potwierdzało wystąpienie zasinienia nasierdzia i miejscowa dyskineza w niedokrwionym obszarze, a reperfuzję potwierdzało zaobserwowanie przekrwienia nasierdzia. Podczas doświadczenia w sposób ciągły rejestrowano parametry hemodynamiczne na poligrafie. Po przygotowaniu chirurgicznym, pozostawiono 30 minut stabilizacji.
Przebieg doświadczenia
Przebieg doświadczenia przedstawiono na fig. 1. Króliki losowo przypisano do jednej z sześciu grup doświadczalnych: grupy kontrolnej (wlew 0,9% soli fizjologicznej), grupy traktowanej nośnikiem (nośnik lipidowy leku) lub jednej z czterech grup traktowanych środkiem znieczulającym (emulsyfikowany desfluran, izofluran, enfluran lub sewofluran). Fiolki ze środkami znieczulającymi przechowywano w temperaturze 4°C według opisu w przykładzie 1. Po otwarciu, fiolkę pozostawiano przez 2 godziny w łaźni wodnej w temperaturze 37°C. Środki znieczulające wlewano bezpośrednio do strzykawki bez stosowania wciągania przy ujemnym ciśnieniu.
Wyjściowe pomiary układowych parametrów hemodynamicznych, ciśnienie parcjalne gazów krwi tętniczej i stężenia środka znieczulającego we krwi zmierzono 30 minut po przygotowaniu oprzyrządowania. Króliki otrzymały 0,9% sól fizjologiczną, nośnik lipidowy leku (10 ml/godzinę) lub dożylny, lotny środek znieczulający (10 ml/godzinę) przez 30 minut. Wlewy przerwano na 30 minut przed zamknięciem tętnicy wieńcowej (okres pamięci). Stężenia środków znieczulających we krwi zmierzono wyjściowo, pod koniec wlewu środka znieczulającego i pod koniec okresu pamięci (ang. memory period) (tuż przed zamknięciem tętnicy wieńcowej). Stężenia HVA we krwi określono za pomocą chromatografii gazowej (GC). U wszystkich królików wywołano 30-minutowe zamknięcie LAD z następującą reperfuzją przez 3 godziny.
PL 219 493 B1
Określanie obszaru zawału mięśnia sercowego
Pod koniec każdego doświadczenia, ponownie zamknięto LAD i wstrzyknięto dożylnie 3 ml barwnika - błękitu patentowego. Obszar lewej komory zagrożony zawałem odpreparowano od otaczającej go tkanki prawidłowej (zabarwionej na niebiesko) i oba te fragmenty tkanki inkubowano w temperaturze 37°C przez 20 do 30 minut w 1% chlorku 2,3,5-trifenylotetrazoliny w 0,1 M buforze fosforanowym o pH uregulowanym do 7,4. Po całonocnym przechowywaniu w 10% formaldehydzie, miokardium zawałowe i nie zawałowe w obszarze zagrożonym zawałem ostrożnie oddzielono i zważono. Obszar zawału wyrażono jako odsetek obszaru zagrożonego zawałem. Króliki, u których doszło do niedającego się leczyć migotania komór i te, z obszarem zagrożonym zawałem stanowiącym poniżej 15% masy LV wykluczono z późniejszej analizy.
Analiza statystyczna
Analiza statystyczna danych pochodzących z grup i porównujących grupy przeprowadzono za pomocą analizy wariancji (ANOVA) dla powtarzanych pomiarów, a następnie za pomocą testu Student'a-Newman'a-Keuls'a. Różnice pomiędzy grupami uważano za istotne statystycznie, gdy wartość p była poniżej 0,05. Wszystkie dane przedstawiono jako średnią ± SEM.
Rozważania ogólne
Wszystkie środki znieczulające stosowano w porównywalnych warunkach doświadczalnych, jak wskazano uprzednio (tj. przed wlewem ogrzewano przez dwie godziny w temperaturze ciała).
W przypadku desfluranu zaobserwowano, że podczas powolnego ogrzewania przy wytwarzaniu desfluranu w strzykawce i rurkach doprowadzających gromadziły się pęcherzyki gazu. Pomimo wysiłków w celu usunięcia tych pęcherzyków, usunięcie wszystkich pęcherzyków było niemożliwe i niektóre zostały prawdopodobnie podane wraz z wlewem. Wyniki dotyczące desfluranu powinno się więc interpretować w sposób zawężony, mając na uwadze to ograniczenie.
