PL220990B1 - Multiwarstwowa nanokapsuła, sposób jej wytwarzania i zastosowanie - Google Patents
Multiwarstwowa nanokapsuła, sposób jej wytwarzania i zastosowanieInfo
- Publication number
- PL220990B1 PL220990B1 PL393806A PL39380611A PL220990B1 PL 220990 B1 PL220990 B1 PL 220990B1 PL 393806 A PL393806 A PL 393806A PL 39380611 A PL39380611 A PL 39380611A PL 220990 B1 PL220990 B1 PL 220990B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- surfactant
- nanoemulsion
- oil
- nanocapsules
- minutes
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 89
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 title claims description 49
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title description 13
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 claims description 47
- 229920000867 polyelectrolyte Polymers 0.000 claims description 43
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 31
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 29
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- 229920000371 poly(diallyldimethylammonium chloride) polymer Polymers 0.000 claims description 25
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000009954 braiding Methods 0.000 claims description 16
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 claims description 15
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 14
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 229920002518 Polyallylamine hydrochloride Polymers 0.000 claims description 10
- 238000010276 construction Methods 0.000 claims description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 5
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 4
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 3
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 claims description 2
- JOLQKTGDSGKSKJ-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxypropan-2-ol Chemical compound CCOCC(C)O JOLQKTGDSGKSKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 1-linoleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 0.000 claims description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)O GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 2
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 2
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 claims description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical class O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 claims description 2
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 19
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 description 11
- YWFWDNVOPHGWMX-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyldodecan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN(C)C YWFWDNVOPHGWMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 239000002539 nanocarrier Substances 0.000 description 8
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 8
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 6
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M thionine Chemical compound [Cl-].C1=CC(N)=CC2=[S+]C3=CC(N)=CC=C3N=C21 ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 4
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- JREYOWJEWZVAOR-UHFFFAOYSA-N triazanium;[3-methylbut-3-enoxy(oxido)phosphoryl] phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].CC(=C)CCOP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O JREYOWJEWZVAOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000877 Melamine resin Polymers 0.000 description 2
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- IVJISJACKSSFGE-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical compound O=C.NC1=NC(N)=NC(N)=N1 IVJISJACKSSFGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 2
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 2
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 2
- 208000007578 phototoxic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000018 phototoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- RDFLLVCQYHQOBU-GPGGJFNDSA-O Cyanin Natural products O([C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)c1c(-c2cc(O)c(O)cc2)[o+]c2c(c(O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)cc(O)c2)c1 RDFLLVCQYHQOBU-GPGGJFNDSA-O 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- KUCQYCKVKVOKAY-CTYIDZIISA-N atovaquone Chemical compound C1([C@H]2CC[C@@H](CC2)C2=C(C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)O)=CC=C(Cl)C=C1 KUCQYCKVKVOKAY-CTYIDZIISA-N 0.000 description 1
- 229960003159 atovaquone Drugs 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000005493 condensed matter Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- RDFLLVCQYHQOBU-ZOTFFYTFSA-O cyanin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC(C(=[O+]C1=CC(O)=C2)C=3C=C(O)C(O)=CC=3)=CC1=C2O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 RDFLLVCQYHQOBU-ZOTFFYTFSA-O 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 238000005530 etching Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- ZUVCYFMOHFTGDM-UHFFFAOYSA-N hexadecyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP(O)(O)=O ZUVCYFMOHFTGDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940042040 innovative drug Drugs 0.000 description 1
- 150000008040 ionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 1
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002020 noncytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000010587 phase diagram Methods 0.000 description 1
- 230000002165 photosensitisation Effects 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940071089 sarcosinate Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 238000000733 zeta-potential measurement Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Niniejszy wynalazek dotyczy nowej generacji polimerowych nanokaspuł, ich zastosowania oraz sposobu wytwarzania za pomocą sekwencyjnej adsorpcji polielektrolitów (ang. Layer-by-Layer-LbL) na ciekłych rdzeniach nanoemulsji typu olej w wodzie stabilizowanych kationowym biodegradowalnym surfaktantem cukrowym, przeznaczonych do stosowania w formulacjach farmaceutycznych jako nośniki hydrofobowych substancji aktywnych w terapii antynowotworowej.
Wynalezienie innowacyjnego systemu dostarczania leków jest obecnie jednym z głównych obiektów badawczych przemysłu farmaceutycznego i biologicznego. Na przestrzeni minionych lat istotnym celem badań naukowych stało się udoskonalenie indeksu terapeutycznego hydrofobowych i często toksycznych leków, poprzez ich bardziej efektywne dostarczanie do tkanek docelowych. Wzmożone wysiłki licznych ośrodków badawczych doprowadziły do gwałtownego rozwoju koncepcji transportu leków poprzez proces enkapsulacji i syntezę nanośników. Do tej pory rozwinięto i zastosowano liczne techniki konstrukcji polimerowych nanokapsuł, jednak jak dowodzą badania, [G. Oana et al., Soft Matter, 5, 2009, 1662-166; L. Xianghui et al. Soft Matter, 4, 2008, 1688-169; C. E. MoraHuertas et al. International Journal of Pharmaceutics 385, 2010, 113-14] najbardziej pożądane cechy, tj. odpowiedni rozmiar nanośnika - niezbędny do zastosowania z terapii antynowotworowej [A. Sarbari et al. European Journal of Pharmaceutical Sciences 39, 2010, 322-335; I.H.L. Hamelers et al. Molecular Cancer Therapeutics, 5 (8), 2006, 2007-2012; D. Hoarau et al. Pharmaceutical Research, 21, No. 10, 2004; R. Singh et al. The FASEB Journal, 22, 2008, 3389-3402] jego wysoka stabilność, pojemność załadunkowa oraz zdolność uwalniania leku w kontrolowany sposób, nadal stanowią duże wyzwanie pozostawiając szerokie pole eksperymentalne.
Zdecydowanie jednym z najnowszych osiągnięć współczesnej nanomedycyny jest podejście, prowadzące do powstania stabilnych polimerowych nanokapsuł, poprzez sekwencyjne oplatanie kropel fazy zdyspergowanej przeciwnie naładowanymi polielektrolitami metodą warstwa po warstwie (ang. layer-by-layer - LbL). Do tej pory adsorpcję prepolimerów o przeciwnym ładunku prowadzono głównie na stałym (krzemionka, lateks, mika, polistyren, CaCO3), jonowym bądź kationowym, rdzeniu. Sztywne matryce były następnie wytrawiane przy użyciu różnych kwasów, zaś puste otoczki wypełniane pożądaną substancją aktywną. Metoda ta jednak niosła ze sobą liczne ograniczenia, takie jak ryzyko uszkodzenia polimerowej otoczki podczas procesu wytrawiania oraz niską pojemność załadunkową tak otrzymanego nośnika [K. Szczepanowicz et al. Journal of Microencapsulation, 27(3), 2010, 198-204; D.O. Grigoriev et al., Langmuir 24, 2008, 999-1004]. Dlatego właśnie, zastosowanie ciekłych, stabilnych templatów nanoemulsyjnych, w których badany lek będzie solubilizowany przed procesem oplatania jest innowacyjnym podejściem prowadzącym do kontrolowanego uwalniania a co za tym idzie, przedłużenia czasu działania załadowanych substancji aktywnych, bądź też ograniczenia ich bezpośredniej cytotoksyczności.
