PL220620B1 - Pochodne sulforafanu, ich prekursory oraz sposób ich wytwarzania - Google Patents
Pochodne sulforafanu, ich prekursory oraz sposób ich wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL220620B1 PL220620B1 PL401114A PL40111412A PL220620B1 PL 220620 B1 PL220620 B1 PL 220620B1 PL 401114 A PL401114 A PL 401114A PL 40111412 A PL40111412 A PL 40111412A PL 220620 B1 PL220620 B1 PL 220620B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- polyfluoroalkyl
- alkyl
- sulfides
- defined above
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- SUVMJBTUFCVSAD-UHFFFAOYSA-N sulforaphane Chemical class CS(=O)CCCCN=C=S SUVMJBTUFCVSAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 239000002243 precursor Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 150000004763 sulfides Chemical class 0.000 claims abstract 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 11
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 claims description 5
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 4
- 241001480052 Aspergillus japonicus Species 0.000 claims description 4
- 241000371644 Curvularia ravenelii Species 0.000 claims description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 4
- 241000378865 Eutypa lata Species 0.000 claims description 4
- 241000235527 Rhizopus Species 0.000 claims description 4
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 claims description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000123213 Trichaptum Species 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004843 oxaziridines Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- -1 sodium hydroxymethyl sulfite-hydrosulfite Chemical compound 0.000 claims description 4
- 241000123650 Botrytis cinerea Species 0.000 claims description 3
- 241000222354 Trametes Species 0.000 claims description 3
- 241000223261 Trichoderma viride Species 0.000 claims description 3
- 241000306282 Umbelopsis isabellina Species 0.000 claims description 3
- IKYOVSVBLHGFMA-UHFFFAOYSA-N dipyridin-2-yloxymethanethione Chemical compound C=1C=CC=NC=1OC(=S)OC1=CC=CC=N1 IKYOVSVBLHGFMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 3
- ASTWEMOBIXQPPV-UHFFFAOYSA-K trisodium;phosphate;dodecahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O ASTWEMOBIXQPPV-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 108010035722 Chloride peroxidase Proteins 0.000 claims description 2
- 241000222118 Leptoxyphium fumago Species 0.000 claims description 2
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 108010058646 cyclohexanone oxygenase Proteins 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 9
- SUVMJBTUFCVSAD-JTQLQIEISA-N 4-Methylsulfinylbutyl isothiocyanate Natural products C[S@](=O)CCCCN=C=S SUVMJBTUFCVSAD-JTQLQIEISA-N 0.000 abstract description 5
- 229960005559 sulforaphane Drugs 0.000 abstract description 5
- 235000015487 sulforaphane Nutrition 0.000 abstract description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 4
- QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylmethane Chemical compound [S]C QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 abstract description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 14
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- OFHCXWMZXQBQMH-UHFFFAOYSA-N trifluoro(trifluoromethylsulfanyl)methane Chemical compound FC(F)(F)SC(F)(F)F OFHCXWMZXQBQMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- QBVJPEFEOJUYLZ-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-4-(trifluoromethylsulfanyl)butane Chemical compound FC(F)(F)SCCCCN=C=S QBVJPEFEOJUYLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHUZEBRBISVTFS-UHFFFAOYSA-N FC(F)(F)S(=O)CCCCN=C=S Chemical compound FC(F)(F)S(=O)CCCCN=C=S HHUZEBRBISVTFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- GMWLMJGJIBESBF-UHFFFAOYSA-M sodium;hydroxymethyl sulfite Chemical compound [Na+].OCOS([O-])=O GMWLMJGJIBESBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- UXFWTIGUWHJKDD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromobutyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCCBr)C(=O)C2=C1 UXFWTIGUWHJKDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)-3-phenyloxaziridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N1OC1C1=CC=CC=C1 MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- DEBKWVGZUIRRCP-UHFFFAOYSA-N N=C=S.N=C=S.N=C=S.N Chemical group N=C=S.N=C=S.N=C=S.N DEBKWVGZUIRRCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- KURCJVZHJQCRSH-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methyl-6-(trifluoromethyl)-4h-1,4-benzothiazine-2-carboxylate Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2SC(C(=O)OCC)=C(C)NC2=C1 KURCJVZHJQCRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCCCCC QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000004812 organic fluorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QSHJLBYGMJWSEN-UHFFFAOYSA-M sodium;2,2,2-trifluoroethanethiolate Chemical compound [Na+].FC(F)(F)C[S-] QSHJLBYGMJWSEN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- OCOTWWSGPAHHQW-UHFFFAOYSA-N trifluoro(trifluoromethylsulfinyl)methane Chemical compound FC(F)(F)S(=O)C(F)(F)F OCOTWWSGPAHHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku są nowe związki – analogi naturalnego produktu, sulforafanu o wzorze CH3S(O)(CH2)4N=C=S, wykazujące właściwości biologiczne, w tym działanie przeciwnowotworowe, przeciwcukrzycowe o przeciwbakteryjne. Nowe związki przedstawione są wzorem ogólnym 1, w którym RF oznacza grupę o wzorze CnF2n+1, gdzie n oznacza liczbę naturalną od 1 do 7, x oznacza liczbę 0, 1 lub 2, z oznacza liczbę 0, 1 lub 2, m oznacza liczbę 0, 1 lub 2, a y oznacza liczbę naturalną od 3 do 6, inaczej mówiąc: sulfidów o wzorze 1 gdy m=0, sulfotlenków o wzorze 1, ich racematów, gdy m=1, oraz sulfonów o wzorze 1 ω-izotiocyjanianoalkilowo-polifluoroalkilowych, gdy m=2. Przedmiotem wynalazku są również prekursory tych związków oraz sposób wytwarzania pochodnych sulforafanu o wzorze ogólnym 1.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe związki - fluorowe analogi naturalnego produktu, sulforafanu o wzorze CH3S(O)(CH2)4N=C=S, posiadające interesujące właściwości biologiczne, w tym działania przeciwcukrzycowe, przeciwnowotworowe i antybakteryjne, w postaci sulfidów, sulfotlenków, ich racematów i enancjomerów, oraz sulfonów ω-izotiocyjanianoalkilowo-polifluoroalkilowych, przedstawionych wzorem 1, (O)m
II
RF(CHxF2.x)zS-(CH2)y-N=C=S wzór 1 w którym RF oznacza grupę o wzorze CnF2n+i, gdzie n oznacza liczbę naturalną od 1 do 7, x oznacza liczbę 0, 1 lub 2, z oznacza liczbę 0, 1 lub 2, m oznacza liczbę 0, 1 lub 2, a y oznacza liczbę naturalną od 3 do 6, posiadające interesujące właściwości biologiczne, pozwalające na ich zastosowanie do wytwarzania leków przeciwnowotworowych oraz sposób ich wytwarzania.
