PL220788B1

PL220788B1 - Kompozycja wzmacniająca elastyczność naczyń krwionośnych narządu wzroku

Info

Publication number: PL220788B1
Application number: PL402470A
Authority: PL
Inventors: Magdalena Adamska
Original assignee: PRZEDSIĘBIORSTWO FARMACEUTYCZNE LEK AM SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNO&Sacute
Priority date: 2013-01-18
Filing date: 2013-01-18
Publication date: 2016-01-29
Also published as: PL402470A1

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja wzmacniająca i ochraniająca naczynia krwionośne narządu wzroku, przeznaczona do zapobiegania i przeciwdziałaniu zmianom naczyń krwionośnych, szczególnie ich uszkodzeniom w przebiegu retinopatii, nadciśnienia i cukrzycy.

Naczynia krwionośne oka pełnią istotną rolę w funkcjonowaniu narządu wzroku - dostarczają bowiem one oczom tlen i substancje odżywcze. Komórki w naszym organizmie, w tym komórki narządu wzroku, dla prawidłowego funkcjonowania wymagają zarówno dostarczenia niezbędnych substancji odżywczych, ale także, poprzez naczynia krwionośne, usuwania zbędnych metabolitów.

Na kondycję naczyń krwionośnych w obrębie oka wpływają negatywnie: nadciśnienie tętnicze, zaburzona gospodarka metabolitów, w tym glukozy (hiperglikemia) oraz stres oksydacyjny.

Choroba nadciśnieniowa jest stanem trwale podwyższonego ciśnienia tętniczego powyżej wartości prawidłowych dla danej grupy wiekowej. Częstym powikłaniem stale podwyższonego ciśnienia tętniczego krwi jest retinopatia. Wywołane chorobą nadciśnieniową zmiany w obrębie narządu wzroku początkowo mają postać jedynie odcinkowego lub ogólnego skurczu naczyń tętniczych. Zwężenie światła tętniczek siatkówkowych jest najbardziej stałym objawem przewlekle podwyższonego ciśnienia tętniczego. Z czasem jednak pojawiają się uszkodzenia ścian naczyń tętniczych i żylnych, w wyniku których dochodzi do przecieków naczyniowych. Załamanie bariery naczyniowo-siatkówkowej razem z zaburzeniami ogólnej hemodynamiki przyczyniają się do zmian, które mają miejsce w tkance siatkówki. Pojawia się obrzęk siatkówki i płomykowate krwotoczki. Przy przewlekłym obrzęku obserwowany jest objaw gwiazdy, czyli promieniście ułożone w warstwie Henlego twarde wysięki.

Z kolei hiperglikemia i stres oksydacyjny aktywują kilka niekorzystnych szlaków, takich jak: szlak poliolowy, kinaza białkowa C (PKC), końcowe produkty zaawansowanej glikacji białek (AGEs) oraz szlak heksozoamin, które są odpowiedzialne za patologiczne zmiany w obrębie siatkówki. Rozwój zwyrodnienia naczyń (mikroangiopatia) jest też dlatego często powikłaniem wynikającym z zaburzeń gospodarki węglowodanów w cukrzycy.

Mikroangiopatia charakteryzuje się zmianami morfologicznymi i czynnościowymi naczyń krwionośnych o średnicy poniżej 100 nm. W przebiegu mikroangiopatii cukrzycowej najważniejsze klinicznie zmiany zachodzą w obrębie naczyń siatkówki (retinopatia) oraz układu nerwowego (neuropatia) (Szmit S, Opolski G, Mikroangiopatia cukrzycowa - współczesne spojrzenie na patogenezę i znaczenie w chorobach układu sercowo-naczyniowego, Przegląd Kardiodiabetologiczny 2006; 1, 1: 27-34). W następstwie efektu glukotoksycznego hiperglikemii stwierdza się postępujące uszkodzenie komórek śródbłonka oraz wiele innych zmian w obrębie siatkówki prowadzących do bardziej zaawansowanych zmian w przebiegu retinopatii.