Według opisanych w literaturze metod preparowania multiwarstwowych nanokapsuł najczęściej stosuje się 3 techniki: saturacyjną (wysyceniową), filtracyjną oraz metodę wirowania [Demet Guzey et al. Advances in Colloid and Interface Science 128-130, 2006, 227-248]. Zastosowanie saturacji polega na użyciu takiego stężenia polielektrolitu, które pozwoli na całkowite pokrycie wszystkich cząstek występujących w układzie. Nanoszenie poszczególnych warstw poprzez odpowiednie kontrolowanie wartości ładunku musi zostać zmierzone empirycznie, najczęściej stosuje się pomiary potencjału zeta. Dzięki właściwemu zastosowaniu tej metody jedynie niewielka ilość wolnego polimeru może pozostać w wodnym roztworze, dlatego jest ona najczęściej stosowana przez wielu badaczy do konstrukcji nanokapsuł o ciekłych rdzeniach [Szczepanowicz et al. Langmuir; 26 (15), 2010,12592-12597; D.O. Grigorievet al. Langmuir 2008, 24, 999-1004; C. Preetz et al. Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine 4, 2008, 106-114] i szeroko rozpowszechniona w literaturze patentowej dotyczącej konstrukcji polimerowych nanokapsuł metodą LbL.
Z międzynarodowego opisu patentowego WO2009/1 4 1 329A1 znane są nanocząstki na bazie złota i kreatyny pokryte warstwami albuminy otrzymane za pomocą metody saturacyjnej.
W międzynarodowym opisie patentowym WO2010/111517 zastosowano technikę wysycenia do konstrukcji nanocząstek załadowanych paklitakselem lub atowakwonem, pokrytych multiwarstwami przeciwnie naładowanych polielektrolitów, m.in. albuminą surowicy bydlęcej i siarczanem protaminy czy chlorowodorkiem polialliloaminy (PAH) i sulfonowanym polistyrenem w postaci soli sodowej (PSS).
Z międzynarodowego opisu patentowego o numerze WO03/087384A1 znany jest sposób wytwarzania nanocząstek złożonych z multiwarstw wybranych polielektrolitów (m.in. siarczan poliwinylu,
PL 220 990 B1 sulfonowany polistyren w postaci soli sodowej, polilizyna, polietylenoimina) i DNA przeznaczonych do transferu genów, wytwarzanych dzięki metodzie saturacyjnej.
Metoda filtracji polega na dodaniu nadmiaru polielektrolitu, a następnie przepuszczeniu cząstek przez filtr (membranę) lub odmyciu jego nadmiaru wodą, dzięki czemu jego nadmiar zostanie odfiltrowany. Jednym z głównych ograniczeń tego podejścia jest możliwość agregacji bardzo małych nośników pozostających na membranie po przeprowadzaniu procesu, dlatego filtrację stosuje się powszechnie do tworzenia większych cząstek typu mikrokapsuł.
Z międzynarodowego opisu patentowego WO2008/045806A2 znane są kapsuły otrzymane dzięki zastosowaniu procesu selektywnej adsorpcji polielektrolitów na stałych cząstkach alginianu, w którym użyto techniki filtracji w celu odmycia nadmiaru prepolimeru.
Z kolei najbardziej pracochłonna z wymienionych technik, polegająca na odwirowywaniu i odmywaniu nadmiaru prepolimeru po każdej naniesionej warstwie, niesie ze sobą ryzyko uszkodzenia kapsuły w początkowym etapie jej konstrukcji, gdy polimerowa osłonka nie jest jeszcze dość stabilna, powodując tym samym zbyt szybkie uwolnienie substancji aktywnej. Doniesienia o stosowaniu tej metody pojawiają się jednak w kilku zgłoszeniach patentowych, głównie do konstrukcji kapsuł na stałych matrycach.
Z amerykańskiego opisu patentowego US20040013721A1 znane są multiwarstwowe kapsuły otrzymane w wyniku procesu selektywnej adsorpcji polielektrolitów: chlorowodorku polialliloaminy (PAH) i sulfonowanego polistyrenu w postaci soli sodowej (PSS), przy zastosowaniu metody filtracyjnej do enkapsułowania cząstek fluoresceiny.
Tym samym sposobem, zgodnie z międzynarodowym opisem patentowym o numerze WO2006/089572A1, można otrzymać polielektrolitowe kapsuły stosowane do enkapsułowania bydlęcej surowicy z immunoglobuliną G (IgG).
W amerykańskim opisie patentowym o numerze US20030219384A1 zastosowano metodę wirowania do przygotowania cząstek melaminowo-formaldehydowych pokrytych warstwami przeciwnie naładowanych polielektrolitów, takich jak chlorowodorek polialliloaminy (PAH) i sulfonowany polistyren w postaci soli sodowej (PSS).
Dzięki amerykańskiemu opisowi patentowemu o numerze US2003175517A1 znane są multiwarstwowe kapsuły przygotowane na matrycach melaminowo-formaldehydowych i lateksu polistyrenowego z zastosowaniem techniki wirowania.
Z wymienionych technik konstrukcji, do otulania ciekłych rdzeni najprostszym i jednocześnie najbardziej efektywnym podejściem jest zastosowanie metody saturacyjnej, jednak, aby otrzymać stabilne nanokonstrukty o dużej pojemności załadunkowej silnie oddziałujące z polimerową otoczką, należy dobrać odpowiedni układ nanoemulsyjny.
Nanoemulsje to przezroczyste lub półprzezroczyste, wizualnie jednorodne, dyspersje wodnoolejowe stabilizowane odpowiednio dobranymi związkami powierzchniowo czynnymi. W odróżnieniu od klasycznych układów emulsyjnych, nanoemulsje charakteryzują się nanoskopowym rozmiarem kropel fazy zdyspergowanej, który, w zależności od źródła, wynosi mniej niż 100 nm [T.G. Mason et al. Journal of Physics, Condensed matter 18, 2006, R635-R666], 20-200 nm [L. Wang et al. Journal of Colloid and Interface Science 314, 2007, 230-235] poniżej 300 nm [N. Anton et al. International Journal of Pharmaceutics 344, 2007, 44-52] lub maksymalnie 500 nm [B.G. Zanetti-Ramos et al. Materials Science and Engineering C 28, 2008, 526-531]. W porównaniu z tradycyjnymi emulsjami, ich nanoodpowiedniki posiadają liczne zalety, jednym z nich jest prosty sposób wytwarzania poprzez wymieszanie wyjściowych faz najczęściej w temperaturze pokojowej. Jedną z dodatkowych zalet jest to, że proces ten wymaga znacznie mniejszych nakładów energii niż w przypadku układów emulsyjnych i zazwyczaj nie ma problemów z powiększeniem jego skali. Nanoemulsje wykazują wiele cech charakterystycznych dla mikroemulsji, tj. nanoskopowy rozmiar, wysoką stabilność kinetyczną, jednorodność oraz mała lepkość, jednak pomimo przeciwnej do mikroemulsji, termodynamicznej niestabilności mają nad nimi tę przewagę, iż ich przygotowanie nie wymaga żmudnego równowagowania. [N. Anton et al. Int J Pharm. 344, 2007, 44-52; L. Wang et al. Langmuir 24, 2008, 6092-6099; J.M. Gutierre et al. Current Opinion in Colloid & Interface Science 13, 2008, 245-251],
Jednym z głównych powodów, dla których technika sekwencyjnej adsorpcji polielektrolitów na ciekłym rdzeniu nie została szeroko rozpowszechniona, jest problem stabilności kropel emulsji podczas formowania polimerowej osłonki. Dlatego tak ważny jest dobór odpowiednich składników układu nanoemulsyjnego a szczególnie surfaktantu stabilizującego układ. Jak wiadomo, technika LbL opierająca się na oddziaływaniach elektrostatycznych pomiędzy kolejnymi pokrywami prepolimerów, wyma4
PL 220 990 B1 ga zastosowania odpowiednio dobranego, jonowego emulgatora, pełniącego zarówno rolę stabilizatora nanoemulsji, jak i fundamentalnego łącznika pomiędzy matrycą a pierwszą warstwą przeciwnie naładowanego polielektrolitu. Aby otrzymać stabilną nanoskopową matrycę poza doborem odpowiedniego surfaktantu i zastosowaniem właściwych termodynamicznych warunków (tj. kompozycji, temperatury i ciśnienia), należy dodatkowo opracować skuteczną metodę jej przygotowania.