Przedmiotem wynalazku są także nowe prekursory sulforafanu, zwłaszcza w postaci sulfidów, sulfotlenków lub sulfonów ro-N-ftalimido-1-alkilowo-polifluoroalkilowych o wzorze 4, w którym RF, n, x, y, z, i m mają podane wyżej znaczenie.
Analogi według wynalazku otrzymano poprzez zastąpienie w cząsteczce sulforafanu prostych podstawników organicznych podstawnikami fluoroorganicznymi oraz ewentualnie zmianę liczby grup metylenowych w łańcuchu łączącym centralny atom siarki z izotiocyjanianowym atomem azotu, a także przez zmianę stopnia utlenienia centralnego atomu siarki.
Związki według niniejszego wynalazku nie były dotychczas opisane w literaturze chemicznej.
Nieoczekiwanie, w trakcie badań własnych, okazało się, że uzyskano nowe połączenia według wynalazku, odznaczają się wzmocnionym działaniem biologicznym i nowymi właściwościami leczniczymi, w szczególności jako środki zwalczające czerniaka złośliwego skóry (melanomę).
Pochodne sulforafanu, w postaci sulfidów, sulfotlenków, ich racematów i enancjomerów, oraz sulfonów ω-izotiocyjanianoalkilowo-polifluoroalkilowych przedstawione wzorem 1, (O)m il
RF(CHxF2.x)zS-(CH2)y-N=C=S wzór 1 w którym RF oznacza grupę o wzorze CnF2n+1, gdzie n oznacza liczbę naturalną od 1 do 7, x oznacza liczbę 0, 1 lub 2, z oznacza liczbę 0, 1 lub 2, m oznacza liczbę 0, 1 lub 2, a y oznacza liczbę naturalną od 3 do 6, w tym sulfidy o wzorze 1 dla m = 0, sulfotlenki, ich racematy oraz enancjomery o wzorze 1, dla m = 1, oraz sulfony ω-izotiocyjanianoalkilowo-polifluoroalkilowe o wzorze 1, dla m = 2.
PL 220 620 B1
Prekursory pochodnych sulforafanu, zwłaszcza w postaci sulfidów, sulfotlenków lub sulfonów ω-N-ftalimido-l-alkilowo-poIifluoroalkilowych o wzorze 4,
w którym RF, n, x, y, z, i m mają podane wyżej znaczenie.
Sposób wytwarzania pochodnych sulforafanu o wzorze 1, w którym RF oznacza grupę o wzorze CnF2n+1, gdzie n oznacza liczbę naturalną od 1 do 7, x oznacza liczbę 0, 1 lub 2, z oznacza liczbę 0, 1 lub 2, m oznacza liczbę 0, 1 lub 2, a y oznacza liczbę naturalną od 3 do 6, według wynalazku polega na tym, że ω-N-ftalimidoalkano-l-tiol o wzorze 2, w którym y ma podane wyżej znaczenie, poddaje się reakcji z odpowiednim i-halogenopolifluoroalkanem o wzorze 3, w którym Hal oznacza halogen, a Rf, n, x, z mają podane wyżej znaczenie, w obecności dwunastowodnego fosforanu trisodowego i rozpuszczalnika organicznego, zwłaszcza DMF oraz hydroksymetylosiarczynu sodu (hydrosulfitu), mieszaninę miesza się, a zawartość wylewa do wody i ekstrahuje chloroformem, fazę organiczną suszy MgSO4, odparowuje rozpuszczalnik uzyskując surowy produkt, który oczyszcza się za pomocą chromatografii cieczowej (SiO2, CHCI3), do otrzymania czystego produktu - nowego sulfidu ω-N-ftalimido-l-alkilowo-polifluoroalkilowego o wzorze 4, w którym Rf, n, x, z i y mają podane wyżej znaczenie, a m = 0, z którego blok ftalimidowy usuwa się za pomocą hydrazyny, co prowadzi do nowego sulfidu ro-amino-1-alkilowo-polifluoroalkilowego o wzorze 5, gdzie RF, n, x, z i y mają podane wyżej znaczenie, z którego po potraktowaniu tiofosgenem lub tiowęglanem O,O-di-2-pirydylu otrzymuje się sulfid ro-izotiocyjaniano-1-alkilowo-polifluoroalkilowy 1, gdzie Rf, n, x, z i y mają podane wyżej znaczenie, a m = 0, który, ewentualnie, utlenia się za pomocą odpowiedniego środka utleniającego, wybranego z grupy obejmującej kwas m-chloronadbenzoesowy (m-CPBA), oksazirydyny Davisa, metanadjodan sodu (NalO4), nadtlenek wodoru (H2O2) w obecności katalizatorów, enzymy oksydacyjne wybrane z grupy obejmującej chloroperoksydazę z Caldariomyces fumago, monooksygenazę cykloheksanonu z Actinobacter calcoaceticus lub preparaty komórkowe wybrane z grupy obejmującej grzyby z rodzaju Helminthosporium, Rhizopus, Trichaptum and Trametes species, Mortierella isabellina, Botrytis cinerea, Trichoderma viride Eutypa lata i Aspergillus japonicus ICFC 744/11 oraz drożdże Saccharomyces cerevisiae do utworzenia, w zależności od zastosowanych warunków reakcji, sulfotlenku ro-izotiocyjaniano-1-alkilowo-polifluoroalkilowego 1, gdzie Rf, n, x, z i y mają podane wyżej znaczenie, a m = 1 lub sulfonu ro-izotiocyjaniano-1-alkiIowo-polifluoroalkilowego 1, gdzie Rf, n, x, z i y mają podane wyżej znaczenie, a m = 2.
