PL223349B1 - Weterynaryjny wodny roztwór zawiesiny zawierający florfenikol do wykonywania iniekcji - Google Patents

Weterynaryjny wodny roztwór zawiesiny zawierający florfenikol do wykonywania iniekcji

Info

Publication number
PL223349B1
PL223349B1 PL379701A PL37970104A PL223349B1 PL 223349 B1 PL223349 B1 PL 223349B1 PL 379701 A PL379701 A PL 379701A PL 37970104 A PL37970104 A PL 37970104A PL 223349 B1 PL223349 B1 PL 223349B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
florfenicol
concentration
composition according
suspension
Prior art date
Application number
PL379701A
Other languages
English (en)
Other versions
PL379701A1 (pl
Inventor
Erwin Embrechts
Jan Embrechts
Original Assignee
Calluna Pharma Bvba
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Calluna Pharma Bvba filed Critical Calluna Pharma Bvba
Publication of PL379701A1 publication Critical patent/PL379701A1/pl
Publication of PL223349B1 publication Critical patent/PL223349B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna wykorzystywana w weterynarii zawierająca jako substancję czynną florfenikol w wysokim stężeniu, a szczególnie w wodnym roztworze zawiesiny przeznaczonej do iniekcji (zastrzyków).
Florfenikol [D-(treo)-1-p-metylosulfonylofenylo-2-dichloroacetamido-3-fluoro-1-propanol] jest znaną substancją antybakteryjną, która jest popularnie wykorzystywana do celów weterynaryjnych. Jest ona antybiotykiem o szerokim spektrum działania, który jest aktywny względem wielu bakterii patogennych występujących w weterynarii (NEU et. al., Antimicrob. Agents Chemother., 1980, 18, 2, 311-316; SYRIOPOULOU et al., Antimicrob. Agent; Chemother., 1981, 19, 2, 294-297).
Związki iniekcyjne zawierające florfenikol zostały już opisane w wielu patentach.
Europejski patent 0 014 437 B1 przedstawia nie tylko sposób syntezy florfenikolu, ale podaje także różne przykłady związków, uwzględniające zawiesiny doustne, roztwory do wykonywania iniekcji w mieszaninie woda/dimetyloacetamid oraz sterylne proszki (pudry) przeznaczone do czasowe; regeneracji.
Europejski patent 0 546 018 B1 opisuje związek przeznaczony do iniekcji o bardzo wysokim stężeniu wykorzystywany w weterynarii. Związek ten opiera się na połączeniu dwóch bezwodnych rozpuszczalników organicznych. Dodatkowy związek zmniejszający lepkość jest konieczny by umożliwiał (złagodzić) podawanie wysoce stężonego roztworu.
Pomimo, że formuła tego związku zastrzeżona jest ze wskazaniem akceptowalnej tolerancji tkanek w obszarze iniekcji, praktykujący lekarze weterynarii stwierdzili, że podanie tego zastrzyku jest bardzo bolesne.
Formuła do zastosowania w formie iniekcji z europejskiego patentu EP 0 546 018 B1 może ewentualnie być ulepszeniem względem wcześniejszych związków przeznaczonych do podawania poprzez iniekcję, a mianowicie preparat rozpuszczony w czystym N-metylo-2-pirolidonie, nadal pozostaje bardzo drażniący i powoduje silną bolesność jeżeli porównać go do innych fizjologicznie dopuszczalnych wodnych roztworów i zawiesin, zawierających niższe stężenia fizjologicznie dopuszczalnych rozpuszczalników, fizjologicznie akceptowalnymi wartościami pH oraz charakteryzujących się wyraźnie niższym stresem osmotycznym w obszarze iniekcji.
W patencie PL 171466 B ujawniono sposób wytwarzania środka farmaceutycznego, który zawiera m.in. florfenikol w dawce 300 mg wraz z rozpuszczalnikiem pirolidonowym. Środek ten zawiera charakterystyczny dla siebie układ rozpuszczalników tj. 2-pirolido, N-metylo-2-pirolidon, glikol polietylenowy. Sposób zawiera sterylizację roztworu za pomocą sączenia, co oznacza, że kompozycja końcowa do zastosowania weterynaryjnego nie może być zawiesiną (jest przesączona i klarowna).