Zgodnie z danymi literaturowymi, szablony nanoemulsyjne przygotowuje się najczęściej według jednej z dwóch zasadniczych technik: „high-energy emulsification methods i „low energy emulsification methods. Pierwsza z nich, szeroko stosowana i opisywana w literaturze patentowej, należy do tzw. metod dyspersyjnych i jej główną zaletą jest szybkość tworzenia układów, stabilność oraz możliwość uzyskania pożądanego rozmiaru kropel emulsji. Jednak jest to technika wymagająca sporego nakładu energii, ponieważ do tworzenia nanoemulsji wykorzystuje wysokociśnieniowe homogenizatory i generatory ultradźwięków.
Znane z amerykańskiego opisu patentowego nr US200136450 nanoemulsje typu olej w wodzie stabilizowane surfaktantami niejonowymi wybranymi z grupy estrów lub eterów glikolu polietylenowego wytwarzane są w procesie wysokociśnieniowej homogenizacji.
Z amerykańskiego opisu patentowego o numerze US2003087967 znane są nanoemulsje otrzymywane również w procesie wysokociśnieniowej homogenizacji, natomiast emulgator stanowi mieszanina, co najmniej dwóch surfaktantów niejonowych - oksyetylenowane estry kwasów tłuszczowych oraz estry sorbitanu i kwasów tłuszczowych lub, co najmniej jeden jonowy surfaktant wybrany spośród soli metali alkalicznych fosforanu cetylu i soli metali alkalicznych sarkozynianu palmitoilu.
Z amerykańskiego opisu patentowego nr US2007036831 znane są nanoemulsje o niskiej toksyczności, które wykazują szerokie spektrum działania na mikroorganizmy, stabilizowane surfaktantami niejonowymi, jonowymi lub ich mieszaninami.
Zdecydowanie częściej stosuje się prostszy i tańszy proces spontanicznej emulsyfikacji, zwany również metodą miareczkowania, który prowadzi się w zwykłych homogenizatorach. Metoda ta jest szeroko stosowana i opisana w literaturze patentowej.
Z amerykańskiego opisu patentowego nr US2007237731 znane są nanoemulsje stabilizowane mieszaniną trzech emulgatorów, wykazujące trwałość w wysokiej temperaturze i kompatybilność z wieloma różnymi składnikami kompozycji kosmetycznych; wytwarzane są one metodą „na zimno, co umożliwia solubilizację składników aktywnych nieodpornych na wysoką temperaturę.
W europejskim opisie patentowego nr WO2006028339 opisano nanoemulsje zawierające polioksypropylenowaną-polioksyetylenowaną witaminę E jako emulgator oraz kopolimery kwasu poliakrylowego lub ich pochodne, jako ko-surfaktanty, charakteryzujące się wysoką stabilnością i bardzo małym rozmiarem kropel fazy zdyspergowanej (od 43 do 96 nm).
Z amerykańskiego opisu patentowego nr US2009118380 znany jest niskoenergetyczny sposób wytwarzania stabilnych nanoemulsji, charakteryzujący się tym, że emulgator stanowi mieszanina związków powierzchniowo czynnych o różnym wskaźniku HLB (Hydrophilic Lipophilic Balance - równowaga hydrofilowo-hydrofobowa), wybranych z grupy związków niejonowych, anionowych, polimerycznych.
W europejskim opisie patentowym o numerze WO2009067734 opisano nanoemulsje wytwarzane metodą spontanicznej emulsyfikacji, w których fazę olejową stanowią trójglicerydy o długości łańcucha alkilowego o 12 atomach węgla i dłuższych, natomiast emulgator wybrany jest z grupy związków niejonowych, dla których liczba HLB wynosi co najmniej 7.
Do metod wymagających niskich nakładów energii zaliczyć można także proces temperaturowej inwersji fazowej (ang. phase invertion temperature - PIT), stosowany jednak tylko w przypadku niejonowych oksyetylenowanych emulgatorów. Nanoemulsje otrzymywane metodą PIT zostały opisane w niżej wymienionej literaturze patentowej.
W amerykańskim opisie patentowym o numerze US2007160651 opisano nanoemulsje zawierające jako emulgator alkilo- lub alkenylooligoglukozydy kwasów karboksylowych, których średnica kropel fazy zdyspergowanej znajduje się w przedziale od 20 do 250 nm.
Z amerykańskiego opisu patentowego o numerze US2009238865 znane są nanokapsuły na bazie nanoskopowych układów emulsyjnych o rozmiarach mniejszych niż 50 nm, zawierające ciekły lub półciekły rdzeń olejowy w temperaturze pokojowej, otoczone stałą otoczką lipidową o grubości 2-10 nm, wytwarzane w procesie inwersji fazowej poprzez kilkukrotne podwyższanie i obniżanie temperatury.
PL 220 990 B1
W międzynarodowym opisie patentowym nr WO2005102507 przedstawiono sposób wytwarzania nanocząstek z nanoemulsji typu olej w wodzie, w którym powyższy templat otrzymywany jest w procesie inwersji fazowej podczas jego rozcieńczania w stałej temperaturze lub podczas kilkukrotnie powtarzanego ogrzewania i gwałtownego chłodzenia.
Kosztowny i skomplikowany sposób prowadzenia procesów emulsyfikacji za pomocą technik opartych na stosowaniu wysokociśnieniowej homogenizacji spowodował, że dobór odpowiedniego jonowego emulgatora ma kluczowe znaczenie w stabilizacji szablonu nanoemulsyjnego otrzymanego prostą i tanią metodą spontanicznej emulsyfikacji. Dodatkowo proces otrzymywania nanoemulsji o nanoskopowym rozmiarze kropel można wspomóc zastosowaniem niedrogich łaźni ultradźwiękowych. Stabilny i trwały szablon nanoemulsyjny jest fundamentalnym prerekwizytem do konstrukcji polimerowych nanonośników za pomocą techniki LbL.