Szczególną rolę w powstawaniu powikłań o charakterze retinopatii cukrzycowej przypisuje się hipoksji, w przebiegu której dochodzi do zwiększonego przepływu naczyniowego, z miejscowym wytwarzaniem czynników wzrostu pobudzających nowotworzenie naczyń. Nowopowstałe naczynia ze względu na osłabioną strukturę przejawiają tendencję do krwawienia.

Opisane procesy patologiczne i schorzenia osłabiają strukturę naczyń krwionośnych, czego konsekwencją są uszkodzenia naczyń, krwawienia oraz patologiczny rozwój nowych naczyń włosowatych. W wyniku patologicznych zmian na uszkodzenia narażony jest nabłonek jednowarstwowy płaski - śródbłonek - wyścielający wszystkie naczynia krwionośne.

W wielu badaniach klinicznych zaobserwowano, iż antocyjany borówki wzmagają funkcję bariery śródbłonka, stabilizują fosfolipidy błony komórkowej - hamując zjawiska peroksydacji (Perossini M, Guidi G, Chiellini S, Siravo D. Diabetic and hypertensive retinopathy therapy with Vaccinium myrtillus anthocyanosides (Tegens). Double blind, placebo-controlled clinical trial. Ann Ottalmol Clin Ocul 1987;113:1173-7), czyli wolnorodnikowego procesu utleniania nienasyconych kwasów tłuszczowych i lipidów, w którym powstają nadtlenki tych związków (Sakharov, Elstak E D R ED, Chernyak B B, Prolonged lipid oxidation after photodynamic treatment. Study with oxidation-sensitive probe C11-BODIPY^A5^A8^A1^A/^A5^A9^A1 D V DV, FEBS Lett 579(5):6 (2005), PMID 15710422). Przeprowadzone badania wykazały przyłączanie antocyjanów w błonach komórkowych i cytoplaźmie śródbłonka naczyń krwionośnych. Inkorporacja antocyjanów w komórkach śródbłonka znacząco zwiększała ich odporność na niszczące działanie reaktywnych form tlenowych (Youdim KA, Martin A, Joseph JA, Incorporation of the elderberry anthocyanins by endothelial cells increases protection against oxidative stress. Free Radic Biol Med. 2000 Jul 1;29(1):51-60.). Na podstawie oznaczenia aktywności antyoksydacyjnej (wyrażonej jako IC50, co odpowiada ilości badanego antyoksydanta potrzebnej do obniżenia

PL 220 788 B1 o połowę szybkości utleniania LDL) stwierdzono, iż mają one większą aktywność antyutleniającą niż znane antyoksydanty, jak a-tokoferol, β-karoten i kwas askorbinowy (Kowalczyk E, Niedworok J, Andrysowski G, Wpływ antocyjanin z Aronii czarnoowocowej na wybrane biomarkery stresu oksydacyjnego u zwierząt narażonych na przewlekłe przyjmowaniu octanu ołowiu bądź chlorku kadmu. Monografia - Obieg pierwiastków w przyrodzie. Instytut Ochrony Środowiska. Warszawa 2001). W badaniach klinicznych zaobserwowano także, iż antocyjany borówki czarnej stymulują biosyntezę glukozaminoglikanów substancji podstawowej tkanki łącznej (Perossini M, Guidi G, Chiellini S, Siravo D. Diabetic and hypertensive retinopathy therapy with Vaccinium myrtillus anthocyanosides (Tegens). Double blind, placebo-controlled clinical trial. Ann Ottalmol Clin Ocul 1987;113:1173-7), hamują proteazy (enzymy enzymy proteolityczne) jak np. elastaza, które odpowiadają za rozkład kolagenu i innych elementów składowych macierzy pozanaczyniowej w określonych schorzeniach patologicznych (Jonadet M, Meunier MT, Bastide J, Bastide P., Anthocyanosides extracted from Vitis vinifera, Vaccinium myrtillus and Pinus maritimus. I. Elastase-inhibiting activities in vitro. II. Compared angioprotective activities in vivo, J Pharm Belg. 1983 Jan-Feb;38(1):41-6). Antocyjany mogą także wchodzić w reakcje metabolizmu kolagenu przez łączenie włókien kolagenowych, przez co włókna te stają się bardziej odporne na działania kolagenezy (enzymu odpowiadającego za rozkład kolagenu) (Robert A.M., Miskulin M., Godeau G., Tixier J.M. in Frontiers of Matrix Biology, L. Robert (Ed), Vol. 7, Karger, Basel, 1979, pp 336-349).