Alternatywnie, nowy sulfid ro-N-ftalimido-1-alkilowo-polifluoroalkilowy o wzorze 4, gdzie RF, n, x, z i y mają podane wyżej znaczenie, a m = 0, najpierw utlenia się do sulfotlenku ro-N-ftalimido-1-alkilowo-polifluoroalkilowego 4 (m = 1), lub sulfonu ro-N-ftalimido-1-alkilowo-polifluoroalkilowego 4 (m = 2), które w reakcji z hydrazyną, a następnie z tiofosgenem lub tiowęglanem O,O-di-2-pirydylu, przekształca się odpowiednio w produkty:
sulfotlenek ro-izotiocyjaniano-1-alkilowo-polifluoroalkilowy o wzorze 1 (m = 1), lub sulfon ro-izotiocyjaniano-1-alkilowo-polifluoroalkilowy o wzorze 1 (m = 2).
PL 220 620 B1
RF(CHxF,x)zHal wzór 3 wzór 4 wzór 2 m-CPBA
H2NNH2, h2o
RF(CHxF2.x)z-S-(CH2)yNH2 wzór 4 wzór 5 h2nnh2, h,o
CSCI lub (2-PyO)2C=S,
CSC!,, NaOH
NaOH, r NaOH
T lub {2-PyO)2C=S m-CPSA
Rp(CHxF2.x)zS—(CH2)y-N=C=S wzór 1 wzór 1
SCHEMAT I
Przebieg odpowiednich reakcji ilustrują syntezy nowych związków pokazane na Schemacie I.
Na Schemacie II przedstawiono alternatywną metodę wytwarzania nowych związków, sulfidów o wzorze 4, gdzie RF, n, x, z i y mają podane wyżej znaczenie, a m = 0, polegającą na tym, że ω-N-ftalimido-l-halogenoalkan o wzorze 6 poddaje się reakcji z odpowiednim polifluoroalkanotiolem o wzorze 7, a otrzymany sulfid ro-N-ftalimido-1-alkilowo-polifluoroalkilowy 4, przekształca się następnie w związek o wzorze 1, gdzie Rf, n, z, y i m mają podane wyżej znaczenie, w sposób opisany uprzednio.
Alternatywny sposób otrzymywania nowych związków o wzorze 4, według wynalazku, przedstawiony na Schemacie II, stosuje się w zależności dostępności odpowiednich fluorowanych tioli o wzorze 7 oraz ro-N-ftalimido-1-halogenoalkanów o wzorze 6.
PL 220 620 B1
Przedmiot wynalazku ilustrują poniższe przykłady.
P r z y k ł a d I. Synteza sulfidu 4-N-ftalimidobutylowo-trifluorometylowego 4a (Rf = CF3, Z = 0, m = 0, y = 4)
Do ampuły szklanej zawierającej 4-N-ftalimidobutanotiol, wzór 2, y = 4 (1.2 g, 5.1 mmol), dwunastowodny fosforan trisodowy (1.3 g, 5.1 mmol), DMF (9.8 ml) oraz hydroksymetylosiarczyn sodu (hydrosulfit, 2.35 g, 15.3 mmol) wprowadzono gazowy jodotrifluorometan, wzór 3, Rf = CF3, z = 0 (2.0 g, 10.2 mmol). Mieszaninę wytrząsano przez 20 h. Zawartość wylano do wody (50 ml) i ekstrahowano chloroformem. Fazę organiczną suszono MgSO4. Odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując surowy produkt (1,6 g), który oczyszczono za pomocą chromatografii cieczowej (SiO2, CHCl3). Otrzymano czysty produkt - sulfid 4-N-ftalimidobutylowo-trifluorometylowy 4a (Rf = CF3, z = 0, m = 0, y = 4); wydajność 550 mg (36%).
1H NMR (CDCI3); δ = 1.70-1,87 (m, 4H, CH2CH2), 2.91 (t, 2H, J = 6.66 Hz, CH2S), 3.70 (t, 2H, J = 6.60 Hz, CH2N), 7.68-7.85 (m, 4H, arom.).
13C NMR (CDCI3): δ = 26.93, 27.59, 29.47, 37.24, 123.47, 131.24 (q, J = 306 Hz, CF3), 132.19, 134.23, 168.55.
19F NMR (CFCI3): δ = - 40.51
MS (Cl/izobutan): m/z = 304.1 [M+1]
HRMS: dla wzoru: C13H12F3NO2S obliczono: m/z 303.053, znaleziono: m/z 303.054.