W literaturze przedmiotu nie są znane sposoby wytwarzania polimerowych nanokapsuł za pomocą techniki otulania LbL na ciekłym olejowym rdzeniu nanoemulsji typu olej w wodzie (o/w) stabilizowanej kationowym cukrowym surfaktantem należącym do szeregu bromków 2-(alkilodimetyloamonio)etyloaldonamidów.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowa generacja multiwarstwowych nanokapsuł zawierająca ciekły rdzeń nanoemulsji typu olej w wodzie, stabilizowanej surfaktantem cukrowym oraz adsorbowany na rdzeniu polielektrolit, charakteryzująca się tym, że jako surfaktant cukrowy zawiera związek określony wzorem ogólnym 1,
w którym R oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy zawierający od 10 do 18 atomów węgla.
Korzystnie, wspomniany wyżej łańcuch węglowodorowy jest nasycony i zawiera 12 atomów węgla.
Korzystnie, nanokapsuła według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera substancję aktywną, zwłaszcza przeciwnowotworową.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania multiwarstwowej nanokapsuły polegający na konstrukcji stabilnego templatu nanoemulsyjnego, powstałego w wyniku procesu emulsyfikacji związku powierzchniowo czynnego, oleju i wody a następnie poddaniu go procesowi oplatania za pomocą par przeciwnie naładowanych polielektrolitów charakteryzujący tym, że surfaktant cukrowy użyty w proporcji od 1 do 30% wag., miesza się z 0,1 do 5% wag. fazy olejowej oraz z wodą destylowaną w zakresie stężeń 70-99% wag., a następnie sonifikuje się od kilku do kilkunastu minut, w wyniku czego otrzymuje się stabilną, półprzezroczystą, opalizującą nanoemulsję, którą następnie poddaje się procesowi oplatania przeciwnie naładowanymi polielektrolitami, przy czym jako surfaktant cukrowy stosuje się związek określony wzorem ogólnym 1,
w którym R oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy zawierający od 10 do 18 atomów węgla.
PL 220 990 B1
Nanokapsuła według wynalazku otrzymana jest przy zastosowaniu selektywnej adsorpcji przeciwnie naładowanych polielektrolitów, polianionu: sulfonowanego polistyrenu w postaci soli sodowej (PSS) i polikationu chlorku polidiallilodimetyloamoniowego (PDADMAC) na ciekłym rdzeniu nanoemulsji typu olej w wodzie, stabilizowanej surfaktantem cukrowym, wybranym z grupy bromków 2-(alkilodimetyloamonio)etyloaldonamidów o powyższym wzorze ogólnym 1.
Korzystnie, związek powierzchniowo czynny stosuje się w ilości 1-30% wag., fazę olejową ilości 0,1-5% wag. (zgodnie z diagramami trójskładnikowymi).
Korzystnie, stosuje się 0,1-2% wag. oleju i 1-20% surfaktantu (zgodnie z diagramami trójskładnikowymi).
Korzystnie, w powyższym sposobie jako fazę olejową stosuje się substancję wybraną z grupy obejmującej: mirystynian izopropylu, palmitynian izopropylu, kwas linolowy, kwas oleinowy, dekan, dodekan, eter monoetylowy glikolu propylenowego, mieszaninę triglicerydów na bazie kwasu oleinowego i linolowego oraz ich pegylowanych pochodnych (Labrafil M 1944 CS), monolinoleinian glicerolu (Maisine), monooleinian glicerolu (Peceol), trójglicerydy, monokaprylan glikolu propylenowego (Capmul-PG8), izooktan.
Jako polielektrolit do tworzenia warstw korzystnie stosuje się substancję wybraną z grupy obejmującej: karageny, chlorek polidiallilodimetyloamoniowy, sulfonowany polistyren w postaci soli sodowej, alginian sodu, chlorowodorek polialliloaminy, chlorowodorek polialliloaminy modyfikowany izotiocyjanianen fluoresceiny, poli-L-lizynę, kwas poliglutaminowy, chitozan, kwas hialuronowy.
Korzystnie, roztwory polielektrolitów stosuje się w stężeniach od 0,1-10 g/l, korzystnie 2 g/l.
Zgodnie ze sposobem według wynalazku, proces oplatania/selektywnej adsorpcji każdej z warstw prowadzi się korzystnie przez okres od kilkunastu do kilkudziesięciu minut, korzystnie 30 minut w temperaturze pokojowej, na mieszadle magnetycznym.
Korzystnie, roztwory polielektrolitów przygotowuje się w roztworach soli o stężeniu 0,01-0,5 M, korzystnie w 0,015M roztworze chlorku sodu, w celu ustabilizowania siły jonowej. W przypadku słabych bądź słabo rozpuszczalnych w wodzie polielektrolitów, jak np. chitozan stosuje się roztwór NaCl z dodatkiem odpowiedniego kwasu w celu ustalenia pH, niezbędnego do rozpuszczenia danego polielektrolitu.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie surfaktantu cukrowego o powyższym wzorze 1 do wytwarzania stabilnych nanokapsuł według wynalazku.
Innym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie wyżej opisanej nanokapsuły do wytwarzania postaci leków, zwłaszcza przeciwnowotworowych.
Do otrzymania stabilnych i niewykazujących cytotoksyczności nanokapsuł nanosi się 8-14 warstw polielektrolitów, korzystnie 10-12 warstw. Efektywność nanoszenia poszczególnych warstw kontroluje się z metodą saturacyjną poprzez pomiar potencjału zeta.
Zaletą multiwarstwowych nanokapsuł otrzymywanych na templatach nanoemulsyjnych stabilizowanych surfaktantem kationowym - bromkiem 2-(dodecylodimetyloamonio)etyloglukoheptonamidu według wynalazku jest niewielka polidyspersyjność (PDI < 0,3) oraz nanoskopowy rozmiar (< 200 nm) idealny do zastosowania ich jako nośniki leków w terapii antynowotworowej. Dodatkowo, wykazują one potencjalną skuteczność antynowotworową, możliwą do zastosowania w terapii fotodynamicznej, poprzez niską aktywność hemolityczną, cytotoksyczność oraz zwiększoną fototoksyczność, nanokapsuł załadowanych przykładową substancją fotouczulającą-cyjaniną IR-786, wobec modelowych linii komórkowych nowotworu piersi: MCF-7. Wysoka stabilność nanonośników, zmierzona za pomocą potencjału zeta oraz możliwość kontrolowanego uwalniania substancji aktywnej, dodatkowo potwierdza ich wysoki potencjał terapeutyczny i możliwość zastosowania jako nowoczesnych systemów dostarczania leków.
Zasadniczą zaletą według wynalazku jest wytwarzanie bardzo dogodną metodą, bez konieczności stosowania dużych nakładów energii, stabilnych nanoemulsji typu olej w wodzie (o/w), które stanowią ciekły rdzeń nowoczesnych nanonośników substancji biologicznie czynnych, otrzymywanych metodą sekwencyjnej adsorpcji przeciwnie naładowanych par polielektrolitów na olejowych kroplach o rozmiarach nanoskopowych.