Parametry hemodynamiczne
Dane hemodynamiczne dla każdej grupy doświadczalnej przedstawiono w tabeli 4. Nie stwierdzono żadnych różnic w szybkości tętna pomiędzy grupami doświadczalnymi. U królików potraktowanych desfluranem w porównaniu z królikami kontrolnymi stwierdzono obniżenie średniego ciśnienia tętniczego (MAP) podczas okresu pamięci. MAP wzrosło w okresie wyjściowym i w okresie wlewu u królików potraktowanych sewofluranem w porównaniu z królikami kontrolnymi. MAP zmniejszyło się podczas okresu wlewu w grupie izofluranu. Iloczyn tętno-ciśnienie, pośredni wskaźnik zużycia tlenu przez mięsień sercowy, obniżył się po 1 godzinie reperfuzji u królików otrzymujących desfIuran i izofIuran.
T a b e l a 4
Układowe pomiary hemodynamiczne
| Wyjściowo | Wlew | Okres pamięci | Niedokrwienie 30 min | Reperfuzja (h) | |||
| 1 | 2 | 3 | |||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| HR (bpm) | |||||||
| KONTROLA | 250±8 | 250±8 | 250±8 | 240±6 | 229±4 | 221±4 | 215±5 |
| NOŚNIK | 235±15 | 247±10 | 250±10 | 236±14 | 232±15 | 222+14 | 219±14 |
| DES | 261±11 | 253±9 | 231±9 | 228±7 | 201±14 | 216±6 | 219±7 |
| ENF | 248±10 | 240±11 | 231±11 | 213±9 | 216±7 | 214±10 | 210±7 |
| ISO | 240±9 | 227±14 | 229±10 | 220±11 | 212±4 | 201±6 | 195±7 |
| SEVO | 227±7 | 235±9 | 227±11 | 214±8 | 206±9 | 193±10 | 188±9 |
| MAP (mm Hg) | |||||||
| KONTROLA | 87±3 | 82±3 | 82±3 | 66±2 | 69±3 | 66±4 | 66±3 |
| NOŚNIK | 73±4 | 74±5 | 70±5 | 56±6 | 58±6 | 57±4 | 54±4 |
| DES | 71±8 | 67±9 | 58±10* | 53±8 | 54±7 | 58±8 | 54±5 |
| ENF | 78±4 | 68±3 | 70±3 | 59±6 | 65±6 | 68±7 | 75±5 |
PL 219 493 B1 cd. tabeli 4
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| ISO | 64±5 | 57±6* | 62±6 | 54±5 | 52±3 | 54±3 | 58±3 |
| SEV | 92±4* | 91±4* | 87±4 | 64±5 | 65±3 | 65±3 | 65±2 |
| RPP (bpm x mm Hg x 103) | |||||||
| KONTROLA | 22,911,0 | 22,9±1,0 | 22,9±1,0 | 18,3±0,7 | 18,1±0,8 | 16,4±0,7 | 15,9±0,7 |
| NOŚNIK | 19,7±1,5 | 20,5±1,3 | 19,9±1,4 | 15,3±1,6 | 15,8±1,6 | 15±1,3 | 13,7±1,1 |
| DES | 21,3±3 | 20,4±2,8 | 16,3±3 | 14,5±2 | 12,4±0,4* | 15±2,1 | 14,2±1,4 |
| ENF | 22±1,9 | 18,9±1,5 | 18,9±1,4 | 14,5±1,7 | 15,8±1,5 | 16,5±1,6 | 17,6±1,3 |
| ISO | 17,7±2 | 16,2±2,2 | 16,7±2 | 14,3±1,6 | 13,3±0,8* | 13,2±1 | 13,5±1 |
| SEV | 22,9±1,3 | 23,7±1,7 | 22,1±1,8 | 15,7±1,6 | 15,2±1,3 | 14±1,2 | 13,8±0,81 |
Dane przedstawiono w postaci średniej ± SEM. *istotnie odbiegający od grupy kontrolnej (p < 0,05)
HR = częstość akcji serca; MAP = średnie ciśnienie krwi tętniczej; RPP = iloczyn częstości akcji serca i ciśnienia;
DES = desfluran, ENF = enfluran, ISO = izofluran, SEVO = sewofluran n = 8 dla grupy KONTROLA, 7 dla grupy NOŚNIK, 7 dla grupy DES, 8 dla grupy ENF, 8 dla grupy ISO, 8 dla grupy SEVO
Stężenia środków znieczulających, ciśnienie parcjalne gazów krwi tętniczej i analiza gazów końcowowydechowych
W tabelach 5-7 podsumowano, odpowiednio, dane dotyczące ciśnienia parcjalnego gazów krwi tętniczej, stężenia końcowowydechowego i stężenia we krwi gazów znieczulających. Nie było zmian pod względem pH, PaO2, ani końcowowydechowego CO2 pomiędzy grupami.