P r z y k ł a d II. Synteza sulfotlenku 4-N-ftalimidobutylowo-trifluorometylowego 4a (Rf = CF3, z = 0, m = 1, y = 4)
Do roztworu sulfidu 4-N-ftalimidobutylowo-trifluorometylowego 4a (Rf = CF3, z = 0, m = 0, y = 4), opisanego w Przykładzie I (400 mg, 1.32 mmol), w dichlorometanie (10 ml) dodawano porcjami, mieszając, kwas m-chloronadbenzoesowy (mCPBA) (269 mg, 1.32 mmol) w dichlorometanie. Po 3 dniach dodano stały NaHCO3 (170 mg, 2 mmol) i kontynuowano mieszanie przez 1 h. Po przesączeniu dodano wodę, rozdzielono warstwy i warstwę wodną ekstrahowano CH2CI2. Warstwę organiczną suszono nad MgSO4. Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymano surowy produkt (369 mg), który oczyszczono za pomocą chromatografii cieczowej (SiO2, heksan-aceton 6:4) Uzyskano czysty produkt sulfotlenek 4-N-ftalimidobutylowo-trifluorometylowy 4a (Rf = CF3, z = 0, m = 1, y = 4); wydajność: 300 mg (71%).
1H NMR (CDCI3); δ = 1.88 (m, 4H, CH2CH2), 2.89-3.08 (m, 2H, CH2SO), 3.72 (t, 2H, J = 6.12 Hz,
CH2N), 7,66-7.81 (m, 4H, arom.).
19F NMR (CFCI3): δ = -72.9
MS (Cl/izobutan): m/z = 320.1 [M+1]
PL 220 620 B1
Otrzymaną mieszaninę racemiczną rozdzielono na enancjomery stosując technikę HPLC na chiralnej fazie stałej (Chiralcel OJ; heksan - /-PrOH 4 : 6)
Dla każdego enancjomeru wykonano badanie rentgenograficzne i przypisano absolutne konfiguracje:
(-)-(S)- 4a (Rf = CF3, z = 0, m = 1, y = 4); [a]o - 35 (c = 1.3, AcOEt) (+)-(R)- 4a (Rf = CF3, z = 0, m = 1, y = 4); [a]o + 38.6 (c = 4.0, AcOEt)
P r z y k ł a d III. Synteza sulfidu 4-izotiocyjanianobutylowo-trifluorometylowego 1a (RF = CF3, z = 0, m = 0, y = 4) (0)m
II
CF3-S-(CH2)4N=C=S wzór1a
Do roztworu sulfidu 4-N-ftalimidobutylowo-trifluorometylowego 4a (Rf = CF3, z = 0, m = 0, y = 4) (560 mg, 1.85 mmol) w etanolu (1.85 ml) dodano w atmosferze argonu wodzian hydrazyny (120 mg, 2.30 mmol) i całość ogrzewano w temperaturze 75°C. Dodano stężony HCI (aq) (740 μΐ) i ogrzewano przez 1 h w temperaturze 100°C, a następnie pozostawiono roztwór na noc. Dodano wodę (9.5 ml), odsączono osad, przemyto wodą i z uzyskanego roztworu odpędzono rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanego surowego krystalicznego chlorowodorku sulfidu 4-aminobutylowo-trifluorometylowego 5a (Rf = CF3, Z = 0, m = 0, y = 4) dodano chloroform (7 ml) oraz tiofosgen, CSCI2 (230 mg, 2 mmol), a po chwili wodny roztwór NaOH (240 mg, 6 mmol, 2 ml H2O) i całość mieszano przez 20 h. Dodano wodę (3 ml), a produkt ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną suszono nad MgSO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano żółto-brązowy olej (356 mg), który oczyszczono za pomocą chromatografii cieczowej (Kolumna Lichroprep). Uzyskano czysty sylfid 4-izotiocyjanianobutylowo-trifluorometylowy 1a (Rf = CF3, z = 0, m = 0, y = 4) z wydajnością 158 mg (40%, w przeliczeniu na wyjściowy sulfid 4a).
1H NMR (COCl3): δ = 1.8 (m, 4H, CH2CH2), 2.9 (t, 2H, J = 6.6 Hz, CH2S), 3,6 (t, 2H, J = 6.0 Hz, CH2N).
13C NMR (COCI3): δ = 26.53, 28.55, 29.02, 44.41, 130.69 (NCS), 130.86 (q, J = 306 Hz, CF3).
19F NMR (CFCI3): δ = - 40.4
MS (Cl/izobutan); m/z = 216 [M+1]
HRMS: dla wzoru: C6H8F3NS2 obliczono: m/z 215.00527, znaleziono: m/z 215.00503
P r z y k ł a d IV. Synteza sulfotlenku 4-izotiocyjanianobutylowo-trifluorometylowego 1a (Rf = CF3, z = 0, m = 1 ,y = 4) (O)m
II
CF3-S-(CH2)4N=C=S wzór 1a
Oo roztworu sulfidu 4-izotiocyjanianobutylowo-trifluorometylowego 1a (Rf = CF3, z = 0, m = 0, y = 4) (75 mg, 0.46 mmol) w dichlorometanie (7 ml) dodano porcjami m-CPBA (88 mg, 0.56 mmol).
Postęp reakcji kontrolowano za pomocą 19F NMR. Produkty reakcji rozdzielono za pomocą preparatywnej TLC. Wyizolowano nieprzereagowany substrat (41 mg) oraz oczekiwany produkt, sulfotlenek 4-izotiocyjanianobutylowo-trifluorometylowy 1a (Rf = CF3, z = 0, m = 1, y = 4) (40.4 mg, 49%).
1H NMR (COCI3): δ = 1.88-2.09 (m, 4H, CH2CH2), 2.94 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 3.6 (t, 2H, J = 6.2 Hz, CH2N).
13C NMR (COCI3); δ = 19.4, 29.7, 44.4, 47.5, 125.2 (q, J= 329.5 Hz, CF3), 130.69 (NCS), 19F NMR (CFCI3): δ = - 72.9
MS (Cl/izobutan): m/z = 232 [M+1]
Otrzymaną mieszaninę racemiczną rozdzielono na enancjomery stosując technikę HPLC na chiralnej fazie stałej (Chiralcel OJ; heksan - /-PrOH 4 : 6).