Przedmiot wynalazku objaśniony jest w przykładach wytwarzania nanokapsuł na szablonach nanoemulsji stabilizowanych kationowym surfaktantem cukrowym bromkiem 2-(dodecylodimetyloamonio)etyloglukoheptonamidu oraz na rysunku, na którym na figurach 1-5 przedstawiono trójskładnikowe diagramy fazowe, na podstawie, których wyznacza się obszary występowania nanoemulsji (Ne), E-obszar emulsyjny, 2F-obszar dwufazowy. Na figurach 6, 7, 8 przedstawiono odpowiednio:
PL 220 990 B1 przykładowe zmiany potencjału zeta podczas nanoszenia każdej warstwy, pomiary średnicy hydrodynamicznej kapsuł, uzyskane techniką dynamicznego rozpraszania światła (ang. Dynamie Light Scattering - DLS), morfologię nanonośników uzyskaną przy zastosowaniu skaningowej mikroskopii elektronowej. Na figurach 9, 10, 11 pokazano medyczny potencjał wynalazku (przykładowe wyniki dla nanokapsuł opisanych w przykładzie IV). Na figurze 9 zilustrowano proces uwalniania modelowej cyjaniny IR-786 z nanokapsuł otulanych różną ilością warstw polielektrolitu, co dowodzi, że po 12 warstwach badana substancja pozostaje szczelnie zamknięta w nośniku będącym przedmiotem wynalazku, i jej uwolnienie może nastąpić jedynie w komórkach docelowych pod wpływem degradacji kapsuły przez enzymy. Na fig. 10 przedstawiono cytotoksyczność i fototo ksyczność nanonośników według wynalazku, numery 1-3 odpowiadają pustym nanonośnikom, po otuleniu odpowiednio 8, 10 i 12 warstwami polielektrolitu, zaś 4 i 5 to nanokapsuły załadowane cyjaniną IR-786 otulone odpowiednio 10 i 12 warstwami prepolimerów. Pozostałe dane stanowią dane porównawcze uzyskane dla szablonów nanoemulsyjnych i wolnej cyjniny. Uzyskane wyniki pokazują, że nanonośniki załadowane fotouczulaczem IR-786 po naświetleniu wiązką laserową wykazują znaczny wzrost cytotoksyczności, w przeciwieństwie do pustych nośników i wolnej cyjaniny, co wskazuje na to, że mogą być z powodzeniem stosowane w terapii fotodynamicznej nowotworów. Wyniki badań przeprowadzonych za pomocą cytofluorymetrii przepływowej (FACS) po inkubacji komórek MCF-7WT, pokazane na fig. 11, dowodzą, że nanokapsuły będące przedmiotem wynalazku dużo wydajniej dostarczają cyjaninę IR-786 do komórek (fig. 11d), w porównaniu z wolnym lekiem (fig. 11b). Na fig. 11a i 11c przedstawiono wykresy oparte na wynikach odpowiednio, kontroli bez nanokapsuł i pustych nanokapsuł. Na fig. 11e - 11h zestawiono również histogramy ze średnią intensywnością fluorescencji w komórkach kontroli negatywnej (fig. 11e), w komórkach inkubowanych z wolną cyjaniną (fig. 11f); z nanokapsułami bez cyjaniny (fig. 11g), z nanokapsułami zawierającymi IR-786 (fig. 11h).
P r z y k ł a d I
Miesza się 0,20 g palmitynianu izopropylu, 0,50 g bromku 2-(dodecylodimetyloamonio)etyloglukoheptonamidu (D2GHA-12), i 9,30 g wody destylowanej. Następnie, całość poddaje się działaniu ultradźwięków przez ok. 20 minut. Po tym czasie otrzymuje się opalizującą nanoemulsję o zawartości fazy olejowej 2% wag. oraz emulgatora 5% wag. Otrzymany templat poddaje się następnie procesowi oplatania metodą warstwa po warstwie (LbL) sześciu par przeciwnie naładowanych polielektrolitów przez 30 minut w temperaturze 25°C, na mieszadle magnetycznym. Jako polianion stosuje się sulfonowany polistyren w postaci soli sodowej (PSS), zaś jako polikation chlorek polidiallilodimetyloamoniowy (PDADMAC), oba w stężeniach 2 g/l w 0,015M roztworze NaCl. Otrzymuje się multiwarstwowe nanokapsuły, których średnica hydrodynamiczna DH wynosi 125,3 nm, współczynnik polidyspersyjności (Pdl) jest równy 0,292 a wartość zeta potencjału 52,1 mV.
P r z y k ł a d II
Miesza się 0,20 g mirystynianu izopropylu, 0,50 g bromku 2-(dodecylodimetyloamonio)etyloglukoheptonamidu (D2GHA-12), i 9,30 g wody destylowanej. Następnie, całość poddaje się działaniu ultradźwięków przez ok. 20 minut. Po tym czasie otrzymuje się opalizującą nanoemulsję o zawartości fazy olejowej 2% wag. oraz emulgatora 5% wag. Otrzymany templat poddaje się następnie procesowi oplatania metodą warstwa po warstwie (LbL) sześciu par przeciwnie naładowanych polielektrolitów przez 30 minut w temperaturze 25°C na mieszadle magnetycznym. Jako polianion stosuje się sulfonowany polistyren w postaci soli sodowej (PSS), zaś jako polikation chlorek polidiallilodimetyloamoniowy (PDADMAC), oba w stężeniach 2 g/l w 0,015M NaCl. Otrzymuje się multiwarstwowe nanokapsuły, których średnica hydrodynamiczna DH wynosi 134,3 nm, współczynnik polidyspersyjności (Pdl) jest równy 0,283 a wartość zeta potencjału 58,9 mV.
P r z y k ł a d III
Miesza się 0,20 g fazy olejowej, którą stanowi Labrafil M 1944 CS, 0,50 g bromku 2-(dodecylodimetyloamonio)etyloglukoheptonamidu (D2GHA-12), i 9,30 g wody destylowanej. Następnie, całość poddaje się działaniu ultradźwięków przez ok. 20 minut. Po tym czasie otrzymuje się opalizującą nanoemulsję o zawartości fazy olejowej 2% wag. oraz emulgatora 5% wag. Otrzymany templat poddaje się następnie procesowi oplatania metodą warstwa po warstwie (LbL) sześciu par przeciwnie naładowanych polielektrolitów przez 30 minut w temperaturze 25°C na mieszadle magnetycznym. Jako polianion stosuje się sulfonowany polistyren w postaci soli sodowej (PSS), zaś jako polikation chlorek polidiallilodimetyloamoniowy (PDADMAC), oba w stężeniach 2 g/l w 0,015M NaCl. Otrzymuje się multiwarstwowe nanokapsuły, których średnica hydrodynamiczna DH wynosi 146,0 nm, współczynnik polidyspersyjności (Pdl) jest równy 0,297 a wartość zeta potencjału 49,3 mV.
