PL221855B1 - Kokryształ mirycetyna-kofeina oraz sposób otrzymywania kokryształu mirycetyna-kofeina - Google Patents
Kokryształ mirycetyna-kofeina oraz sposób otrzymywania kokryształu mirycetyna-kofeinaInfo
- Publication number
- PL221855B1 PL221855B1 PL401410A PL40141012A PL221855B1 PL 221855 B1 PL221855 B1 PL 221855B1 PL 401410 A PL401410 A PL 401410A PL 40141012 A PL40141012 A PL 40141012A PL 221855 B1 PL221855 B1 PL 221855B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- myricetin
- caffeine
- crystal
- formula
- amount
- Prior art date
Links
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 title claims description 33
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N trimethylxanthine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- PCOBUQBNVYZTBU-UHFFFAOYSA-N myricetin Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C=2OC3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C(=O)C=2)=C1 PCOBUQBNVYZTBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- IKMDFBPHZNJCSN-UHFFFAOYSA-N Myricetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 IKMDFBPHZNJCSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 235000007743 myricetin Nutrition 0.000 claims description 32
- 229940116852 myricetin Drugs 0.000 claims description 32
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000010959 steel Substances 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 239000013080 microcrystalline material Substances 0.000 claims description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000002288 cocrystallisation Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 3
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 2
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 2
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 2
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000007154 Coffea arabica Species 0.000 description 1
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 241000219433 Myrica Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000003095 Vaccinium corymbosum Nutrition 0.000 description 1
- 240000000851 Vaccinium corymbosum Species 0.000 description 1
- 235000017537 Vaccinium myrtillus Nutrition 0.000 description 1
- 241001593968 Vitis palmata Species 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 235000021014 blueberries Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 235000016213 coffee Nutrition 0.000 description 1
- 235000013353 coffee beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- HVQAJTFOCKOKIN-UHFFFAOYSA-N flavonol Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C(O)=C1C1=CC=CC=C1 HVQAJTFOCKOKIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002216 flavonol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011957 flavonols Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 235000021474 generally recognized As safe (food) Nutrition 0.000 description 1
- 235000021473 generally recognized as safe (food ingredients) Nutrition 0.000 description 1
- AIONOLUJZLIMTK-AWEZNQCLSA-N hesperetin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1[C@H]1OC2=CC(O)=CC(O)=C2C(=O)C1 AIONOLUJZLIMTK-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 229960001587 hesperetin Drugs 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 230000008789 oxidative DNA damage Effects 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000020095 red wine Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest kokryształ mirycetyna - kofeina znajdujący zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym i/lub kosmetycznym oraz sposób otrzymywania kokryształu mirycetyna - kofeina.
Mirycetyna (3,5,7,3',4',5'-heksahydroksyflawon, wzór 1) jest związkiem biologicznie czynnym pochodzenia roślinnego, należącego do grupy flawonoidów i podgrupy flawonoli, izolowanym m.in. z kory woskownicy (Myrica).
Z publikacji Kokryształy farmaceutyczne naturalnego przeciwciała - mirycetyny znany jest kryształ mirycetyna-kofeina.
W publikacjach Wang, S., Melnyk, J.P, Tsao, R. & Marcone, M.F. (2011). Food Res. Int. 44, 14-22, German, J.B. & Walzem, R.L. (2000). Annu. Rev, Nutr. 20, 561-593, Harnly, J.M., Doherty,
R. F., Beecher, G.R., Holden, J.M., Haytowitz, D.B., Bhagwat, S. & Gebhardt, S. (2006). Journal of Agricultural and Food Chemistry, 54, 9966-9911, Mattivi, F., Guzzon, R., Vrhovsek, U., Stefanini, M. & Velasco, R. (2006). J. Agric. Food Chem. 54, 7692-7702 ujawniono, iż mirycetyna występuje w skórkach czerwonych winogron, herbacie, jagodach oraz w czerwonym winie.
Z kolei w publikacjach Surh, Y.J. (2003). Nat. rev. 3, 768-780, Morel, I., Abalea, V., Sergent, O., Cillard, P. & Cillard, J. (1998). Biochem. Pharmacol. 55, 1399-1404, Ko, C.H, Shen, S.C., Lee, T.J. & Chen, Y.C. (2005). Molecular Cancer Therapeutics. 4, 281-290 wykazano, że mirycetyna wykazuje właściwości przeciwnowotworowe, przeciwutleniające i przeciwzapalne.