Istotne jest dawkowanie antocyjanów, co zostało wykazane m.in. w badaniu, w którym kontrolowano skuteczność preparatu zawierającego 160 mg ekstraktu z borówki czarnej, w tym 36% antocyjanów. Preparat podawano dwa razy dziennie w leczeniu powikłań mikronaczyniowych oka powstałych na skutek cukrzycy lub nadciśnienia tętniczego, według projektu badania typu kontrolowanego na zasadzie podwójnej ślepej próby częściowo cross-over, przy zastosowaniu niezawodnych i dobrze standaryzowanych doświadczalnych metod badań (oftalmoskopia i fluoroangiografia). Pacjenci zostali poddani leczeniu lekiem aktywnym na okres jednego miesiąca, po zakończeniu którego wykryto 80% przypadków poprawy, a u 20% osób obraz oftalmoskopowy pozostał bez zmian.

Do grupy bioflawonoidów należą również rutyna i jej półsyntetyczna pochodna - trokserutyna. Rutyna jest 3-ramnoglukozydem kwercetyny, występującym w wielu surowcach roślinnych. Wykazuje zdolność uszczelniania i wzmacniania ścian naczyń kapilarnych, czego wynikiem jest zmniejszenie ich kruchości i przepuszczalności (Karłowicz-Bodalska K, Rudkowska E, Han-Marek M, Leki naturalne o działaniu ochraniającym ściany naczyń krwionośnych, Borgis - Postępy Fitoterapii 1/2006, s. 47 -60). Substancja ta wykazuje działanie przeciwzakrzepowe oraz zwiększa napięcie ścian naczyń żylnych. Trokserutyna reguluje przepuszczalność naczyń, poprawia warunki reologiczne krwi poprzez ułatwienie deformacji krwinek czerwonych oraz poprzez antyagregacyjny wpływ na płytki i krwinki czerwone. Mechanizm działania trokserutyny wynika z właściwości jakie przejawia ta substancja. Trokserutyna hamuje tworzenie się skrzepliny w kapilarach żylnych (wenulach), dzięki czemu wykazuje właściwości przeciwzakrzepowe. Substancja hamuje mechanizm płytkowy, co zapewnia efekt antyagregacyjny oraz z działa ochronnie na komórki śródbłonka naczyń (Krupiński K., Giedrojć J., Bielawiec M.: Effect of troxerutin on laser-induced thrombus formation in rat mesenteric vessels, coagulation parameters and platelet function. Pol. J. Pharmacol. 1996).

Antocyjany z borówki czernicy są wykorzystywane w preparatach farmaceutycznych i suplementach diety. I tak, w opisie zgłoszenia patentowego nr WO2005027950 przedstawiono kompozycję suplementu diety, składającą się z: witaminy A, witaminy E, cynku, witaminy C, ekstraktu z borówki czarnej, miedzi, selenu, tauryny, kwasu a-liponowego, luteiny, zeaksantyny, ekstraktu z pestek winogron, winpocetyny, likopenu i miłorzębu japońskiego. Kompozycja ta jest przeznaczona do stosowania w profilaktyce i wspomaganiu leczenia zwyrodnienia plamki żółtej. Borówka jest obecna w kompozycji w ilości zapewniającej od 300-500 mg dziennej dawki, cynk w dziennej dawce od 30-50 mg, witamina C w dziennej dawce 187,5-312,5 mg.