PL 220 990 B1
P r z y k ł a d IV
Miesza się 0,20 g dodekanu 0,50 g bromku 2-(dodecylodimetyloamonio)etyloglukoheptonamidu (D2GHA-12), i 9,30 g wody destylowanej. Następnie, całość poddaje się działaniu ultradźwięków przez ok. 20 minut. Po tym czasie otrzymuje się opalizującą nanoemulsję o zawartości fazy olejowej 2% wag. oraz emulgatora 5% wag. Otrzymany templat poddaje się następnie procesowi oplatania metodą warstwa po warstwie (LbL) sześciu par przeciwnie naładowanych polielektrolitów przez 30 minut w temperaturze 25°C na mieszadle magnetycznym. Jako polianion stosuje się sulfonowany polistyren w postaci soli sodowej (PSS), zaś jako polikation chlorek polidiallilodimetyloamoniowy (PDADMAC), oba w stężeniach 2 g/l w 0,015M NaCl. Otrzymuje się multiwarstwowe nanokapsuły, których średnica hydrodynamiczna DH wynosi 143,2 nm, współczynnik polidyspersyjności (Pdl) jest równy 0,263 a wartość zeta potencjału 52,2 mV.
P r z y k ł a d V
Miesza się 0,20 g fazy olejowej, którą stanowią trójglicerydy, 0,50 g bromku 2-(dodecylodimetyloamonio)etyloglukoheptonamidu (D2GHA-12), i 9,30 g wody destylowanej. Następnie, całość poddaje się działaniu ultradźwięków przez ok. 20 minut. Po tym czasie otrzymuje się opalizującą nanoemulsję o zawartości fazy olejowej 2% wag. oraz emulgatora 5% wag. Otrzymany templat poddaje się następnie procesowi oplatania metodą warstwa po warstwie (LbL) sześciu par przeciwnie naładowanych polielektrolitów przez 30 minut w temperaturze 25°C na mieszadle magentycznym. Jako polianion stosuje się sulfonowany polistyren w postaci soli sodowej (PSS), zaś jako polikation chlorek polidiallilodimetyloamoniowy (PDADMAC), oba w stężeniach 2 g/l w 0,015M NaCl. Otrzymuje się multiwarstwowe nanokapsuły, których średnica hydrodynamiczna DH wynosi 132,1 nm, współczynnik polidyspersyjności (PdI) jest równy 0,254 a wartość zeta potencjału 50,4 mV.
P r z y k ł a d VI
Miesza się 0,10 g palmitynianu izopropylu, 0,30 g bromku 2-(dodecylodimetyloamonio)etyloglukoheptonamidu (D2GHA-12), i 9,60 g wody destylowanej. Następnie, całość poddaje się działaniu ultradźwięków przez ok. 20 minut. Po tym czasie otrzymuje się opalizującą nanoemulsję o zawartości fazy olejowej 1% wag. oraz emulgatora 3% wag. Otrzymany templat poddaje się następnie procesowi oplatania metodą warstwa po warstwie (LbL) sześciu par przeciwnie naładowanych polielektrolitów przez 30 minut w temperaturze 25°C na mieszadle magnetycznym. Jako polianion stosuje się sulfonowany polistyren w postaci soli sodowej (PSS), zaś jako polikation chlorek polidiallilodimetyloamoniowy (PDADMAC), oba w stężeniach 2 g/l w 0,015M NaCl. Otrzymuje się multiwarstwowe nanokapsuły, których średnica hydrodynamiczna DH wynosi 120,2 nm, współczynnik polidyspersyjności (Pdl) jest równy 0,262 a wartość zeta potencjału 51,4 mV.
P r z y k ł a d VII
Miesza się 0,10 g mirystynianu izopropylu, 0,30 g bromku 2-(dodecylodimetyloamonio)etyloglukoheptonamidu (D2GHA-12), i 9,60 g wody destylowanej. Następnie, całość poddaje się działaniu ultradźwięków przez ok. 20 minut. Po tym czasie otrzymuje się opalizującą nanoemulsję o zawartości fazy olejowej 1% wag. oraz emulgatora 3% wag. Otrzymany templat poddaje się następnie procesowi oplatania metodą warstwa po warstwie (LbL) sześciu par przeciwnie naładowanych polielektrolitów przez 30 minut w temperaturze 25°C na mieszadle magnetycznym. Jako polianion stosuje się sulfonowany polistyren w postaci soli sodowej (PSS), zaś jako polikation chlorek polidiallilodimetyloamoniowy (PDADMAC), oba w stężeniach 2 g/l w 0,015M NaCl. Otrzymuje się multiwarstwowe nanokapsuły, których średnica hydrodynamiczna DH wynosi 127,2 nm, współczynnik polidyspersyjności (Pdl) jest równy 0,252 a wartość zeta potencjału 47,1 mV.
P r z y k ł a d VIII
Miesza się 0,10 g fazy olejowej, którą stanowi Labrafil M 1944 CS, 0,30 g bromku 2-(dodecylodimetyloamonio)etyloglukoheptonamidu (D2GHA-12), i 9,60 g wody destylowanej.
Następnie, całość poddaje się działaniu ultradźwięków przez ok. 20 minut. Po tym czasie otrzymuje się opalizującą nanoemulsję o zawartości fazy olejowej 1% wag. oraz emulgatora 3% wag. Otrzymany templat poddaje się następnie procesowi oplatania metodą warstwa po warstwie (LbL) sześciu par przeciwnie naładowanych polielektrolitów przez 30 minut w temperaturze 25°C na mieszadle magnetycznym. Jako polianion stosuje się sulfonowany polistyren w postaci soli sodowej (PSS), zaś jako polikation chlorek polidiallilodimetyloamoniowy (PDADMAC), oba w stężeniach 2g/l w 0,015M NaCl. Otrzymuje się multiwarstwowe nanokapsuły, których średnica hydrodynamiczna DH wynosi 137,5 nm, współczynnik polidyspersyjności (Pdl) jest równy 0,249 a wartość zeta potencjału 410 mV.
PL 220 990 B1
P r z y k ł a d IX
Miesza się 0,10 g dodekanu 0,30 g bromku 2-(dodecylodimetyloamonio)etyloglukoheptonamidu (D2GHA-12), i 9,60 g wody destylowanej. Następnie, całość poddaje się działaniu ultradźwięków przez ok. 20 minut. Po tym czasie otrzymuje się opalizującą nanoemulsję o zawartości fazy olejowej 1% wag. oraz emulgatora 3% wag. Otrzymany templat poddaje się następnie procesowi oplatania metodą warstwa po warstwie (LbL) sześciu par przeciwnie naładowanych polielektrolitów przez 30 minut w temperaturze 25°C na mieszadle magnetycznym. Jako polianion stosuje się sulfonowany polistyren w postaci soli sodowej (PSS), zaś jako polikation chlorek polidiallilodimetyloamoniowy (PDADMAC), oba w stężeniach 2 g/l w 0,015M NaCl. Otrzymuje się multiwarstwowe nanokapsuły, których średnica hydrodynamiczna DH wynosi 134,3 nm, współczynnik polidyspersyjności (Pdl) jest równy 0,249 a wartość zeta potencjału 51,0 mV.