W publikacji Huang, J.H., Huang, C.C., Fang, J.Y., Yang, C., Chan, C.M., Wu, N.L, Kang, S.W. & Hung, C.F. (2010). Toxicol. In Vitro. 24, 21-28 opisano, że mirycetyna chroni keratynocyty przed uszkodzeniem przez promieniowanie UV-B.
Ponadto zgodnie z publikacją Phillips, P. A., Sangwan, V., Borja-Cacho, D., Dudeja, V., Vickers,
S. M. & Saluja, A.K. (2011). Cancer Lett. 308, 181-188 mirycetyna wspomaga apoptozę komórek raka trzustki.
Dodatkowo stosownie do publikacji Chen, W., Li, Y., Li, J, Han, Q., Ye, L, & Li, A, (2011). Food Chem Toxicol, 49, 2439-2444 mirycetyna wykazuje ochronne działanie przed utleniającym uszkodzeniem DNA, związane z wychwytem wolnych rodników.
W publikacji Liu, I. M., Tzeng, T.F., Liou S.S. & Lan T.W. (2007). Life Sci. 81, 1479-1488 wspomniano, iż mirycetyna obniża odporność na insulinę oraz stężenie cukru we krwi w przypadku szczurów, których dieta jest bogata we fruktozę.
W publikacji Rostagno, M.A., Manchon, N., D'Arrigo, M., Guillamon, E., Villares, A., Garcia-Lafuente, A., et al. (2011). Analytica Chimica Acta, 685, 204-211 opisano, że kofeina (1,3,7-trimetyloksantyna, wzór 2) jest naturalnym alkaloidem roślinnym, występującym m.in. w kawie, czekoladzie, herbacie i nasionach kakaowca. Jako związek biologicznie czynny, znana jest ze stymulacji ośrodkowego układu nerwowego oraz przyspieszania metabolizmu.
Kofeina znajduje się na liście związków dopuszczonych do bezpiecznego stosowania jako dodatki do produktów spożywczych (tzw. lista GRAS tworzona przez FDA - Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków), dzięki czemu może być stosowana jako składnik preparatów farmaceutycznych i suplementów diety.
Kokrystalizacja od kilku lat jest jedną z obiecujących metod modyfikowania niekorzystnych parametrów fizykochemicznych substancji farmaceutycznie czynnych. W roku 2011 opublikowano pierwszą publikację dotyczącą kokrystalizacji flawonoidów w aspekcie farmaceutycznym. Otrzymany kokryształ kwercetyny i kofeiny charakteryzuje się 14-krotnie zwiększoną rozpuszczalnością i 10-krotnie zwiększoną biodostępnością w porównaniu z kwercetyną.
W następnej publikacji Aitipamula, S., et al. (2012). Cryst. Growth Des. 12, 2147-2152 wykazano, że Termin kokryształ nie posiada jednoznacznej definicji i jest przedmiotem rozległej debaty. Jedna z definicji zakłada, że kokryształ jest strukturalnie homogenicznym ciałem stałym, zawierającym dwa składniki w określonej stechiometrii, które pozostają w obojętnej elektrycznie formie a w warunkach pokojowych są ciałami stałymi. Głównym składnikiem kokryształu jest substancja farmaceutycznie czynna (ang. API), dragi zwany jest koformerem.
Niewystarczająca biodostępność mirycetyny stoi na przeszkodzie ku opracowywaniu skutecznych leków, preparatów farmaceutycznych oraz suplementów diety i jest związana z niewielką rozpuszczalnością w środowiskach wodnych. Próby modyfikacji rozpuszczalności mirycetyny podejmowane były na drodze kompleksowania z modyfikowanymi β-cyklodekstrynami, co opisano w publikacji
PL 221 855 B1
Kwon, Y., Kim, H., Park, S, & Jung, S. (2010), Bull. Korean Chem. Soc. 31, 3035-3037, z publikacji wytwarzania mikroemulsji Zhang, Y., Wang, S., Xu, K., Yang, R., Wu, S. & Liu, Q. (2010) Shenyang Yaoke Daxue Xuebao 27, 777-783 oraz stałych dyspersji zgodnie z publikacją By Wang, M., Wang, S, & Hou, W. (2012) Shiyong Yaowu Yu Linchuang 15, 281-283.
Literatura zawiera opis kokryształów farmaceutycznych kwercetyny Smith, A, J., Kavuru, P., Wojtas, Ł., Zaworotko, M.J. & Shytle, R.D. (2011). Mol. Pharm. 8, 1867-1876, hesperytyny Kavuru, P. (2008). MSc Thesis, University of South Florida, USA oraz bajkaleiny Sowa, M., Ślepokura, K. & Matczak-Jon, E. (2012). Acta Cryst. C68, 0262-0265.