Absolutne konfiguracje przypisano na drodze porównania znaków skręcalności uzyskanych enancjomerów ze znakami skręcalności enancjomerycznie wzbogaconych sulfotlenków otrzymanych w reakcji enancjomerów sulfotlenków (-)-(S)-4a i (+)-(R)-4a z hydrazyną.
PL 220 620 B1 (-)-(S)-1a (Rf= CF3, z = 0, m = 1, y = 4); [a]o - 49.5 (c = 1.3, AcOEt), ee = 95.4% (+)-(R)-1a (Rf= CF3, z = 0, m = 1, y = 4); [a]D + 51.9 (c = 4.0, AcOEt), ee = 100%
P r z y k ł a d V. Synteza sulfidu 4-N-ftalimidobutylowo-2',2',2'-trifluoroetylowego o wzorze 4b (Rf = CF3, z = 1, x = 2, m = 0, y = 4)
Przygotowano roztwór metanolanu sodu w metanolu, rozpuszczając sód (0.4 g, 17.225 mmol) w 15 ml MeOH. Roztwór schłodzono do 0°C i w atmosferze azotu wkroplono do niego roztwór 2,2,2-trifluoroetanotiolu, wzór 7, Rf = CF3, x = 2, z = 1 (2 g, 17.225 mmol) w 5 ml MeOH. Mieszano przez 15 min. w temperaturze pokojowej, po czym odpędzono metanol. Otrzymany stały 2,2,2-trifluoroetanotiolan sodu rozpuszczono w 15 ml dimetoksyetanu (DME) i otrzymany roztwór schłodzono do 0°C, utrzymując go w atmosferze azotu. Do tego roztworu wkroplono roztwór N-(4-bromobutylo)ftalimidu, wzór 6, y = 4 (4.86 g, 17.225 mmol) w 10 ml DME i pozostawiono mieszaninę na noc w temperaturze pokojowej. Dodano wodę (50 ml) i rozdzielono warstwy. Warstwę organiczną ekstrahowano wodą. Połączone warstwy wodne ekstrahowano dichlorometanem (4 x 25 ml). Ekstrakt organiczny suszono MgSO4, po czym rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu za pomocą chromatografii kolumnowej (CH2CI2) otrzymano sulfid 4-N-ftalimidobutylowo-2',2',2'-trifluoroetylowy 4b (Rf=CF3, X = 2, z = 1, m = 0, y = 4). Wydajność 5.25 g (86%).
1H NMR (CDCI3): δ = 1.58-1.85 (m, 4H, CH2CH2), 2.69 (t, 2H, J = 7,07 Hz, CH2S), 3.04 (q, 2H, J = 9.33 Hz, CH2CF3), 3.69 (t, 2H, J = 6.81 Hz, CH2N), 7,67-7.86 (m, 4H, aromat) 19F NMR (CFCI3): δ = - 65.82
MS (Cl/izobutan): m/z = 318.1 [M+1]
HRMS: dla wzoru: C14H14F3NO2S obliczono: m/z 318.07756, znaleziono: m/z 318.07742.
P r z y k ł a d VI. Synteza sulfidu 4-izotiocyjanianobutylowo-2',2',2'-trifluoroetylowego o wzorze 1b (Rf = CF3, z = 1, x = 2, m = 0, y = 4) (O)m ΪΙ
CF3CH2-S-{CH2)4N=C=S wzór1b
Do kolby zawierającej sulfid 4b (2.024 g, 6.378 mmol) dodano etanol (20 ml) i całość podgrzano w celu rozpuszczenia substratu. Wkroplono wodzian hydrazyny (0.414 g, 6.378 mmol) rozpuszczony w 4 ml etanolu. Roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, a następnie pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej. Następnego dnia mieszaninę ponownie ogrzewano do wrzenia przez pół godziny. Kontrola 19F NMR wykazała brak substratu. Dodano 1 ml stężonego kwasu solnego i całość ogrzewano do wrzenia przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano 40 ml destylowanej wody, odsączono osad i przemyto go 0.2 N HCI. Z przesączu odparowano wodę pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując surowy chlorowodorek sulfidu 4-aminobutylowo-2',2',2'-trifluoroetylowego 5b (RF = CF3, z = 1 , x = 2 , m = 0, y = 4), 1.483 g. Rozpuszczono go w 25 ml chloroformu. oo roztworu dodano 1.6 g (6.8951 mmol) tiowęglanu O,O-di(2-pirydylu) (DPT) a następnie roztwór 827 mg wodorotlenku sodu w 6.6 ml wody. Całość mieszano intensywnie w temperaturze pokojowej przez weekend. Dodano 10 ml wody destylowanej i mieszaninę ekstrahowano chloroformem (3 x 30 ml). Połączone warstwy organiczne suszono nad bezwodnym MgSO4. Po jego odsączeniu odparowano rozpuszczalnik i inne substancje lotne otrzymując 1,527 g surowego produktu, który oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej z użyciem dichlorometanu,
PL 220 620 B1 uzyskując 1.07 g (73.1%) czystego sulfidu 4-izotiocyjanianobutylowo-2',2',2'-trifluoroetylowego 1b (Rf = CF3, x = 2, z = 1, m = 0, y = 4).
1H NMR (CDCI3): δ = 1,66-1.90 (m, 4H, CH2CH2), 2.72 (t, 2H, J = 6.55 Hz, CH2S), 3.08 (q, 2H, J = 9.91 Hz, CH2CF3), 3.56 (t, 2H, J = 6.05 Hz, CH2N).