W innych opisach zgłoszeniowych W O9841207 oraz CA241784; ujawniono sposób podawania antybiotyku w postaci sterylnej zawiesiny w oleju. Jednym z przykładów antybiotyku jest florfenikol, a w przykładzie wykonania odnajdujemy informację dotyczącą oleju bawełnianego (cottonseed oil). Zawiesina ta nie jest zawiesiną w wodzie, wręcz przeciwnie jest to roztwór pozbawiony wody.
W opisie WO 03/028648 zgłaszający ujawnia preparat zawierający florfenikol, środek konserwujący oraz N-metylo-2-pirolidon do stosowania w weterynarii.
Wszystkie powyższe preparaty zawierają florfenikol jednak tworzą zupełnie inne kompozycje do stosowania w weterynarii co jest uwidocznione w ich składzie.
Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie wysoko stężonej wodnej zawiesiny przeznaczonej do wykonywania iniekcji słabo rozpuszczalnego w wodzie florfenikolu, którą to zawiesinę można byłoby wytwarzać z zachowaniem wysokiej jakości i trwałości, z wyraźnie lepszą miejscową tolerancją w porównaniu do powyżej wymienionych roztworów przeznaczonych do iniekcji, z krótkim lub utrzymującym się poziomem uwalniania się serum dla długotrwałej aktywności mikrobiologicznej po ograniczonej ilości iniekcji, i przy ograniczonej sedymentacji przy odstawieniu, szybkiej zdolności do ponownego tworzenia zawiesiny przy łagodnym wytrząsaniu, nawet po transporcie, oraz łatwym podawaniu ekstraktu strzykawką.
Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej do zastosowania w weterynarii w formie wodnej zawiesiny zawierającej florfenikol lub florfenikol w formie kompleksu nierozpuszczalnego w wodzie, ko-kryształów lub soli, sterylny i mikronizowany, w stężeniu do 500 mg/ml.
Do tej pory wodne zawiesiny zawierające florfenikol nie były dostępne.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do iniekcji zawierająca florfenikol do zastosowania w weterynarii, która jest w formie wodnej zawiesiny zawierającej:
PL 223 349 B1
- zmikronizowany florfenikol w stężeniu do 500 mg/ml,
- faza rozpraszająca zawiesiny zawiera 1 do 250 mg/ml roztworu buforu, który jest wybrany z: kwas cytrynowy, kwas askorbinowy, kwas izoaskorbinowy, kwas maleinowy, kwas winowy i kwas borny i odpowiadające im rozpuszczalne w wodzie sole, jednozasadowe i/lub dwuzasadowe wodorofosforany, zasadowe lub kwasowe aminokwasy, takie jak arginina, cysteina, i ich rozpuszczalne w wodzie sole podobnie jak ich mieszaniny;
- 10 a 400 mg/ml stabilizatora, który jest wybrany z: cukru, alkoholu wielowodorotlenowego, glikolu, kwasu cukrowego, kwasu uronowego i/lub kwasu owocowego posiadającego przynajmniej 3 grupy funkcyjne hydroksy i/lub karboksy lub ich sole;
- czynnik utrzymujący zawiesinę w stężeniu 0,1 do 10 mg/ml, którym jest karboksymetylocelulozan sodu;
- jeden składnik o czystości iniekcyjnej w stężeniu 0,3 do 30 mg/ml, którym jest poli(winylopyrolidon);
- fosfolipidowe substancje powierzchniowo czynne w stężeniu 0,1 do 50 mg/ml, zarówno w przypadku cząstek pokrytych nią, jak i rozproszonych w fazie rozpraszającej wybrane są z grupy: cholina, fosfolipidy, takie jak lecytyna, a inne substancje powierzchniowo czynne niejonotwórcze są zawarte w stężeniu 1 do 30 mg/ml i są wybrane z grupy: poloksamery, estry sorbitanowe kwasów tłuszczowych oraz estry polioksyetylenowych sorbitanowych kwasów tłuszczowych;
- antyutleniacze wybrane są z grupy: sulfoksylan formaldehydu sodu, disiarczan(IV) sodu, fosforan(III) sodu, kwas askorbinowy, kwas winowy i cysteina, i ich synergetyki wybrane są z grupy: kwas cytrynowy, winowy a zwłaszcza Na-EDTA i inne pochodne kwasu EDTA, oraz środki zabezpieczające antymikrobiologicznie wybrane są z grupy: parabenów (metyloparahydroksybenzoesan, etyloparahydroksybenzoesan, alkohol benzylowy, chlorobutanol, fenoksyetanol, fenol i pochodne, czwartorzędowe związki amonowe takie jak chlorek benzalkonium i chlorek benzethonium, kwas benzoesowy, kwas sorbinowy i ich sole alkaliczne;
- nie posiada dodatku rozpuszczalników organicznych.