Przykłady niektórych ze znanych kokryształów ujawniono w amerykańskim zgłoszeniu patentowym US 20100204204.
Zwiększenie rozpuszczalności mirycetyny na drodze kokrystalizacji nie było dotychczas przedmiotem badań.
Istotą rozwiązania według wynalazku jest sposób otrzymywania kokryształu mirycetyna - kofeina o wzorze 3 polegający na tym, że mirycetynę o wzorze 1 w ilości od 25 do 50 mg oraz kofeinę o wzorze 2 w ilości od 15 do 30,5 mg miesza się z od 5 do 10 mL metanolu lub etanolu (99.8%), po czym całość przesącza się, a następnie pozostawia się w temperaturze pokojowej do powolnego odparowania, a po 1 do 2 dni zbiera się kryształy.
W innej odmianie sposobu otrzymywania kokryształu mirycetyna - kofeina o wzorze 3 w stalowym naczyniu młyna kulowego mieli się mirycetynę o wzorze 1 i kofeinę o wzorze 2 w ilości stechiometrycznej 1:1, po czym dodaje się polarny, aprotyczny rozpuszczalnik w ilości 50 μL na każde 50 mg mirycetyny, a następnie mieszaninę poddaje się mieleniu przez czas od 5 do 45 minut, przy częstości drgań 50-60 Hz, i tak otrzymany materiał mikrokrystaliczny suszy się w temperaturze pokojowej przez czas od 12 do 24 godzin i poddaje analizie na dyfraktometrze proszkowym.
Wynalazek został bliżej przedstawiony na rysunkach, na których Fig. 1 przedstawia część niezależną komórki elementarnej kokryształu mirycetyna - kofeina, wraz z numeracją atomów i wiązaniami wodorowymi, Fig. 2 przedstawia upakowanie cząsteczek w sieci krystalicznej, ukazujące (a) tworzenie taśm molekularnych oraz (b) tworzenie dwuwymiarowej sieci, Fig. 3 przedstawia porównanie dyfraktogramu teoretycznego kokryształu mirycetyna - kofeina (MIRCAF calc) z eksperymentalnym dyfraktogramem proszkowym (MIRCAF SE EtOH), Fig. 4 przedstawia porównanie dyfraktogramu teoretycznego kokryształu mirycetyna - kofeina (MIRCAF calc) z dyfraktogramem produktu syntezy metodą mielenia z dodatkiem octanu etylu (MIRCAF LAG EtOAc), Fig. 5 przedstawia porównanie dyfraktogramu teoretycznego kokryształu mirycetyna - kofeina 1:1 (MIRCAF calc) z dyfraktogramem produktu syntezy metodą mielenia z dodatkiem tetrachlorometanu (MIRCAF LAG CC14), Fig. 6 przedstawia dyfraktogram eksperymentalny mirycetyny, Fig. 7 przedstawia dyfraktogram eksperymentalny kofeiny, Fig. 8 przedstawia dyfraktogram proszkowy mieszaniny mirycetyny i kofeiny (MIR + CAF PM), w porównaniu do dyfraktogramu teoretycznego kokryształu mirycetyna - kofeina, wraz z zaznaczonymi refleksami diagnostycznymi i w przykładach jego wykonania.
P r z y k ł a d 1
Mirycetynę (25 mg, 0.077 mmol) oraz kofeinę (15.2 mg, 0.077 mmol) rozpuszczono w 7 mL metanolu za pomocą mieszania. Roztwór przesączono do zlewki, którą szczelnie zaklejono parafilmem i wykonano kilka niewielkich otworów umożliwiających powolne parowanie roztworu. Następnie pozostawiono zlewkę w temperaturze pokojowej (23°C). Po dwóch dobach zebrano żółte igłowate kryształy na dnie zlewki. Spośród otrzymanych kryształów wybrano monokryształ do analizy rentgenostruktura lnej. Wykonanie dyfraktogramu proszkowego całości otrzymanych kryształów wyklucza obecność innych produktów oprócz zamierzonego kokryształu mirycetyny i kofeiny.
P r z y k ł a d 2
Mirycetynę (50 mg, 0.154 mmoI) oraz kofeinę (30.4 mg, 0.154 mmol) rozpuszczono w 10 mL etanolu za pomocą mieszania. Roztwór przesączono do zlewki, którą szczelnie zaklejono parafilmem i wykonano kilka niewielkich otworów umożliwiających powolne parowanie roztworu. Następnie pozostawiono zlewkę w temperaturze pokojowej (23°C). Po trzech dobach zebrano żółte igłowate kryształy na dnie zlewki. Wykonanie dyfraktogramu proszkowego całości otrzymanych kryształów wyklucza obecność innych produktów oprócz zamierzonego kokryształu mirycetyny i kofeiny.