Borówka czernica została także wykorzystana w kompozycji będącej przedmiotem polskiego zgłoszenia patentowego nr P.381745, w skład której wchodzą: suche ekstrakty alkoholowe z kwiatów nagietka i z owoców borówki czernicy, siarczan cynku, selenian sodu lub L-selenometionina, witamina C, witamina E oraz laktoza i stearynian magnezu. Kompozycja działa łagodząco w przypadku zaburzeń ostrości widzenia oraz zmęczenia oczu, a także wspomagająco w zaburzeniach widzenia nocnego oraz będącego następstwem osłabienia plamki żółtej.

Połączenie w jednej kompozycji antocyjanów i rutyny jest znane z opisu zgłoszenia patentowego JP2005328761. Kompozycja ta zawiera ponadto ekstrakt z kory sosny i jest przeznaczona do

PL 220 788 B1 podawania bezpośrednio do oka. Borówka czernica w połączeniu z rutyną występuje także w kompozycji suplementu diety znanej z opisu patentowego RU2197258, która ponadto zawiera: sok z marchwi, mleczko pszczele, witaminę C, witaminę E, kwas nikotynowy i substancje pomocnicze: cukier, skrobię i stearynian wapnia.

Ze stosowania znany jest preparat pod nazwą Bioluteina, przeznaczony do ochrony wzroku przed niekorzystnymi dla niego czynnikami zewnętrznymi i wewnętrznymi. Głównymi składnikami preparatu są luteina i zeaksantyna - naturalne karotenoidy, które wykazują powinowactwo w stosunku do narządu wzroku, szczególnie do tak zwanej planiki żółtej. Aby wzmocnić działanie luteiny i zeaksantyny, preparat jest wzbogacony o kompleks witamin z grupy B, trokserutynę, antocyjany z czernicy i czarnej porzeczki oraz kwasy tłuszczowe omega 3, których składnik, kwas DHA (kwas dekozaheksaenowy), wspomaga prawidłowe funkcjonowanie siatkówki oka i nerwu wzrokowego.

Znane kompozycje o działaniu terapeutycznym lub profilaktycznym w kierunku naczyń krwionośnych zawierają luteinę i, najczęściej, zeaksantynę. Te dwa karotenoidy występują w siatkówce oka, a konkretnie w plamce żółtej, jak również w soczewce. Stężenie tych karotenoidów maleje jednak z wiekiem.

Wszystkie wspomniane wyżej kompozycje zawierają bardzo liczne składniki, co w przypadku preparatów do podawania doustnego w formie stałej stwarza problem związany z wielkością tabletki zawierającej tak liczną grupę składników, a jednocześnie możliwej do przełknięcia przez osobę przyjmująca preparat. Przy dużej liczbie składników zawartość substancji czynnych pochodzących od każdego składnika w dawce jednostkowej jest niewielki. Powstaje zatem konieczność wielokrotnego podawania dawki w ciągu dnia.

Celem wynalazku było dostarczenie nowej kompozycji wzmacniającej elastyczność naczyń krwionośnych narządu wzroku, przeznaczonej do podawania doustnego, o wysokim udziale antocyjanów w dawce jednostkowej.

Kompozycja do podawania doustnego według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera ekstrakt z owoców borówki czernicy w ilości 90-98% wag., rutynę w ilości 1-5% wag., trokserutynę w ilości 1-5% wag., a ponadto zawiera co najmniej jeden składnik wybrany z grupy zawierającej: witaminę C, w ilości 5-15% wag., witaminę E w ilości 1-5% wag., sól cynku w ilości 1-5% wag. w przeliczeniu na cynk, witaminę B6 w ilości 0,1-2% wag. i witaminę B2 w ilości 0,1-2% wag., gdzie udział składników dodatkowych jest podany w stosunku do łącznej masy ekstraktu z borówki czernicy, rutyny i trokserutyny, przy czym zawartość antocyjanów w ekstrakcie z owoców borówki czernicy zawiera się w przedziale 20-30%, a dzienna dawka kompozycji zawiera od 99 do 600 mg antocyjanów.

Kompozycja według wynalazku może mieć postać tabletki, tabletki powlekanej, kapsułki, pastylki, drażetki, proszku, zawiesiny i syropu.