19F NMR (CFCI3): δ = - 65,76
MS (Cl/izobutan); m/z = 230 [M+1]
P r z y k ł a d VII. Synteza sulfotlenku 4-N-ftalimidobutylowo-2',2',2'-trifluoroetylowego o wzorze 4b (RF = CF3, z = 1, x = 2, m = 1, y = 4) i sulfonu 4-N-ftalimidobutylowo-2',2',2'-trifluoroetylowego o wzorze 4b (RF = CF3, z = 1, x = 2, m = 2, y = 4)
Do roztworu sulfidu 4-N-ftalimidobutylowo- 2',2',2'-trifluoroetylowego 4b (Rf = CF3, z = 1, x = 2, m = 0, y = 4), opisanego w Przykładzie V, (150 mg, 0.4727 mmol) w 5 ml dichlorometanu dodano mCPBA (82 mg, 0.4727 mmol) i całość mieszano w temperaturze pokojowej. Po 10 min kontrola TLC wykazała brak substratu. Roztwór przemyto wodą (5 ml), a następnie nasyconym roztworem NaHCO3 (5 ml). Warstwę organiczną suszono nad bezwodnym MgSO4. Po jego odsączeniu odparowano rozpuszczalnik otrzymując mieszaninę zawierającą dwa produkty. Rozdzielono je za pomocą preparatywnej TLC (CH2CI2 : MeOH, 30 : 1) uzyskując czysty sulfotlenek 4-N-ftalimidobutylowo-2',2',2'-trifluoroetylowy 6b (140 mg, 89%) oraz sulfon 4-N-ftalimidobutylowo-2',2',2'-trifluoroetylowy 7b (18 mg, 11%).
Sulfotlenek 4b (RF = CF3, z = 1, x = 2, m = 1, y = 4):
1H NMR (CDCI3): δ = 1,64-2,11 (m, 4H, CH2CH2), 2.93 (t, 2H, J = 6.78 Hz, CH2S), 3.45 (q, 2H, J = 10.10 Hz, CH2CF3), 3.76 (t, 2H, J = 6.46 Hz, CH2N), 7.73-7.87 (m, 4H, aromat) 19F NMR (CFCI3): δ = - 60.18 MS (Cl/izobutan); m/z = 334.1 [M+1]
HRMS: dla wzoru: C14H14F3NO3S obliczono: m/z 334.072475, znaleziono: m/z 334.0724.
Sulfon 4b (Rf = CF3, z = 1, x = 2, m = 2, y = 4):
1H NMR (CDCI3): δ = 1.84-2.16 (m, 4H, CH2CH2), 3,25 (t, 2H, J = 7.37 Hz, CH2S), 3.71-3.87 (m, 4H, CH2N i CH2CF3), 7.7-7.86 (m, 4H, aromat) 19F NMR (CFCI3): δ = - 60.53 MS (Cl/izobutan): m/z = 350.1 [M+1]
HRMS: dla wzoru: C14H14F3NO4S obliczono: m/z 350.06739, znaleziono: m/z 350.06753.
PL 220 620 B1
Przykład VIII. Synteza sulfotlenku 4-izotiocyjanianobutylowo-2',2',2'-trifluoroetylowego o wzorze 1b (RF = CF3, z = 1, x = 2, m = 1, y = 4) (O)m II
CF3CH2-S-(CH2)4N=C=S wzór 1 b
a) Do roztworu sulfidu 4-izotiocyjanianobutylowo-2',2',2'-trifluoroetylowego 1b (RF = CF3, x = 2, z = 1, m = 0, y = 4) (200 mg, 0.8734 mmol) w 7 ml dichlorometanu dodano mieszając mCPBA (150 mg, 0.8734 mmol). Roztwór silnie się rozgrzał. Po upływie 1 godziny kontrola TLC wykazała brak substratu. Odparowano rozpuszczalnik i surowy produkt oczyszczano za pomocą preparatywnej TLC (CH2CI2 : MeOH, 60 : 1). Uzyskano sulfotlenek 4-izotiocyjanianobutylowo-2',2',2'-trifluoroetylowy 1b (RF = CF3, x = 2, z = 1, m = 1, y = 4), 189 mg (88.3%).
b) Do roztworu sulfidu 4-izotiocyjanianobutylowo-2',2',2'-trifluoroetylowego 1b (Rf = CF3, x = 2, z = 1, m = 0, y = 4) (200 mg, 0.8734 mmol) w tetrachloroetanie (5 ml) dodano oksazirydynę Davisa, (+) lub (-)-8,8-dichlorokamforosulfonylooksazirydynę, 260 mg (0.8734 mmol) w 2 ml tetrachloroetanu. Mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 dni aż do zaniku substratu (TLC). Odparowano rozpuszczalnik i surową mieszaninę oczyszczano za pomocą preparatywnej TLC jak w podpunkcie a). Otrzymano sulfotlenek 4-izotiocyjanianobutylowo-2',2',2'-trifluoroetylowy 1b (Rf = CF3, x = 2, z = 1, m = 1, y = 4), 200 mg (93.4%).
1H NMR (CDCis): δ = 1.80-2.07 (m, 4H, CH2CH2), 2.78-3.01 (m, 2H, CH2S), 3.47 (q, 2H, J= 10.07 Hz, CH2CF3), 3.61 (t, 2H, J = 6.01 Hz, CH2N).
19F NMR (CFCI3): δ = - 60.08 13C NMR (CDCI3): δ = 19.67, 28.73, 44.49, 52.56, 55.93 (q, J = 28.84 Hz), 123.15 (q, J= 277.36 Hz), 131,09
MS (Cl/izobutan): m/z = 246 [M+1]
HRMS: dla wzoru: C14H14F3NO4S obliczono; m/z 246.023418, znaleziono: m/z 246.02342.
Otrzymaną mieszaninę racemiczną rozdzielono na enancjomery stosując technikę HPLC na chiralnej fazie stałej (Chirobiotic V2; heksan - i-PrOH 50%).