P r z y k ł a d 3
Mirycetynę (100 mg, 0.308 mmol) oraz kofeinę (61 mg, 0.308 mmol) umieszono w stalowym naczyniu o pojemności 10 mL, zawierającym dwie stalowe kulki o średnicy 7 mm. Do mieszaniny dodano 100 μL (około dwie krople) octanu etylu. Naczynie zamocowano w młynku kulowym Narva Vibra4
PL 221 855 B1 tor Mill i poddano mieleniu przez 30 minut, przy częstotliwości drgań 50 Hz. Otrzymany materiał mikrokrystaliczny wysuszono w warunkach pokojowych przez okres 12 godzin i poddano analizie na dyfraktometrze proszkowym. Porównanie otrzymanego dyfraktogramu z dyfraktogramem teoretycznym dla kokryształu mirycetyna - kofeina 1:1 pozwala na stwierdzenie 100% konwersji (Rysunek 5).
P r z y k ł a d 4
Mirycetynę (50 mg, 0.154 mmol) oraz kofeinę (30.5 mg, 0.154 mmol) umieszono w stalowym naczyniu o pojemności 10 mL, zawierającym dwie stalowe kulki o średnicy 7 mm. Do mieszaniny dodano 50 μL (około jedną kroplę) tetrachlorometanu. Naczynie zamocowano w młynku kulowym Narva Vibrator Mill i poddano mieleniu przez 30 minut, przy częstotliwości drgań 50 Hz. Otrzymany materiał mikrokrystaliczny wysuszono w warunkach pokojowych przez okres 12 godzin i poddano analizie na dyfraktometrze proszkowym. Porównanie otrzymanego dyfraktogramu z dyfraktogramem teoretycznym dla kokryształu mirycetyna - kofeina pozwala na stwierdzenie 100% konwersji.
P r z y k ł a d 5
Analizę rentgenograficzną wykonano w temperaturze 23°C, na czterokołowym aparacie Oxford Diffraction Xcalibur PX o geometrii kappa, z kamerą CCD Ruby, wykorzystując promieniowanie MoKa (λ = 0.71073 A). Rejestrację, redukcję i analizę danych wykonano z wykorzystaniem programów Cr ysAlisCCD i CrysAlisRED. Strukturę rozwiązano metodami bezpośrednimi wykorzystując program SHELXS-97 i udokładniono z wykorzystaniem programu SHELXL-97. Dyfraktogramy proszkowe wykonano w temperaturze pokojowej, na aparacie Bruker D8 Advance wykorzystując promieniowanie Cu-Ka (λ = 1.5418 A) przy 30 kV i 40 mA i detektor VANTEC-1. Każdą próbkę analizowano w zakresie kątów 2Θ 3° a 40°, z krokiem 0.01608° i łącznym czasem pomiaru 40 minut.
Kokryształ mirycetyna - kofeina 1:1 krystalizuje w grupie przestrzennej P21/n układu jednoskośnego. Wybrane dane krystalograficzne znajdują się w tabeli 1.
T a b e l a 1
Wybrane dane krystalograficzne kokryształu mirycetyna - kofeina
| Dane krystalograficzne | |
| C15H10O8O8H10N4O2 | V = 2129.4 (5) A3 |
| Mr = 553.52 | Z = 4 |
| Układ jednoskośny, P2un | T = 296 (2) K |
| a = 19.925(3) A | |
| b = 4.443(6) A | R[F2 > 2σ^2)] = 0.106 |
| c = 24.284(3) A | |
| β = 97.87(2)° |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (2)
1. Sposób otrzymywania kokryształu mirycetyna - kofeina o wzorze 3, znamienny tym, że mirycetynę o wzorze 1 w ilości od 25 do 50 mg oraz kofeinę o wzorze 2 w ilości od 15 do 30,5 mg miesza się z od 5 do 10 mL metanolu lub etanolu (99.8%), po czym całość przesącza się, a następnie pozostawia się w temperaturze pokojowej do powolnego odparowania, a po 1 do 2 dni zbiera się kryształy.