P r z y k ł a d X
Miesza się 0,10 g fazy olejowej, którą stanowią trójglicerydy, 0,30 g bromku 2-(dodecylodimetyloamonio)etyloglukoheptonamidu (D2GHA-12), i 9,60 g wody destylowanej. Następnie, całość poddaje się działaniu ultradźwięków przez ok. 20 minut. Po tym czasie otrzymuje się opalizującą nanoemulsję o zawartości fazy olejowej 1% wag. oraz emulgatora 3% wag. Otrzymany templat poddaje się następnie procesowi oplatania metodą warstwa po warstwie (LbL) sześciu par przeciwnie naładowanych polielektrolitów przez 30 minut w temperaturze 25°C na mieszadle magnetycznym. Jako polianion stosuje się sulfonowany polistyren w postaci soli sodowej (PSS), zaś jako polikation chlorek polidiallilodimetyloamoniowy (PDADMAC), oba w stężeniach 2 g/l w 0,015M NaCl. Otrzymuje się multiwarstwowe nanokapsuły, których średnica hydrodynamiczna DH wynosi 130,3 nm, współczynnik polidyspersyjności (Pdl) jest równy 0,261 a wartość zeta potencjału 50,6 mV.
Charakterystykę nanokapsuł oraz składy nanoemulsji wraz z innymi parametrami (średnica hydrodynamiczna-DH, współczynnik polidyspersyjności-Pdl, zeta potencjał-ξ) opisującymi otrzymane układy zebrano w poniższej Tabeli 1.
T a b e l a 1. Skład oraz parametry opisujące otrzymane nanokapsuły
| Lp. | nanoemulsja/templat | nanokapsuły | |||
| Olej [%] | Surfaktant [%] | Woda [%] | Dh [nm] | Pdl | ξ [mV] |
| 2 | 5 | 93 | |||
| 1 | D2GHA-12/IPP/woda | 125,3 | 0,292 | 52,1 | |
| 2 | D2GHA-12/IPM/woda | 134,7 | 0,283 | 48,9 | |
| 3 | D2GHA-12/Labrafil M 1944 CS /woda | 146,0 | 0,297 | 49,3 | |
| 4 | D2GHA-12 /dodekan/woda | 143,2 | 0,263 | 52,2 | |
| 5 | D2GHA-12/trójglicerydy/woda | 132,1 | 0,254 | 50,4 | |
| Olej [%] | Surfaktant [%] | Woda [%] | |||
| 1 | 3 | 96 | |||
| 6 | D2GHA-12/IPP/woda | 120,2 | 0,262 | 51,4 | |
| 7 | D2GHA-12/IPM/woda | 127,2 | 0,252 | 47,1 | |
| 8 | D2GHA-12/Labrafil M 1944 CS/woda | 137,5 | 0,249 | 51,0 | |
| 9 | D2GHA-12/dodekan/woda | 134,3 | 0,278 | 49,4 | |
| 10 | D2GHA-12/trójglicerydy/woda | 130,3 | 0,261 | 50,6 |
W Tabeli 2 umieszczono wyniki hemolizy dla nanokapsuł będących przedmiotem wynalazku oraz dla stosowanych polielektrolitów, które pokazują ich niski potencjał hemolityczny, zwłaszcza w większych rozcieńczeniach, niezbędnych do aplikacji biologicznych.
PL 220 990 B1
T a b e l a 2. Właściwości hemolityczne charakteryzujące otrzymane nanokapsuły
| Nazwa próbki | Objętość [μ!] | PBS [μΐ] | Rozcieńczenie w zawiesinie RBC | A540 | H [%] |
| NANOKAPSUŁY | |||||
| 1.25 | 48.75 | 1:200 | 0.104 | 8.2 | |
| 1.40 | 48.60 | 1:175 | 0.110 | 9.0 | |
| 1.70 | 48.30 | 1:150 | 0.126 | 11 | |
| (dodekan/ | 2.0 | 48.0 | 1:125 | 0.275 | 29 |
| D2GHA-12 /woda)6 + | 2.5 | 47.50 | 1:100 | 0.515 | 58 |
| IR-786 | 3.3 | 46.70 | 1:75 | 0.564 | 64 |
| 5.0 | 45.0 | 1:50 | 0.664 | 76 | |
| 1.25 | 48.75 | 1:200 | 0.168 | 16 | |
| 1.40 | 48.60 | 1:175 | 0.185 | 18 | |
| 1.70 | 48.30 | 1:150 | 0.193 | 19 | |
| (dodekan/ | 2.0 | 48.0 | 1:125 | 0.197 | 19.5 |
| D2GHA-12 /woda)6 | 2.5 | 47.50 | 1:100 | 0.209 | 21 |
| 3.3 | 46.70 | 1:75 | 0.416 | 46 | |
| 5.0 | 45.0 | 1:50 | 0.482 | 54 | |
| 1.25 | 48.75 | 1:200 | 0.185 | 18 | |
| 1.40 | 48.60 | 1:175 | 0.226 | 23 | |
| IPP/ | 1.70 | 48.30 | 1:150 | 0.276 | 29 |
| D2GHA-12 /woda)4 | 2.0 | 48.0 | 1:125 | 0.325 | 35 |
| 2.5 | 47.50 | 1:100 | 0.365 | 39 | |
| 3.3 | 46.70 | 1:75 | 0.400 | 44 | |
| 5.0 | 45.0 | 1:50 | 0.416 | 46 | |
| POLIELEKTROLITY | |||||
| 1.25 | 48.75 | 1:200 | 0.046 | 1.2 | |
| 1.40 | 48.60 | 1:175 | 0.046 | 1.2 | |
| 1.70 | 48.30 | 1:150 | 0.048 | 1.5 | |
| PSS | 2.0 | 48.0 | 1:125 | 0.051 | 1.8 |
| 2.5 | 47.50 | 1:100 | 0.054 | 2.2 | |
| 3.3 | 46.70 | 1:75 | 0.055 | 2.3 | |
| 5.0 | 45.0 | 1:50 | 0.065 | 3.5 | |
| 1.0 | 49.0 | 1:250 | 0.127 | 11 | |
| 1.25 | 48.75 | 1:200 | 0.160 | 14 | |
| PDADMAC | 1.40 | 48.60 | 1:175 | 0.168 | 16 |
| 1.70 | 48.30 | 1:150 | 0.185 | 18 | |
| 2.0 | 48.0 | 1:125 | 0.210 | 21 | |
| 2.5 | 47.50 | 1:100 | 0.234 | 24 | |
| 3.3 | 46.70 | 1:75 | 0.300 | 32 | |
| 5.0 | 45.0 | 1:50 | 0.416 | 48 |
Powyższe wyniki potwierdzają korzystne, zwłaszcza pod względem ich zastosowania medycznego, właściwości nanokapsuł będących przedmiotem niniejszego wynalazku.
Claims (12)
1. Multiwarstwowa nanokapsuła zawierająca ciekły rdzeń nanoemulsji typu olej w wodzie, stabilizowanej surfaktantem cukrowym oraz adsorbowany na rdzeniu polielektrolit, znamienna tym, że jako surfaktant cukrowy zawiera związek określony wzorem ogólnym 1, w którym R oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy zawierający od 10 do 18 atomów węgla.
2. Multiwarstwowa nanokapsuła według zastrz. 1, znamienna tym, że surfaktant cukrowy zawiera nasycony łańcuch węglowodorowy o długości 12 atomów węgla.