W najkorzystniejszej postaci kompozycja według wynalazku składa się z: ekstraktu z borówki czernicy w ilości 460 mg, zawierającego 115 mg antocyjanów, rutyny w ilości 10 mg, trokserutyny w ilości 10 mg, witaminy C w ilości 50 mg, witaminy E w ilości 12 mg, glukonianu cynku w ilości 69 mg zawierającego 10 mg cynku, witaminy B6 w ilości 2 mg i witaminy B2 w ilości 1,4 mg.

Kompozycja według wynalazku może być w postaci oraz wykazywać działanie dodatku dietetycznego lub rzeczywistego środka leczniczego, w zależności od działania wspomagającego lub uzupełniającego lub od działania ściśle leczniczego, które to działania kompozycja ma docelowo przejawiać wobec poszczególnych osobników, u których będzie stosowana.

W kompozycji według wynalazku połączenie antocyjanów z borówki czernicy z rutyną i trokserutyną zapewnia skuteczne działanie wzmacniające elastyczność naczyń krwionośnych narządu wzroku. Z kompozycji zawierającej tylko trzy składniki może być w łatwy sposób wytworzona niewielka tabletka, zawierająca odpowiednie dawki każdego składnika. Należy podkreślić, że kompozycja zawiera bardzo wysoką dawkę antocyjanów z borówki czernicy, a skuteczność tej wysokiej dawki jest podwyższona dzięki połączeniu z rutyną i trokserutyną. Dodatkowe składniki wspomagające mogą być wybierane stosownie do założonego działania profilaktycznego lub terapeutycznego kompozycji. Witamina C zwiększa działanie składników kompozycji, posiada bowiem zbliżone właściwości, dzięki czemu możliwa jest synergia działania ochronnego i wzmacniającego. Poprzez działania antyoksydacyjne, witamina C chroni błony przed peroksydacją lipidów błonowych oraz oszczędza w nich zasoby witaminy E. Jako że stres oksydacyjny może być źródłem patologii naczyń krwionośnych w narządzie wzroku, synergiczne działanie antyoksydantów w obrębie tego narządu ma istotne znaczenie. Suplementacja witaminą C spowalnia także rozwój retinopatii cukrzycowej i zmniejsza ryzyko wystąpienia zaćmy. α-Tokoferol (witamina E) pełni istotną rolę w przerywaniu łańcuchowych reakcji wolnorodnikowych

PL 220 788 B1 i zapobieganiu peroksydacji lipidowej, natomiast obecność cynku wpływa na zmniejszenie peroksydacji lipidów prowadzącej do zmian przepuszczalności błon biologicznych, polegających na obniżeniu ich hydrofobowości, depolaryzacji błony i hamowania błonowych układów enzymatycznych. U pacjentów z retinopatią stwierdzono zwiększony poziomu aktywności Se-GPx, co może implikować ochronne działanie substancji na jej cząsteczki. Z kolei dodatek witaminy B6 ma działanie profilaktyczne w kierunku zapobiegania wystąpienia retinopatii, a dodatek witaminy B2 ma działanie antyoksydacyjne.

Kompozycja według wynalazku w najbardziej korzystnym składzie wykazuje kompleksowe, pełne oddziaływanie w kierunku wzmocnienia naczyń krwionośnych narządu wzroku, a jednocześnie składa się ze stosunkowo niedużej liczby składników, co ułatwia proces wytwarzania formy preparatu.

Kompozycja według wynalazku ma korzystnie postać tabletki powlekanej, a do jej sformułowania mogą być wykorzystane znane, dopuszczalne farmaceutycznie substancje pomocnicze, takie jak substancje wypełniające, adsorbenty, substancje wiążące, substancje poślizgowe, substancje rozsadzające, substancje powlekające.

Kompozycja według wynalazku została bliżej przedstawiona w przykładach wykonania.

P r z y k ł a d 1.