Stężenia we krwi, jak zmierzono za pomocą GC, przekształcono w równoważne im wartości MAC za pomocą opisanych niżej obliczeń. Początkowo, obliczono „n”, czyli liczbę moli HVA w 1 litrze gazu pęcherzykowego przy ekspozycji na 1,0 MAC HVA. Do obliczenia liczby moli HVA obecnych przy 1 MAC w gazie pęcherzykowym stosuje się prawo gazu doskonałego n = PV/RT, gdzie: V = 1,1, T = 273 + 37 = 310°(K); i R = 0,0821 (uniwersalna stała gazowa). Ciśnienie, czyli P, określono biorąc pod uwagę ciśnienie pary wodnej w temperaturze 37°C, które wynosi 47,1 torrów i objętość procentową HVA. Objętości procentowe HVA (wartości MAC) otrzymano z opublikowanych wartości określonych u królików (Scheller i in. Can. J. Anaesth. 1988, 35: 133-136; Drummond, JC Anesthesiology 1985; 62: 336-8 oraz Doorley i in. Anesthesiology 1988; 69, 89-91) i przedstawiono w tabeli 8.
Następnie, w celu określenia stężenia HVA we krwi użyto liczby moli HVA w 1 litrze w temperaturze 37°C przy 1 MAC u królików posługując się znanymi wartościami rozdziału krew/gaz (znanymi także jako λ). Wartości rozdziału krew/gaz dla HVA stosowanych w tym badaniu przedstawiono w tabeli 8. Następnie, określono wartość „x” (czyli równoważne stężenie HVA przy 1 MAC w temperaturze 37°C we krwi królika) za pomocą równania: x = λη.
Aby wyrazić zmierzone stężenie HVA we krwi jako równoważnik wartości MAC, zmierzone stężenie we krwi podzielono przez x. Wartości równoważnika MAC przedstawione w tabeli 8 obliczono według powyższego równania na podstawie zaobserwowanych stężeń we krwi (patrz tabela 7).
T a b e l a 8
| Środek znieczulający | Stała podziału („λ”) | Średnie MAC, % obj./obj. | Stężenie we krwi równoważne 1 MAC (mM) przy 1 MAC („x”) | Zaobserwowane stężenie we krwi po 30-minutowym wlewie, 10 ml/godz., mM | Zaobserwowane stężenie we krwi po 30 minutowym wlewie, 10 ml/godzinę, równoważniki MAC |
| Desfluran | 0,42 | 8,90 | 1,380 | 0,18 | 0,13 |
| Enfluran | 1,90 | 2,86 | 1,995 | 0,31 | 0,15 |
| Izofluran | 1,40 | 2,05 | 1,060 | 0,18 | 0,17 |
| Sewofluran | 0,69 | 3,70 | 0,940 | 0,15 | 0,16 |
PL 219 493 B1
T a b e l a 5
Analiza gazów krwi tętniczej
| Wyjściowo | Wlew | Okres pamięci | Niedokrwienie 30 min | Reperfuzja (h) | |||
| 1 | 2 | 3 | |||||
| PH | |||||||
| KONTROLA | 7,43±0,01 | 7,43±0,01 | 7,43±0,01 | 7,41±0,02 | 7,39±0,01 | 7,40±0,01 | 7,42±0,01 |
| NOŚNIK | 7,47±0,01 | 7,43±0,03 | 7,41±0,04 | 7,40±0,03 | 7,41±0,02 | 7,40±0,01 | 7,40±0,01 |
| DES | 7,45±0,02 | 7,40±0,02 | 7,36±0,02 | 7,34±0,01 | 7,37±0,02 | 7,40±0,01 | 7,41±0,0I |
| ENF | 7,47±0,02 | 7,41±0,02 | 7,40±0,02 | 7,37±0,02 | 7,38±0,02 | 7,40±0,03 | 7,42±0,02 |
| ISO | 7,43±0,02 | 7,40±0,03 | 7,36±0,02 | 7,36±0,02 | 7,39±0,02 | 7,39±0,02 | 7,39±0,01 |
| SEVO | 7,44±0,01 | 7,42±0,01 | 7,39±0,01 | 7,38±0,01 | 7,39±0,01 | 7,40±0,01 | 7,39±0,01 |
| PaO2 (mm Hg) | |||||||
| KONTROLA | 144±14 | 144±14 | 144±14 | 112±11 | 130±9 | 145±10 | 145±10 |
| NOŚNIK | 145±13 | 139±10 | 144±15 | 144±12 | 161±10 | 168±I1 | 170±7 |