Kompozycja gdzie florfenikol jest obecny jako surowiec sterylny, gdzie > 90% całkowitej objętości florfenikolu jako surowca składa się z cząstek o wielkości pomiędzy 5 ąm i 200 ąm.
Kompozycja gdzie roztwór buforu zapewnia wartość pH w zakresie 5 do 8.
Kompozycja gdzie zawiesina jest stabilizowana poprzez przynajmniej jeden stabilizator.
Kompozycja zawiera florfenikol jako sterylną zawiesinę przeznaczoną do iniekcji, którą wprowadza się aseptycznie do sterylnych opakowań do tego przeznaczonych.
Kompozycja jest przeznaczona do terapeutycznego profilaktycznego zastosowania na zwierzętach.
W tym kontekście należy wspomnieć, że wodny winien być rozumiany jako istotnie czyste wodne roztwory bez jakichkolwiek innych dodatków rozpuszczalników organicznych.
Jednakże oczywiste jest, że tego typu zawiesiny nie są ograniczone do kompozycji przeznaczonych do iniekcji. Dalsze zastosowanie formy stabilnej, wysoko stężonej zawiesiny florfenikolu, przeznaczonej do rozcieńczenia w wodzie pitnej oraz w mleku zwierząt i/lub weterynaryjnych odpowiedników mleka, wydaje się również możliwe.
W niniejszym opisie tych związków wszystkie stężenia wymienionych składników są wyrażone w mg/ml.
Florfenikol jako surowiec musi być sterylny.
Florfenikol jako surowiec musi być także mikrocząstkowy mianowicie > 95% całkowitej objętości florfenikolu jaki surowca składa się z cząstek o wielkości 200 ąm, mniejszych niż 200 ąm, korzystnie mniejszych niż 100 ąm, a jeszcze korzystniej mniejszych niż 75 ąm, a najkorzystniej mniejszych niż 50 ąm.
Ponadto właściwy stopień mikronizacji został uzyskany, gd y > 90% całkowitej objętości florfenikolu jako surowca składa się z cząstek o wielkości cząsteczkowej zawartej pomiędzy 0,5 ąm a 200 ąm, korzystnie pomiędzy 1 ąm a 100 ąm, korzystniej między 1 ąm a 75 ąm a najkorzystniej między 1 ąm a 50 ąm.
Stopień mikronizacji określa kształt krzywej surowicy florfenikolu zwierząt nimi traktowanymi, mianowicie: im mniejsze są cząsteczki tym szybciej występuje resorpcja parenteralna, ale też tym wyższa jest tendencja do tworzenia się zawiesiny w kierunku szkodliwym - dojrzewanie Ostwalda. Mniejsze rozmiary cząstek są wykorzystywane w przypadku takiego traktowania gdzie wymagane są wyższe stężenia początkowe surowicy. Większe cząstki stosowane są w przypadku długotrwałych poziomów surowicy. Zrównoważone mieszaniny obu tworzą krzywą surowicy z pikiem - wartością
PL 223 349 B1 szczytową początkowej surowicy bakteriobójczej i dalsze długotrwałe nachylenie bakteriostatyczne surowicy mające na celu długotrwałą ochronę antymikrobiologiczną. W ten sposób, dobranie dobrze zrównoważonego zakresu wartości wielkości cząstek jest dobrym sposobem zapewnienia specyfic znego spowolnienia farmaceutycznej substancji czynnej, jeśli byłoby to konieczne.