2. Sposób otrzymywania kokryształu mirycetyna - kofeina o wzorze 3, znamienny tym, że w stalowym naczyniu młyna kulowego mieli się mirycetynę o wzorze 1 i kofeinę o wzorze 2 w ilości stechiometrycznej 1:1, po czym dodaje się polarny, aprotyczny rozpuszczalnik w ilości 50 μL na każde 50 mg mirycetyny, a następnie mieszaninę poddaje się mieleniu przez czas od 5 do 45 minut, przy częstości drgań 50-60 Hz, i tak otrzymany materiał mikrokrystaliczny suszy się w temperaturze pokojowej przez czas od 12 do 24 godzin i poddaje analizie na dyfraktometrze proszkowym.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL401410A PL221855B1 (pl) | 2012-10-30 | 2012-10-30 | Kokryształ mirycetyna-kofeina oraz sposób otrzymywania kokryształu mirycetyna-kofeina |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL401410A PL221855B1 (pl) | 2012-10-30 | 2012-10-30 | Kokryształ mirycetyna-kofeina oraz sposób otrzymywania kokryształu mirycetyna-kofeina |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL401410A1 PL401410A1 (pl) | 2013-06-10 |
| PL221855B1 true PL221855B1 (pl) | 2016-06-30 |
Family
ID=48539641
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL401410A PL221855B1 (pl) | 2012-10-30 | 2012-10-30 | Kokryształ mirycetyna-kofeina oraz sposób otrzymywania kokryształu mirycetyna-kofeina |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL221855B1 (pl) |
-
2012
- 2012-10-30 PL PL401410A patent/PL221855B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL401410A1 (pl) | 2013-06-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2531196B1 (en) | Pterostilbene cocrystals | |
| He et al. | Zwitterionic cocrystals of flavonoids and proline: solid-state characterization, pharmaceutical properties, and pharmacokinetic performance | |
| Chadha et al. | Cocrystals of telmisartan: characterization, structure elucidation, in vivo and toxicity studies | |
| Zhang et al. | Cocrystals of natural products: Improving the dissolution performance of flavonoids using betaine | |
| Liu et al. | Development of a pharmaceutical cocrystal with solution crystallization technology: Preparation, characterization, and evaluation of myricetin-proline cocrystals | |
| Huang et al. | Baicalein–nicotinamide cocrystal with enhanced solubility, dissolution, and oral bioavailability | |
| KR102707964B1 (ko) | 개선된 특성의 β-구아니디노프로피온산의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이의 용도 | |
| Ji et al. | Copper (II) and cadmium (II) complexes derived from Strandberg-type polyoxometalate clusters: Synthesis, crystal structures, spectroscopy and biological activities | |
| WO2017001991A1 (en) | Cocrystals of trigonelline | |
| Yu et al. | A supramolecular adduct of tegafur and syringic acid: the first tegafur-nutraceutical cocrystal with perfected in vitro and in vivo characteristics as well as synergized anticancer activities | |
| WO2017221269A1 (en) | Utility of (+) epicatechin and their analogs | |
| Zhang et al. | Improving solubility and avoiding hygroscopicity of tetrahydroberberine by forming hydrochloride salts by introducing solvents:[HTHB] Cl,[HTHB] Cl· CH 3 OH and [HTHB] Cl· CH 3 COOH | |
| Zhang et al. | Cocrystals of flavonoids with 4, 4′-ethylenebispyridine: Crystal structures analysis, dissolution behavior, and anti-tumor activity | |
| CN103239437B (zh) | 一种槲皮素衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| Sanphui et al. | Polymorphs and isostructural cocrystals of dexamethasone: towards the improvement of aqueous solubility | |
| WO2015052568A2 (en) | Solid forms of curcumin and derivatives thereof | |
| Kaur et al. | Isolation of embelin from and evaluation of its anti-cancer potential in Embelia ribes breast cancer | |
| US20150272881A1 (en) | Reduced pyrroloquinoline quinone gel | |
| PL221855B1 (pl) | Kokryształ mirycetyna-kofeina oraz sposób otrzymywania kokryształu mirycetyna-kofeina | |
| Tang et al. | Synthesis of 1-O-acetylbritannilactone analogues from Inula britannica and in vitro evaluation of their anticancer potential | |
| CA2702301A1 (en) | Crystalline forms of dmxaa sodium salt | |
| Ma et al. | A review on cocrystal of active ingredients in traditional Chinese medicine | |
| Liu et al. | The cocrystals of 3, 4-dihydroxyphenylactic acid: Improved phase stability and reduced hygroscopicity | |
| Li et al. | Antifeedant activity of camptothecin and its semisynthetic derivatives against Spodoptera litura (Fabricius)(Lepidoptera: Noctuidae) larvae | |
| PL218833B1 (pl) | Kokryształ fizetyna-izonikotynamid oraz sposób otrzymywania kokryształu fizetyna-izonikotynamid |