| DES | 158±23 | 157±17 | 143±17 | 136±24 | 141±19 | 155±18 | 165±12 |
| ENF | 151±16 | 130±14 | 149±16 | 157±22 | 143±11 | 135±10 | 131±12 |
| ISO | 136±17 | 124±11 | 146±15 | 166±24 | 167±12 | 169±12 | 160±13 |
| SEVO | 125±8 | 118±6 | 107±11 | 106±12 | 120±7 | 127±6 | 121±8 |
| PaCO2 (mm Hg) | |||||||
| KONTROLA | 35±2 | 35±2 | 35±2 | 35±3 | 34±3 | 33±2 | 32±? |
| NOŚNIK | 32±1 | 36±4 | 39±5 | 36±3 | 33±2 | 34±2 | 32±2 |
| DES | 29±2* | 32±3 | 34±3 | 31±3 | 30±4 | 26±3* | 30±1* |
| ENF | 28±2* | 31±2 | 30±2 | 32±2 | 28±2 | 27±2* | 32±3 |
| ISO | 34±2 | 34±2 | 36±2 | 33±2 | 31±2 | 32±2 | 33±2 |
| SEVO | 37±1 | 38±1 | 41±1 | 40±1 | 38±1 | 38±1 | 39±1 |
Dane przedstawiono w postaci średniej ± SEM. *istotnie odbiegający od grupy kontrolnej (p < 0,05)
DES = desfluran, ENF = enfluran, ISO = izofluran, SEVO = sewofluran n = 8 dla grupy KONTROLA, 7 dla grupy NOŚNIK, 7 dla grupy DES, 8 dla grupy ENF, 8 dla grupy ISO, 8 dla grupy SEVO
T a b e l a 6
Analiza gazów końcowo oddechowych
| Wyjściowo | Wlew | Okres pamięci | Niedokrwienie 30 min | Reperfuzja (h) | |||
| 1 | 2 | 3 | |||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| EtCO2 (mm Hg) | |||||||
| KONTROLA | 36±2 | 36±2 | 36±2 | 34±3 | 35±3 | 32±2 | 33±3 |
| NOŚNIK | 34±1 | 33±1 | 33±2 | 31±2 | 31±2 | 32±2 | 32±2 |
| DES | 31±2 | 30±2 | 28±3 | 26±3 | 29±4 | 28±3 | 29±3 |
| ENF | 36±2 | 37±2 | 34±2 | 33±3 | 33±3 | 33±3 | 35±3 |
| ISO | 34±1 | 34±1 | 33±2 | 30±2 | 27±2 | 28±2 | 30±2 |
| SEVO | 35±1 | 36±1 | 36±1 | 35±1 | 34±1 | 33±1 | 34±1 |
PL 219 493 B1 cd. tabeli 6
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| Et fluorowcowany (%) | |||||||
| KONTROLA | - | - | - | - | - | - | - |
| NOŚNIK | - | - | - | - | - | - | - |
| DES | 0 | 0,37±O,03* | 0,O3±O,01 | 0,01±0,00 | 0,00±0,00 | 0,00±0,00 | 0,00±0,00 |
| ENF | 0 | 0,27±O,02 | 0,O2±O,01 | 0,00±0,00 | 0,00±0,00 | 0,00±0,00 | 0,00±0,00 |
| ISO | 0 | 0,31±O,02 | 0,O2±O,01 | 0,00±0,00 | 0,00±0,00 | 0,00±0,00 | 0,00±0,00 |
| SEVO | 0 | 0,34±O,02 | 0,O7±O,01 | 0,O4±O,01 | 0,O3±O,01 | 0,O4±O,01 | 0,O5±O,01 |
Dane przedstawiono w postaci średniej ± SEM. *istotnie odbiegający od grupy kontrolnej (p < 0,05)
DES = desfluran, ENF = enfluran, ISO = izofluran, SEVO = sewofluran n = 8 dla grupy KONTROLA, 7 dla grupy NOŚNIK, 7 dla grupy DES, 8 dla grupy ENF, 8 dla grupy ISO, 8 dla grupy SEVO
T a b e l a 7
Stężenie środków znieczulających we krwi
| Stężenie we krwi (mM) | Stan wyjątkowy | Wlew | Okres pamięci |
| DES | 0 | 0,18±0,03# | 0,03±0,02 |
| ENF | 0 | 0,31±0,03 | 0,06±0,01 |
| ISO | 0 | 0,18±0,06# | 0,04±O,02 |
| SEVO | 0 | 0,1510,01# | 0,02±0,00# |
Dane przedstawiają średnią ± SEM # istotnie odbiegający od grupy enfluranu (p < 0,05)
DES = desfluran, ENF = enfluran, ISO = izofluran, SEVO = sewofIuran n = 7 DES, 8 ENF, 8 ISO, 8 SEVO
Obszar zawału
Masa ciała, masa lewej komory, masa obszaru zagrożonego zawałem i stosunek obszar zagrożony zawałem/masa lewej komory były podobne pomiędzy grupami (tabela 9).