Mikronizacja cząstek powinna być przeprowadzana zgodnie z istniejącym stanem techniki, w formie suchej przy zastosowaniu mikronizera (młyna strumieniowego) lub w formie zawiesiny przy zastosowaniu młyna Co-Ball. Korzystnie gdy cząstki nie mają struktury iglastej a płytową, po to by uzyskać optymalne powtórne tworzenie się zawiesiny (resuspendalizację).
Wodne zawiesiny, które uległy ponownemu utworzeniu zawiesiny zawierają cały szereg koniecznych odczynników, a mianowicie: buforów, czynników suspendujących, substancji powierzchniowo czynnych, antyutleniaczy i antymikrobiologicznych środków konserwujących. Niektóre spośród tych komponentów przyczyniają się do strącania w postaci kłaczków (flokulacji) zawiesiny, natomiast inne powodują ich odkłaczkowanie (deflokulację). Optymalna równowaga pomiędzy flokulacją i deflokulacją została ustalona eksperymentalnie, przy postawieniu za cel uzyskania zawiesin o ograniczonym stopniu sedymentacji po odstawieniu, szybkiej zdolności do ponownego wytworzenia zawiesiny przy delikatnym wytrząsaniu, a nawet po transporcie, i łatwej możliwości zaaplikowania strzykawką po ekstrakcji.
W celu uzyskania optymalnej stabilności chemicznej fizycznej zawiesiny masa roztworu wym aga buforowania. Substancjami wykorzystywanymi do buforowania mogą być, ale nie ograniczają się tylko do: kwas cytrynowy, kwas askorbinowy, kwas izoaskorbinowy, kwas maleinowy, kwas winowy i kwas borny i odpowiadające im rozpuszczalne w wodzie sole, jednozasadowe i/lub dwuzasadowe wodorofosforany, zasadowe lub kwasowe aminokwasy, takie jak arginina, cysteina, etc. i ich rozpuszczalne w wodzie sole podobnie jak ich mieszaniny. Te mieszaniny buforów są obecne w stężeniach zawartych w przedziale od 1 mg/ml do 250 mg/ml, a korzystniej pomiędzy 50 mg/ml a 250 mg/ml. Zaobserwowano, że odpowiednio przeprowadzając buforowanie zawiesiny przeznaczonej do iniekcji w tym samym czasie bardzo znacząco wzrasta miejscowa tolerancja miejsca, w którym dokonuje się iniekcji.
pH substancji musi być zawarte w zakresie fizjologicznej akceptowalności, co oznacza przedział pomiędzy pH 3 a 9, korzystniej pomiędzy 5 a 8 a najkorzystniej pomiędzy 5 a 7.
Wartość pH dla optymalnej stabilności florfenikolu w wodnych roztworach zawarta jest pomiędzy pH 3 a 6. Jednakże, florfenikol charakteryzuje się niską rozpuszczalnością w wodzie: przy pH = 7,0 ulega rozpuszczeniu w wodzie jedynie w stężeniu nie większym niż 1,3 mg/ml, podczas gdy chloramfenikol rozpuszcza się w stężeniu 2,5 mg/ml.
Wykorzystywane są różne czynniki suspendujące.
W celu zrównoważenia gęstości flotacyjnej fazy rozpraszającej oraz sił odpychających pomiędzy sąsiadującymi cząsteczkami, cukry takie jak maltoza, fruktoza i glukoza, ale nie ograniczające się tylko do tych trzech, alkohole wielowodorotlenowe (poliole), takie jak sorbitol, mannitol i ksylitol, ale nie ograniczające się tylko do tych trzech, różne rodzaje glikoli, takie jak glicerol, glikol propylenowy i glikole polietylenowe, ale nie ograniczające się tylko do tych trzech, kwasy cukrowe, kwasy uronowe i/lub kwasy owocowe z przynajmniej 3 grupami funkcyjnymi hydroksy i/lub grupami karboksy, takimi jak kwas glukonowy, kwas heptaglukonowy, kwas cukrowy i kwas cytrynowy, ale nie ograniczające się tylko do nich i ich rozpuszczalne w wodzie sole metali alkalicznych, takie jak sole litu, sodu, potasu, sole metali ziem alkalicznych, takich jak sole magnezu i wapnia oraz fizjologicznie dopuszczalne sole metali i metali przejściowych, takich jak sole aluminium, żelaza, manganu, cynku, podobnie mogą być też dodawane ich sole podwójne. Wartości ich stężeń zawarte są w przedziale od 10 mg/ml do 400 mg/ml, a korzystnie; pomiędzy 50 mg/ml a 300 mg/ml.