3. Multiwarstwowa nanokapsuła według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera ponadto substancję aktywną, zwłaszcza przeciwnowotworową.
4. Sposób wytwarzania multiwarstwowej nanokapsuły polegający na konstrukcji stabilnego templatu nanoemulsyjnego, powstałego w wyniku procesu emulsyfikacji związku powierzchniowo czynnego, oleju i wody a następnie poddaniu go procesowi oplatania za pomocą par przeciwnie naładowanych polielektrolitów, znamienny tym, że surfaktant cukrowy użyty w proporcji od 1 do 30% wag., miesza się z 0,1 do 5% wag. fazy olejowej oraz z wodą destylowaną w zakresie stężeń 70-99% wag., a następnie sonifikuje się od kilku do kilkunastu minut, w wyniku czego otrzymuje się stabilną, półprzezroczystą, opalizującą nanoemulsję, którą następnie poddaje się procesowi oplatania przeciwnie naładowanymi polielektrolitami, przy czym jako surfaktant cukrowy stosuje się związek określony wzorem ogólnym 1, w którym R oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy zawierający od 10 do 18 atomów węgla.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że związek powierzchniowo czynny stosuje się w ilości 1-30% wag., fazę olejową ilości 0,1-5% wag., korzystnie stosuje się 0,1-2% wag. oleju i 1-20% surfaktantu, zgodnie z diagramami trójskładnikowymi.
6. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że jako fazę olejową stosuje się substancję wybraną z grupy obejmującej: mirystynian izopropylu, palmitynian izopropylu, kwas linolowy, kwas oleinowy, dekan, dodekan, eter monoetylowy glikolu propylenowego, mieszaninę triglicerydów na bazie kwasu oleinowego i linolowego oraz ich pegylowanych pochodnych, monolinoleinian glicerolu, monooleinian glicerolu, trójglicerydy, monokaprylan glikolu propylenowego, izooktan.
7. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że jako polielektrolit do tworzenia warstw stosuje się substancję wybraną z grupy obejmującej: karageny, chlorek polidiallilodimetyloamoniowy, sulfonowany polistyren w postaci soli sodowej, alginian sodu, chlorowodorek polialliloaminy, chlorowodorek polialliloaminy modyfikowany izotiocyjanianen fluoresceiny, poli-L-lizynę, kwas poliglutaminowy, chitozan, kwas hialuronowy.
PL 220 990 B1
8. Sposób, według zastrz. 4, znamienny tym, że roztwory polielektrolitów stosuje się w stężeniach 0,1-10 g/l, korzystnie 2 g/l.
9. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że proces oplatania prowadzi się w temperaturze pokojowej przez okres od kilkunastu do kilkudziesięciu minut, korzystnie około 30 minut.
10. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że roztwory polielektrolitów przygotowuje się w roztworach soli o stężeniu 0.01-0.5 M, korzystnie w 0.015M roztworze chlorku sodu.
11. Zastosowanie surfaktantu cukrowego o wzorze 1 określonym w zastrz. 1 do wytwarzania stabilnych nanokapsuł zdefiniowanych w zastrz. 1.
12. Zastosowanie nanokapsuły określonej w zastrz. 1, do wytwarzania postaci leków, zwłaszcza przeciwnowotworowych.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL393806A PL220990B1 (pl) | 2011-02-01 | 2011-02-01 | Multiwarstwowa nanokapsuła, sposób jej wytwarzania i zastosowanie |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL393806A PL220990B1 (pl) | 2011-02-01 | 2011-02-01 | Multiwarstwowa nanokapsuła, sposób jej wytwarzania i zastosowanie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL393806A1 PL393806A1 (pl) | 2012-08-13 |
| PL220990B1 true PL220990B1 (pl) | 2016-02-29 |
Family
ID=46642169
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL393806A PL220990B1 (pl) | 2011-02-01 | 2011-02-01 | Multiwarstwowa nanokapsuła, sposób jej wytwarzania i zastosowanie |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL220990B1 (pl) |
-
2011
- 2011-02-01 PL PL393806A patent/PL220990B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL393806A1 (pl) | 2012-08-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Khoee et al. | An investigation into the role of surfactants in controlling particle size of polymeric nanocapsules containing penicillin-G in double emulsion | |
| Morikawa et al. | The use of an efficient microfluidic mixing system for generating stabilized polymeric nanoparticles for controlled drug release | |
| JP5989964B2 (ja) | 親水性及び／又は親油性分子をカプセル化するための、水性コア脂質ナノカプセル | |
| US9005666B2 (en) | Process for preparing lipid nanoparticles | |
| Fontana et al. | Microfluidics as a cutting-edge technique for drug delivery applications | |
| Sathyamoorthy et al. | Optimization of paclitaxel loaded poly (ε-caprolactone) nanoparticles using Box Behnken design | |
| Sharma et al. | Nanotechnology based approaches for enhancing oral bioavailability of poorly water soluble antihypertensive drugs | |
| Bazylińska et al. | Novel approach to long sustained multilayer nanocapsules: influence of surfactant head groups and polyelectrolyte layer number on the release of hydrophobic compounds | |
| Kaur et al. | Physiochemical and cytotoxicity study of TPGS stabilized nanoemulsion designed by ultrasonication method | |
| Palamoor et al. | Comparative study on diffusion and evaporation emulsion methods used to load hydrophilic drugs in poly (ortho ester) nanoparticle emulsions | |
| US11040324B2 (en) | Polyelectrolyte microcapsules and methods of making the same | |
| Driever et al. | Layer-by-layer polymer coating on discrete particles of cubic lyotropic liquid crystalline dispersions (cubosomes) | |
| JP2013530168A (ja) | 親水性活性物質のためのコロイド状ナノスケールキャリア及びその製造方法 | |
| Singh et al. | Product development studies on surface-adsorbed nanoemulsion of olmesartan medoxomil as a capsular dosage form | |
| Imbrogno et al. | Polycaprolactone multicore-matrix particle for the simultaneous encapsulation of hydrophilic and hydrophobic compounds produced by membrane emulsification and solvent diffusion processes | |
| Piñón-Segundo et al. | The emulsification-diffusion method to obtain polymeric nanoparticles: Two decades of research | |
| Rehman et al. | Lipid nanocarriers: Formulation, properties, and applications | |
| Bazylińska et al. | The effect of anionic dicephalic surfactants on fabrication of varied-core nanocarriers for sustained release of porphyrin photosensitizers | |
| Souto et al. | Lipid nanoemulsions for anti-cancer drug therapy | |
| Khan et al. | Microfluidic conceived Trojan microcarriers for oral delivery of nanoparticles | |
| Bazylińska | Rationally designed double emulsion process for co-encapsulation of hybrid cargo in stealth nanocarriers | |
| Karabasz et al. | Cytotoxic activity of paclitaxel incorporated into polyelectrolyte nanocapsules | |
| Podgórna et al. | Synthesis of polyelectrolyte nanocapsules with iron oxide (Fe3O4) nanoparticles for magnetic targeting | |
| Tamilvanan et al. | Manufacturing techniques and excipients used during the formulation of oil-in-water type nanosized emulsions for medical applications | |
| Fernandes et al. | Improved poly (D, L‐lactide) nanoparticles‐based formulation for hair follicle targeting |