Enfluran, izofluran i sewofluran zapewniały ochronę przeciwko uszkodzeniu mięśnia sercowego w wyniku niedokrwienia i reperfuzji (fig. 2).
Przeciwnie, emulsyfikowany desfluran nie był zdolny wywierać działania kardioprotekcyjnego (ta niezdolność desfluranu może być, po części, wynikiem ulatniania się tego lotnego środka znieczulającego z emulsji).
Wyniki te potwierdzono także za pomocą nanoszenia na wykres masy obszaru zawału jako funkcji masy obszaru zagrożonego zawałem (figury 3, 4A, 4B, 5A i 5B).
Wlew emulsji lipidowej pozostawał bez wpływu na wrażliwość mięśnia sercowego na uszkodzenie w wyniku niedotlenienia i reperfuzji, jak przedstawiono na fig. 3.
Wszystkie punkty w grupie desfluranu leżą w pobliżu kontrolnej linii regresji, co wykazuje, że dla każdej wielkości obszaru zagrożonego w grupie desfluranu obszar rozwijającego się zawału był porównywalny do tego w grupie kontrolnej (fig. 4A).
Dane punkty dla grup enfluranu, izofluranu i sewofluranu leżą znacznie poniżej linii kontrolnej, co wykazuje, że dla obszaru zagrożonego o dowolnych wymiarach obszary zawału były mniejsze niż w grupie kontrolnej (fig. 4B, 5A i SB).
T a b e l a 9
Dane dotyczące obszaru zagrożonego zawałem
| N | Masa ciała (g) | LV WT(g) | AAR WT (g) | IF WT (g) | AAR/LV (%) | IF/AAR (%) | |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| Kontrola | 8 | 2819±89 | 3,29±0,10 | 0,97±0,17 | 0,4O±O,08 | 28,9±4,5 | 39,7±3,0 |
| Nośnik | 7 | 2702±48 | 3,35±0,17 | 1,06±0,13 | 0,41±0,05 | 31,4±3,3 | 38,4±1,7 |
PL 219 493 B1 cd. tabeli 9
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| DES | 7 | 2720±90 | 2,73±0,14 | 1,18±0,18 | 0,50±0,15 | 42,9±5,5 | 38,5±6,7 |
| ENF | 8 | 2755±49 | 3,05±0,13 | 1,11±0,12 | 0,21±0,02 | 36,2±3,3 | 20,0±2,8*# |
| ISO | 8 | 3071±187 | 3,48±0,18 | 0,99±0,12 | 0,18±0,03 | 28,2±2,5 | 18,1 ±2,6*# |
| SEVO | 8 | 2677±54 | 2,76±0,09 | 0,89±O,08 | 0,19±0,04 | 32,3±2,8 | 20,5±2,3*# |
Dane przedstawiono w postaci średniej ± SEM * istotnie odbiegający od grupy kontrolnej. # istotnie odbiegający od grupy desfluranu, (p < 0,05) DES = desfluran, ENF = enfluran, ISO - izofluran, SEVO = sewofluran
Wyniki te silnie sugerują, że w tym modelu na królikach in vivo HVA: enfluran, izofluran i sewofluran, podawane dożylnie pod postacią emulsji, zapewniają odpowiednią kardioprotekcję przed uszkodzeniem w wyniku niedotlenienia i reperfuzji. Ważne jest, aby zwrócić uwagę, że taką kardioprotekcję osiąga się przy stężeniach we krwi, które wynoszą < 0,17 równoważnika MAC.
Podczas gdy dane te wskazują, że preparat desfluranu nie wywierał działania ochronnego na mięsień sercowy w tym badaniu, warto zauważyć, że ten konkretny preparat może nie być optymalny do podawania desfluranu dożylnie. Jak wskazano powyżej, przy ogrzewaniu desfluranu do temperatury ciała do podawania dożylnie powstawały pęcherzyki gazu. Rezultaty kardioprotekcji dla desfluranu powinno się więc rozpatrywać w świetle tych obserwacji. Możliwe jest, że w przypadku innych preparatów dożylnych lub technik wstrzyknięć przezwyciężone zostaną trudności, które obserwowano dla desfluranu.
Claims (22)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie kompozycji zawierającej fIuorowcowany lotny środek znieczulający do wytwarzania leku do zastosowania w leczeniu pacjenta, w którego tkance występuje epizod niedokrwienny poprzez pozajelitowe podawanie w ilości subanestetycznej tego leku skutecznego w celu poprawy odporności lub tolerancji tkanki na epizod niedokrwienny.
- 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że tkanka wybrana jest spośród serca, mózgu, układu naczyniowego, jelita, wątroby, nerki i oka.