Rozpuszczony w wodzie, florfenikol łatwo ulega hydrolizie. W wyniku tego pierwsza próba dotycząca rozwoju leków galenowych obejmujących zawiesiny florfenikolu polegała na utrzymywaniu zawieszonego materiału tak długo jak to możliwe w stanie rozpuszczenia, poprzez utrzymywanie sił odpychających wpływających na stan rozpuszczenia poprzez dodatek odpowiednich ilości odczynników rozpuszczalnych w wodzie. Podwyższenie stężeń zarówno mieszanin buforowych jak i czynników rozpuszczających w fazie rozpraszającej w sposób widoczny ograniczyło rozkład (degradację) florfenikolu.
Dla uzyskania optymalnej homogenizacji kłaczków można dodać karboksymetylocelulozan sodu (Na-CMC) o niskim lub średnim stopniu lepkości. Używany jest on w stężeniu 0,1 mg/ml do
PL 223 349 B1 mg/ml. Podwyższa on ładunek elektryczny cząstek w zawiesinie, do ich górnej wartości, a osiąga się go zazwyczaj przy stężeniu około 5 mg/ml (POLDERMAN, Am. J. Hosp. Pharm., 1962, 19, 611-620).
Poli(winylopyrolidon) (PVP) nie jest związkiem podatnym na jonizację, który nadaje zawiesinie lepszą tolerancję miejscową w obszarze podawania zastrzyku. Może on jednak spotęgować jej zlepianie się. W celu uniknięcia zlepiania się oraz po to by poprawić zdolność do ponownego tworzeni a się zawiesiny zawartość poli(winylopyrolidonu) powinna być zrównoważona zawartością dodanego karboksymetylocelulozanu sodu. Zawartość poli(winylopyrolidonu) powinna być zawarta pomiędzy 0,3 a 30 mg/ml, korzystnie pomiędzy 1 a 10 mg/ml. Różne poli(winylopyrolidony) z wartościami K zawa rtymi pomiędzy K 12 i K 32 mogą być zastosowane, ale te z najniższymi masami cząsteczkowymi są fizjologicznie najlepiej akceptowane. W ten sposób, korzystne są poli(winylopyrolidony) z wartościami K zawartymi pomiędzy K 12 i K 15.
Obecność substancji powierzchniowo czynnych jest konieczna z dwóch powodów: jako czynnik nawilżający dla cząstek, które mają ulec zawieszeniu oraz w celu zmniejszenia zagrożenia wystąpienia „dojrzewania Ostwalda, mianowicie by zapobiec wzrostowi kryształów na poziomie półkowym. Do substancji tych mogą należeć: cholina, fosfolipidy, takie jak lecytyna, niejonotwórcze substancje powierzchniowo czynne, takie jak poloksamery, estry sorbitanowych kwasów tłuszczowych oraz estry polioksyetylenowych sorbitanowych kwasów tłuszczowych, znanych pod nazwami handlowymi: spans i tweens, arlacels, crills i montanes, równocześnie nie należy zawężać się jedynie do tych związków. W niniejszym rozwiązaniu najkorzystniejsze są lecytyny. Składają się one z mieszaniny fosfolipidów charakteryzujących się różnym stopniem czystości. Lecytyny mogą być wykorzystywane na dwa różne sposoby: można nimi pokryć cząstki florfenikolu, przy zastosowaniu stężeń zawartych w zakresie od 0,1 do 20 mg/ml, można też rozproszyć je w fazie rozpraszającej w stężeniach od 0,1 do 50 mg/ml. Przydatne do tego celu są lecytyny oznaczone jako Phospholipone 90G, 90H oraz 100H z Nattermann Phospholipids GmbH, Kiln. Inne niejonotwórcze substancje powierzchniowo czynne mogą być zastosowane razem z lub zamiast lecytyn, mianowicie: estry sorbitanu lub estry polioksyetylenowych sorbitanowych o stężeniach od 1 do 30 mg/ml.