(-)-1b (Rf = CF3, z =1, x = 2, m = 1, y = 4); [a]D- 44.7 (c = 0.84, /-PrOH), ee = 99.9% (+)-1b (Rf = CF3, Z = 1, x = 2, m = 1, y = 4); [a]D + 43.2 (c = 0.94, /-PrOH), ee = 93.9%
Claims (9)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodne sulforafanu, zwłaszcza w postaci sulfidów, sulfotlenków lub sulfonów ro-izotiocyjanianoalkilowo-1-alkilowo-polifluoroalkilowych o wzorze 1, (O)m πRf(CHxF2.x)zS—-(CH2)y —N=C=S wzór 1 w którym Rf oznacza grupę o wzorze CnF2n+1, gdzie n oznacza liczbę naturalną od 1 do 7, x oznacza liczbę 0, 1 lub 2, z oznacza liczbę 0, 1 lub 2, m oznacza liczbę 0, 1 lub 2, a y oznacza liczbę naturalną od 3 do 6, to jest: sulfidów o wzorze 1 gdy m = 0, sulfotlenków, ich racematów oraz enancjomerów, o wzorze 1, gdy m = 1, oraz sulfonów ω-izotiocyjanianoalkilowo-polifluoroalkilowych o wzorze 1, gdy m = 2.
- 2. Prekursory pochodnych sulforafanu, w postaci sulfidów, sulfotlenków i/lub sulfonów ω-N-ftalimidoalkilowo-polifluoroalkilowych o wzorze 4,PL 220 620 B1 w którym RF oznacza grupę o wzorze CnF2n+1, gdzie n oznacza liczbę naturalną od 1 do 7, x oznacza liczbę 0, 1 lub 2, z oznacza liczbę 0, 1 lub 2, m oznacza liczbę 0, 1 lub 2, a y oznacza liczbę naturalną od 3 do 6, zwłaszcza: sulfidy o wzorze 4, gdy m = 0, sulfotlenki o wzorze 4, ich racematy oraz enancjomery, gdy m = 1, oraz sulfony ω-N-ftalimidoalkilowo-polifluoroalkilowe o wzorze 4, gdy m = 2.
- 3. Sposób wytwarzania pochodnych sulforafanu o wzorze 1, w którym RF, n, x, y, z, i m mają wyżej podane znaczenie, znamienny tym, że ro-N-ftalimidoalkano-1-tiol o wzorze 2, w którym y ma podane wyżej znaczenie, poddaje się reakcji z odpowiednim 1-halogenopolifluoroalkanem o wzorze 3, w którym Hal oznacza halogen, a Rf, n, i z mają podane wyżej znaczenie, w obecności dwunastowodnego fosforanu trisodowego i rozpuszczalnika organicznego, zwłaszcza DMF oraz hydroksymetylosiarczynu sodu - hydrosulfitu, mieszaninę miesza się, a zawartość wylewa do wody i ekstrahuje chloroformem, fazę organiczną, suszy MgSO4, odparowuje rozpuszczalnik uzyskując surowy produkt, który oczyszcza się za pomocą chromatografii cieczowej (SiO2, CHCl3), do otrzymania czystego produktu nowego sulfidu ro-N-ftalimido-1-alkilowo-polifluoroalkilowego o wzorze 4, w którym Rf, n, x, z i y mają podane wyżej znaczenie, a m = 0, z którego blok ftalimidowy usuwa się za pomocą hydrazyny, co prowadzi do nowego sulfidu ro-amino-1-alkilowo-polifluoroalkilowego o wzorze 5, gdzie RF, n, x, z i y mają podane wyżej znaczenie, z którego po potraktowaniu tiofosgenem lub tiowęglanem O,O-di-2-pirydylu otrzymuje się sulfid ro-izotiocyjaniano-1-alkilowo-polifluoroalkilowy 1, gdzie RF, n, x, z i y mają podane wyżej znaczenie, a m = 0, który ewentualnie, utlenia się za pomocą odpowiedniego środka utleniającego, wybranego z grupy obejmującej kwas m-chloronadbenzoesowym-CPBA, oksazirydyny Davisa, metanadjodan sodu - NalO4, nadtlenek wodoru, H2O2 w obecności katalizatorów, enzymy oksydacyjne wybrane z grupy obejmującej chloroperoksydazę z Caldariomyces fumago, monooksygenazę cykloheksanonu z Actinobacter calcoaceticus lub preparaty komórkowe wybrane z grupy obejmującej grzyby z rodzaju Helminthosporium, Rhizopus, Trichaptum and Trametes species, Mortierella isabellina, Botrytis cinerea, Trichoderma viride Eutypa lata i Aspergillus japonicus ICFC 744/11 lub drożdże Saccharomyces cerevisiae, do utworzenia, w zależności od zastosowanych warunków reakcji, sulfotlenku ro-izotiocyjaniano-1-alkilowo-polifluoroalkilowego 1, gdy m = 1, lub sulfonu ro-izotiocyjaniano-1-alkilowo-polifluoroalkilowego 1, gdy m = 2.
- 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że nowy sulfid ro-N-ftalimido-1-alkilowo-polifluoroalkilowy o wzorze 4, gdzie Rf, n, x, z i y mają podane wyżej znaczenie, a m = 0, najpierw utlenia się do sulfotlenku ro-N-ftalimido-1-alkilowo-polifluoroalkilowego 4 (m = 1), lub sulfonu ro-N-ftalimido-1-alkilowo-polifluoroalkilowego 4 (m = 2), które w reakcji z hydrazyną, a następnie z tiofosgenem lub tiowęglanem O,O-di-2-pirydylu, przekształca się odpowiednio w produkty: sulfotlenek ro-izotiocyjaniano-1-alkilowo-polifluoroalkilowy o wzorze 1, gdy m = 1 lub sulfon ω-izotiocyjaniano-1-alkilowo-polifluoroalkilowy o wzorze 1, gdy m = 2.
- 5. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że sulfidy o wzorze 5 lub ich sole, zwłaszcza chlorowodorki, otrzymuje się z sulfidów o wzorze 4 w reakcji z wodzianem hydrazyny, a następnie produkt zakwasza się kwasem nieorganicznym, preferencyjnie kwasem solnym.