Kompozycja o zawierająca jako składniki czynne:

Ekstrakt z borówki czernicy (Vaccinium myrtillus L.)	460 mg
w tym antocyjanów	115 mg
Witamina C	50 mg
(kwas L-askorbinowy)
Witamina E	12 mg
(octan DL alfa tokoferolu)
Glukonian cynku	69 mg
w tym cynku	10 mg
Trokserutyna	10 mg
Rutyna	10 mg
Witamina B₆	2 mg
(chlorowodorek pirydoksyny)
Witamina B₂	1,4 mg

170,0 mg

16,0 mg

11,6 mg

8,0 mg (składnik otoczki) (składnik otoczki) (składnik otoczki) (składnik otoczki) (składnik otoczki) (składnik otoczki) (ryboflawina) oraz jako substancje pomocnicze:

Celuloza mikrokrystaliczna (substancja wypełniająca)

Sól sodowa karboksymetylocelulozy usieciowanej (substancja spulchniająca)

Dwutlenek krzemu (substancja przeciwzbrylająca)

Stearynian magnezu (substancja przeciwzbrylająca)

Hydroksypropylometyloceluloza (substancja glazurująca)

Hydroksypropyloceluloza (substancja glazurująca)

Talk (E553b) (substancja przeciwzbrylająca)

Kwas tłuszczowy (kwas stearynowy) E570 (substancja glazurująca)

Dwutlenek tytanu E171 (barwnik)

Indygotyna E132 (barwnik)

Azorubina E122 (barwnik) została wykonana w następujący sposób:

Wymieszano rutynę, torkserutynę, glukonian cynku, witaminę C, witaminę E, witaminy B i część dwutlenku krzemu, a następnie do mieszaniny dodano suchy ekstrakt z borówki czernicy, drugą część (składnik otoczki)

PL 220 788 B1 dwutlenku krzemu i sól sodową karboksymetylocelulozy. Do tej mieszaniny dodano stearynian magnezu i wymieszano. Mieszaninę tabletkowano na tabletkarce rotacyjnej, a następnie wytworzone tabletki powlekano do wymaganego przyrostu masy tabletek. Na koniec tabletki wysuszono.

P r z y k ł a d 2.

Kompozycję o zawierającą jako substancje czynne:

Ekstrakt z borówki czernicy (Vaccinium myrtillus L.) 460 mg w tym antocyjanów 115 mg

Trokserutyna 10 mg

Rutyna 10 mg oraz substancje pomocnicze wymienione w przykładzie 1 przygotowano sposobem opisanym w przykładzie 1.

Claims

1. Kompozycja do podawania doustnego, zawierająca antocyjany i rutynę, znamienna tym, że zawiera ekstrakt z owoców borówki czernicy w ilości 90-98% wag., rutynę w ilości 1-5% wag., trokserutynę w ilości 1-5% wag., a ponadto zawiera co najmniej jeden składnik wybrany z grupy zawierającej: witaminę C, w ilości 5-15% wag., witaminę E w ilości 1-5% wag., sól cynku w ilości 1-5% wag. w przeliczeniu na cynk, witaminę B6 w ilości 0,1-2% wag. i witaminę B2 w ilości 0,1-2% wag., gdzie udział składników dodatkowych jest podany w stosunku do łącznej masy ekstraktu z borówki czernicy, rutyny i trokserutyny, przy czym zawartość antocyjanów w ekstrakcie z owoców borówki czernicy zawiera się w przedziale 20-30%, a dzienna dawka kompozycji zawiera od 99 do 600 mg antocyjanów.

2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że składa się z: ekstraktu z borówki czernicy w ilości 460 mg, zawierającego 115 mg antocyjanów, rutyny w ilości 10 mg, trokserutyny w ilości 10 mg, witaminy C w ilości 50 mg, witaminy E w ilości 12 mg, glukonianu cynku w ilości 69 mg zawierającego 10 mg cynku, witaminy B6 w ilości 2 mg i witaminy B2 w ilości 1,4 mg.

3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że ma postać tabletki, tabletki powlekanej, kapsułki, pastylki, drażetki, proszku, zawiesiny, syropu.

4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że zawiera dopuszczalne farmaceutycznie substancje pomocnicze, takie jak substancje wypełniające, adsorbenty, substancje wiążące, substancje poślizgowe, substancje rozsadzające, substancje powlekające.

5. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że jest w postaci dodatku dietetycznego.