Zawiesiny muszą zawierać jeden lub więcej rozpuszczalny w wodzie antyutleniacz i odpowiadający mu związek synergiczny. Wykorzystywanymi antyutleniaczami są sulfoksylan formaldehydu sodu, disiarczan(IV) sodu, fosforan(III) sodu, kwas askorbinowy, kwas winowy i cysteina, ale nie ograniczają się one tylko do tych związków, stosowane pojedynczo albo łączone, w stężeniach od 0,1 do 40 mg/ml. Związki synergistyczne (synergetyki) nadają aktywność tym antyoksydantom. Stosowanymi synergetykami są: substancje, które chelatują i izolują (oddzielają) związki takie jak kwas cytrynowy czy winowy a zwłaszcza Na-EDTA i inne pochodne kwasu EDTA i inne podobne. Stosuje się je w stężeniach od 0,01 do 5 mg/ml.
Ostatecznie, wielodawkowa zawiesina przeznaczona do iniekcji powinna być zabezpieczona przed mikroorganizmami, które mogłyby ją zainfekować zanieczyszczoną igłą i dlatego muszą spełniać wymogi Test for efficiency of antimicrobial preservation, przyjęte przez European Pharmacopeia 4 zgodnie z 5.1. 3-1 Parenterals. Zgodnie z tym powinien być zawarty przynajmniej jeden lub więcej związek zapewniający ochronę antymikrobiologiczną. Związkami akceptowanymi fizjologicznie są parabens (metyloparahydroksybenzoesan, etyloparahydroksybenzoesan, etc.), alkohol benzylowy, chlorobutanol, fenoksyetanol, fenol i pochodne, czwartorzędowe związki amonowe takie jak chlorek benzalkonium i chlorek benzethonium, kwas benzoesowy, kwas sorbinowy i ich sole alkaliczne.
Zawiesiny występujące w niniejszym wynalazku spełniają wszystkie wymogi dobrych i miarodajnych wymogów dotyczących zawiesin przeznaczonych do iniekcji, mianowicie wykazują ograniczoną sedymentację zarówno w przypadku odstawienia, jak i po wytrząsaniu, dobrą zdolność do ponownego tworzenia zawiesiny przy delikatnym wytrząsaniu oraz dobrą zdolność nabierania zawiesiny do strzykawki, nawet w przypadku, gdy jest na niej cienka igła.
Ocena poziomu sedymentacji zawiesiny jest określana za pomocą metody WARD & KAMMERMYER, Ind. Eng. Chem., 1940, 32, 5, 622-626. Wyrażany jest on jako wartość Hu/Ho, a ich wartości są nie mniejsze niż 90% po 24 godzinach.
Zdolność ponownego tworzenia zawiesiny jest mierzona za pomocą metody MATTHEWS & RHODES, J. pharm. Sci., 1968, 57, 569-573. Po standardowym odstawieniu w temperaturze pokojowej całkowity powrót do zdolności do tworzenia zawiesiny następuje po mniej niż 10 ruchach obrotowych. Ponadto, po teście transportu („shipping test) na odległość 2000 km zawiesiny mogą także w łatwy sposób być przywrócone do formy zawiesiny poprzez delikatne wytrząsanie i nie przylepiają się do dna fiolki.
PL 223 349 B1
Zdolność nabierania zawiesiny do strzykawki wyrażana jest poprzez czas potrzebny do całkow itego napełnienia 10 ml strzykawki, zaopatrzonej w igłę 40 mm o średnicy 21 G (0.8 mm). Zdolność nabierania zawiesiny do strzykawki w temperaturze pokojowej wyniosła mniej niż 20 sekund.