- 3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że epizod niedokrwienny jest wybrany spośród operacji tętniaka aorty, rozległego urazu, choroby naczyń obwodowych, choroby naczyń nerek, zawału mięśnia sercowego, udaru, posocznicy i niewydolności wielonarządowej.
- 4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że tkanką jest tkanka mięśnia sercowego.
- 5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że tkanką jest tkanka nerwowa.
- 6. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1 do 5, znamienne tym, że kompozycja zawiera ponadto środek wspomagający emulsyfikację i emulgator.
- 7. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1 do 6, znamienne tym, że podawanie przeprowadzane jest przed epizodem niedokrwiennym.
- 8. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1 do 6, znamienne tym, że podawanie przeprowadzane jest w trakcie epizodu niedokrwiennego.
- 9. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1 do 6, znamienne tym, że podawanie przeprowadzane jest po epizodzie niedokrwiennym.
- 10. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1 do 9, znamienne tym, że podawanie obejmuje podawanie w jednej dużej dawce preparatu.
- 11. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1 do 9, znamienne tym, że podawanie obejmuje wlew ciągły preparatu.
- 12. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1 do 11, znamienne tym, że fIuorowcowany lotny środek znieczulający wybrany jest z grupy składającej się z desfluranu, izofluranu, enfluranu, halotanu i sewofluranu.
- 13. Zastosowanie według zastrz. 4 albo jednego z zastrz. 6 do 12, gdy zależne jest od zastrz. 4, znamienne tym, że epizod niedokrwienny jest wybrany z grupy składającej się z plastyki naczynia, zabiegu pomostowania tętnicy wieńcowej, cewnikowania serca i niestabilnej dusznicy bolesnej.PL 219 493 B1
- 14. Zastosowanie według zastrz. 4 albo jednego z zastrz. 6 do 12, gdy zależne jest od zastrz. 4, znamienne tym, że epizod niedokrwienny to zawał mięśnia sercowego.
- 15. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że fIuorowcowany lotny środek znieczulający wybrany jest z grupy składającej się z izofluranu, enfluranu i sewofluranu.
- 16. Zastosowanie według zastrz. 15, znamienne tym, że jako podawanie przeprowadzane jest podawanie dożylnie.
- 17. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że epizod niedokrwienny jest wybrany z grupy składającej się z operacji tętniaka aorty, endarterektomii tętnicy szyjnej, arteriografii mózgu, udaru, udaru zagrażającego i przejściowych ataków niedokrwiennych.
- 18. Zastosowanie według zastrz. 17, znamienne tym, że fIuorowcowany lotny środek znieczulający wybrany jest z grupy składającej się z desfluranu, izofluranu, enfluranu, halotanu i sewofluranu.
- 19. Kompozycja zawierająca fIuorowcowany lotny środek znieczulający do zastosowania w leczeniu pacjenta, w którego tkance występuje epizod niedokrwienny poprzez pozajelitowe podawanie w ilości subanestetycznej tej kompozycji skutecznej w celu poprawy odporności lub tolerancji tkanki na epizod niedokrwienny.
- 20. Kompozycja według zastrz. 19, znamienna tym, że zawiera ponadto środek wspomagający emulsyfikację i emulgator.
- 21. Kompozycja według zastrz. 18 albo 19, znamienna tym, że fIuorowcowany lotny środek znieczulający wybrany jest z grupy składającej się z desfluranu, izofluranu, enfluranu, halotanu i sewofluranu.