- 6. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że sulfidy 5 lub ich sole traktuje się tiofosgenem lub tiowęglanem O,O-di-2-pirydylu w obecności zasady, preferencyjnie NaOH.
- 7. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że sulfidy o wzorze 1, utlenia się za pomocą odpowiedniego środka utleniającego, w szczególności kwasu m-chloronadbenzoesowego - m-CPBA, oksazirydyn Davisa, nadtlenku wodoru - H2O2, w obecności katalizatorów, metanadjodanu sodu NalO4 lub enzymów oksydacyjnych oraz preparatów komórkowych korzystnie wybranych z grupy obejmującej grzyby z rodzaju Helminthosporium, Rhizopus, Trichaptum and Trametes species,PL 220 620 B1Mortierella isabellina, Botrytis cinerea, Trichoderma viride Eutypa lata i Aspergillus japonicus ICFC 744/11 lub drożdże Saccharomyces cerevisiae.
- 8. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że sulfidy 4 utlenia się za pomocą odpowiedniego środka utleniającego, w szczególności kwasu m-chloronadbenzoesowego - m-CPBA, oksazirydyn Davisa, nadtlenku wodoru - H2O2, w obecności katalizatorów, metanadjodanu sodu - NalO4 lub enzymów oksydacyjnych oraz preparatów komórkowych korzystnie wybranych z grupy obejmującej grzyby z rodzaju Helminthosporium, Rhizopus, Trichaptum and Trametes species, Mortierella isabellina, Botrytis cinerea, Trichoderma viride Eutypa lata i Aspergillus japonicus ICFC 744/11 lub drożdże Saccharomyces cerevisiae.
- 9. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że sulfotlenki o wzorze 1, m = 1 i sulfony o wzorze 1, m= 2, wytwarza się odpowiednio z sulfotlenków i sulfonów o wzorze 4, poddając je reakcji z wodzianem hydrazyny, a następnie produkt zakwasza się kwasem nieorganicznym, korzystnie kwasem solnym.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL401114A PL220620B1 (pl) | 2012-10-09 | 2012-10-09 | Pochodne sulforafanu, ich prekursory oraz sposób ich wytwarzania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL401114A PL220620B1 (pl) | 2012-10-09 | 2012-10-09 | Pochodne sulforafanu, ich prekursory oraz sposób ich wytwarzania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL401114A1 PL401114A1 (pl) | 2014-04-14 |
| PL220620B1 true PL220620B1 (pl) | 2015-11-30 |
Family
ID=50442155
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL401114A PL220620B1 (pl) | 2012-10-09 | 2012-10-09 | Pochodne sulforafanu, ich prekursory oraz sposób ich wytwarzania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL220620B1 (pl) |
-
2012
- 2012-10-09 PL PL401114A patent/PL220620B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL401114A1 (pl) | 2014-04-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Davis et al. | Chemistry of oxaziridines. 3. Asymmetric oxidation of organosulfur compounds using chiral 2-sulfonyloxaziridines | |
| EP3050873B1 (en) | Sulfur derivatives as chemokine receptor modulators | |
| Goulart et al. | Synthesis of 4-Selanyl-and 4-Tellanyl-1 H-isochromen-1-ones Promoted by Diorganyl Dichalcogenides and Oxone | |
| JP6348904B2 (ja) | 置換アルキルジアリール誘導体、その製造方法及び使用 | |
| Annes et al. | Metal-and solvent-free cascade reaction for the synthesis of amino pyrazole thioether derivatives | |
| BR112014016825B1 (pt) | processo para a oxidação assimétrica livre de metal de um composto orgânico nucleofílico pela adição eletrofílica de um composto de peróxido | |
| KR20030029044A (ko) | 증식성 장애를 치료하기 위한 치환된 스티릴 벤질설폰 | |
| CA2577309C (en) | Alpha, beta-unsaturated sulfones, sulfoxides, sulfonimides, sulfinimides, acylsulfonamides and acylsulfinamides and therapeutic uses thereof | |
| KR101438655B1 (ko) | 산화질소 생성 억제 효과와 Ｎｒｆ2 활성 효과를 통해 뇌신경 질환 예방 및 치료용으로 사용 가능한 활성화된 비닐기를 포함하는 벤질 유도체 화합물 및 이의 약학조성물 | |
| PL220620B1 (pl) | Pochodne sulforafanu, ich prekursory oraz sposób ich wytwarzania | |
| JPS6058747B2 (ja) | アミノ化合物の製法 | |
| Zakrzewski et al. | Reactions of nitroxides 16. First nitroxides containing tellurium atom | |
| HU206106B (en) | Process for producing aromatic amine derivatives | |
| EP1486503B1 (fr) | Dérivés de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CA2471263A1 (fr) | Nouveaux derives de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JP2008150361A6 (ja) | ピリジン−メチルスルフィニル化合物の調製方法 | |
| WO2015127175A1 (en) | Composition, synthesis, and use of new arylsulfonyl isonitriles | |
| JP2008150361A (ja) | ピリジン−メチルスルフィニル化合物の調製方法 | |
| Razus et al. | Azulene‐substituted pyridines and pyridinium salts. Synthesis and structure. 1. Azulene‐substituted pyridines | |
| Capozzi et al. | Investigation of the titanium-mediated catalytic enantioselective oxidation of aryl benzyl sulfides containing heterocyclic groups | |
| KR100346749B1 (ko) | 옥시란,아지리딘또는싸이클로프로판제조방법 | |
| FR2799462A1 (fr) | Procede de preparation d'inhibiteurs cox-2 | |
| CA2557731A1 (fr) | Procede utile pour la preparation de benzazepines et derives de celles-ci | |
| EP0350384B1 (fr) | Dérivés de sulfonyl indolizine, leur procédé de préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse | |
| JP7546404B2 (ja) | チオエステル誘導体の製造方法 |