- 22. Kompozycja według zastrz. 18 albo 19, znamienna tym, że fIuorowcowany lotny środek znieczulający wybrany jest z grupy składającej się z sewofluranu, enfluranu i izofluranu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US41793402P | 2002-10-11 | 2002-10-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL376217A1 PL376217A1 (pl) | 2005-12-27 |
| PL219493B1 true PL219493B1 (pl) | 2015-05-29 |
Family
ID=32094122
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL376217A PL219493B1 (pl) | 2002-10-11 | 2003-10-09 | Zastosowanie kompozycji zawierającej fluorowcowany lotny środek znieczulający oraz kompozycja zawierająca fluorowcowany lotny związek znieczulający do zastosowania w leczeniu pacjenta |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7999011B2 (pl) |
| EP (1) | EP1558226B1 (pl) |
| JP (1) | JP5210486B2 (pl) |
| KR (2) | KR20120030598A (pl) |
| CN (2) | CN1703209A (pl) |
| AT (1) | ATE546136T1 (pl) |
| AU (1) | AU2003282464B2 (pl) |
| BR (1) | BR0314617A (pl) |
| CA (1) | CA2500310C (pl) |
| DK (1) | DK1558226T3 (pl) |
| ES (1) | ES2382911T3 (pl) |
| HK (1) | HK1079703A1 (pl) |
| IL (1) | IL167472A (pl) |
| MX (1) | MXPA05003741A (pl) |
| NZ (1) | NZ539298A (pl) |
| PL (1) | PL219493B1 (pl) |
| RU (1) | RU2350323C2 (pl) |
| WO (1) | WO2004032858A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200502741B (pl) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR0212833A (pt) | 2001-09-26 | 2004-10-13 | Baxter Int | Preparação de nanopartìculas de tamanho submìcron através de dispersão e de remoção de solvente ou de fase lìquida |
| DK2270048T3 (en) | 2002-12-24 | 2016-01-18 | Rinat Neuroscience Corp | Anti-NGF antibodies and methods for their use |
| CA2663857C (en) * | 2006-09-20 | 2017-10-31 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods for delivering volatile anesthetics for regional anesthesia and/or pain relief |
| GB0619499D0 (en) | 2006-10-03 | 2006-11-08 | Lucent Technologies Inc | Encrypted data in a wireless telecommunications system |
| DE112008002914A5 (de) * | 2007-11-06 | 2010-09-30 | B. Braun Melsungen Ag | Einen hydrophoben Wirkstoff enthaltende wässrige Emulsionen |
| EP2244783B1 (en) | 2008-01-22 | 2019-12-18 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Volatile anesthetic compositions and methods of use |
| PL2244737T3 (pl) * | 2008-01-22 | 2020-05-18 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Kompozycje lotnego środka znieczulającego zawierające rozpuszczalniki ekstrakcyjne do znieczulania miejscowego i / albo zwalczania bólu |
| AU2015200210B2 (en) * | 2008-01-22 | 2016-08-11 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Volatile anesthetic compositions comprising extractive solvents for regional anesthesia and/or pain relief |
| CN109394689A (zh) * | 2009-05-05 | 2019-03-01 | 德州大学系统董事会 | 挥发性麻醉剂的新型制剂及其用于减轻炎症的使用方法 |
| RU2408396C1 (ru) * | 2009-07-30 | 2011-01-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Тверская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и федеральному развитию" | Комбинированная двухсегментарная регионарная анестезия при выполнении каротидной эндартерэктомии у больных критической ишемией нижних конечностей и выраженным болевым синдромом |
| WO2011012283A1 (en) | 2009-07-30 | 2011-02-03 | University Of Zurich | Injectable formulation for treatment and protection of patients having an inflammatory reaction or an ischemia-reperfusion event |
| FR2956323B1 (fr) * | 2010-02-15 | 2013-12-20 | Air Liquide | Medicament gazeux inhalable a base d'argon contre les deficiences ou defaillances d'organes peripheriques |
| EP2723325A4 (en) | 2011-06-24 | 2015-03-11 | Vapogenix Inc | NEW FORMULATIONS AND METHODS FOR TREATING DERMATOLOGICAL DISORDERS OR DISEASES |
| PL2968214T3 (pl) * | 2013-03-15 | 2021-11-02 | Newvapogen, Inc. | Nowe kompozycje przeciwbólowe |
| ITMO20130075A1 (it) * | 2013-03-22 | 2014-09-23 | Enrico Giuliani | Dispositivo di somministrazione |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1018773A (en) * | 1962-09-13 | 1966-02-02 | Bellon Labor Sa Roger | ª‡-phenyl-ª‰-2-furyl-propionitrile derivatives |
| US4073943A (en) | 1974-09-11 | 1978-02-14 | Apoteksvarucentralen Vitrum Ab | Method of enhancing the administration of pharmalogically active agents |
| US5628930A (en) | 1992-10-27 | 1997-05-13 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Stabilization of fluorocarbon emulsions |
| US5635538A (en) | 1993-03-16 | 1997-06-03 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Fluorocarbon emulsions with reduced pulmonary gas-trapping properties |
| JP2961034B2 (ja) * | 1993-09-16 | 1999-10-12 | アルプス電気株式会社 | 磁気ヘッド |
| DE69429524T2 (de) * | 1993-09-24 | 2002-08-08 | The University Of British Columbia, Vancouver | Aminocyclohexylester und ihre anwendung |
| FR2726267B1 (fr) * | 1994-10-26 | 1998-01-02 | Smithkline Beecham Lab | Nouveaux agents anti-arythmiques, compositions pharmaceutiques les contenant, et procede pour les preparer |
| GB2350297A (en) * | 1999-05-27 | 2000-11-29 | Abbott Lab | Injectable halogenated anesthetic formulation in emulsion form |
| DE60132337T2 (de) | 2000-07-26 | 2009-02-12 | Taro Pharmaceutical Industries Ltd. | Nicht-sedierende barbituratverbindungen als neuroprotektive wirkstoffe |
-
2003
- 2003-10-09 CA CA2500310A patent/CA2500310C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-09 BR BR0314617-0A patent/BR0314617A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-10-09 MX MXPA05003741A patent/MXPA05003741A/es active IP Right Grant
- 2003-10-09 US US10/682,303 patent/US7999011B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-09 AT AT03774657T patent/ATE546136T1/de active
- 2003-10-09 RU RU2005114008/14A patent/RU2350323C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-10-09 KR KR1020127005009A patent/KR20120030598A/ko not_active Ceased
- 2003-10-09 CN CNA2003801012256A patent/CN1703209A/zh active Pending
- 2003-10-09 NZ NZ539298A patent/NZ539298A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-10-09 AU AU2003282464A patent/AU2003282464B2/en not_active Ceased
- 2003-10-09 PL PL376217A patent/PL219493B1/pl unknown
- 2003-10-09 KR KR1020057006049A patent/KR101403264B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-09 JP JP2004543499A patent/JP5210486B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-09 ES ES03774657T patent/ES2382911T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-09 CN CN2011101820964A patent/CN102283821A/zh active Pending
- 2003-10-09 DK DK03774657.5T patent/DK1558226T3/da active
- 2003-10-09 HK HK05112083.8A patent/HK1079703A1/zh unknown
- 2003-10-09 EP EP03774657A patent/EP1558226B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-09 WO PCT/US2003/031826 patent/WO2004032858A2/en not_active Ceased
-
2005
- 2005-03-16 IL IL167472A patent/IL167472A/en active IP Right Grant
- 2005-04-05 ZA ZA200502741A patent/ZA200502741B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK1079703A1 (zh) | 2006-04-13 |
| ATE546136T1 (de) | 2012-03-15 |
| EP1558226A2 (en) | 2005-08-03 |
| DK1558226T3 (da) | 2012-05-07 |
| EP1558226A4 (en) | 2008-04-02 |
| NZ539298A (en) | 2008-11-28 |
| US20040127578A1 (en) | 2004-07-01 |
| WO2004032858A3 (en) | 2004-09-23 |
| IL167472A (en) | 2013-10-31 |
| KR20050056230A (ko) | 2005-06-14 |
| MXPA05003741A (es) | 2005-06-17 |
| KR20120030598A (ko) | 2012-03-28 |
| AU2003282464A1 (en) | 2004-05-04 |
| WO2004032858A2 (en) | 2004-04-22 |
| JP2006504740A (ja) | 2006-02-09 |
| US7999011B2 (en) | 2011-08-16 |
| BR0314617A (pt) | 2005-08-02 |
| KR101403264B1 (ko) | 2014-06-02 |
| CN102283821A (zh) | 2011-12-21 |
| ES2382911T3 (es) | 2012-06-14 |
| ZA200502741B (en) | 2006-02-22 |
| CA2500310A1 (en) | 2004-04-22 |
| CN1703209A (zh) | 2005-11-30 |
| RU2005114008A (ru) | 2005-10-27 |
| EP1558226B1 (en) | 2012-02-22 |
| RU2350323C2 (ru) | 2009-03-27 |
| PL376217A1 (pl) | 2005-12-27 |
| JP5210486B2 (ja) | 2013-06-12 |
| AU2003282464B2 (en) | 2010-02-25 |
| CA2500310C (en) | 2013-03-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102027613B1 (ko) | 호르몬 함유 유화액 | |
| PL219493B1 (pl) | Zastosowanie kompozycji zawierającej fluorowcowany lotny środek znieczulający oraz kompozycja zawierająca fluorowcowany lotny związek znieczulający do zastosowania w leczeniu pacjenta | |
| BG64583B1 (bg) | Лекарствен препарат, съдържащ липофилен инертен газ | |
| CA2217742A1 (en) | Homogeneous water-in-perfluorochemical stable liquid dispersion for administration of a drug to the lung of an animal | |
| JP2011102290A (ja) | 人工心肺に関連する神経障害を制御するためのキセノンの使用 | |
| JP2006504740A5 (pl) | ||
| ES2597959T3 (es) | Emulsión de Ciclosporina | |
| US20250161215A1 (en) | Lipid emulsions and uses thereof | |
| JP6629850B2 (ja) | 汎用心停止液（変種） | |
| US11357743B2 (en) | Ketamine and propofol admixture | |
| Yamada et al. | Anesthetic management for clipping a giant basilar artery aneurysm with moderate hypothermia, extracorporeal circulation assistance, and propofol infusion | |
| JP2002538119A (ja) | 血圧低下のためのレミフェンタニルの使用 | |
| WO2022071580A1 (ja) | ２，２，６，６－テトラメチル－１－ピペリジニルオキシルの揮発使用による細胞死抑制と組織保護 | |
| Sheikhi et al. | Balancing risk and outcome in pediatric cardiac anesthesia. |