Zawiesiny powinny być wprowadzane do nakrzemowanych sterylnych szklanych fiolek lub sterylnych fiolek polietylenowych lub polipropylenowych, stosowanych do innych tego typu związków, zamykanych za pomocą sterylnych zamknięć z kauczuku butylowego i kapsli aluminiowych.
Poniżej przedstawione przykłady ogólnie opisują istotę wynalazku:
P r z y k ł a d ogólny
Substancja czynna farmaceutycznie, odpowiednio zmikronizowana do 500 mg/ml
Mieszanina buforowa o pH zawartym w przedziale 5 i 8 1 do 250 mg/ml
Substancje suspendujące:
Cukry, alkohole wielowodorotlenowe, glikole, kwasy cukrowe, kwasy uronowe, kwasy owocowe i ich sole przeznaczone do zrównoważenia gęstości swobodnej fazy rozpraszającej oraz sił rozpraszających pomiędzy sąsiadującymi cząstkami 10 do 400 mg/ml
CMC sodu, niski lub średni poziom lepkości 0,1 do 10 mg/ml korzystnie < 5 m/ml
PVP 0,3 do 30 mg/ml korzystnie 1 do 10 mg/ml
Substancje powierzchniowo czynne lub:
fosfolipidy pokrywające cząstki rozproszone w fazie rozpraszającej i/lub: niejonotwórcze substancje powierzchniowo czynne
Antyutleniacze
Synergetyki antyutleniaczy
Związki zabezpieczające antymikrobiologicznie
Woda do iniekcji
Poniższe przykłady opisują wynalazek szczegółowo:
P r z y k ł a d 1
0,1 do 20 mg/ml 0,1 do 50 mg/ml do 30 mg/ml 0,1 do 20 mg/ml 0,01 do 3 mg/ml
Florfenikol zmikronizowany 300 mg
Cytrynian sodowy 50,0 mg
Diwodoro(orto)fosforan(V) monopotasu 1,5 mg
Monohydrat glukozy 80,0 mg
Na-CMD o niskiej lepkości 2,0 mg
Poli(winylopyrolidon) K12 3,5 mg
Lecytyna 3,0 mg
Sulfoksylan formaldehydu sodu 2,5 mg
Disiarczan(IV) sodu 0,1 mg
Na-EDTA 0,1 mg
Metyloparaben 1,0 mg
Propyloparaben 0,5 mg
Woda do iniekcji q.s. ad 1 ml
P r z y k ł a d 2
Florfenikol zmikronizowany 250 mg
Cytrynian sodowy 50,0 mg
Sorbitol 70% 250,0 mg
Na-CMC o średniej lepkości 0,8 mg
Poli(winylopyrolidon) K15 3,5 mg
Polisorbat 80 1,0 mg
Monooleinian sorbitanu 1,0 mg
Sulfoksylan formaldehydu sodu 2,5 mg
PL 223 349 B1
Fosforan(III) sodu 10,0 mg
Na-EDTA 0,1 mg
Alkohol benzylowy 9,0 mg
Woda do iniekcji q.s. ad 1 ml
P r z y k ł a d 3
Florfenikol zmikronizowany 400,0 mg
Cytrynian sodowy 80,0 mg
Diwodoro(orto)fosforan(V) monopotasu 10,0 mg
Glukonian sodu 150,0 mg
Na-CMC o niskiej lepkości 1,5 mg
Poli(winylopyrolidon) K12 3,5 mg
Lecytyna 3,0 mg
Sulfoksylan formaldehydu sodu 2,5 mg
Disiarczan(IV) sodu 0,1 mg
Na-EDTA 0,1 mg
Metyloparaben 1,0 mg
Propyloparaben 0,5 mg
Woda do iniekcji q.s. ad 1 ml
Zastrzeżenia patentowe

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kompozycja farmaceutyczna do iniekcji zawierająca florfenikol do zastosowania w weterynarii, znamienna tym, że jest w formie wodnej zawiesiny zawierającej:
    - zmikronizowany florfenikol w stężeniu do 500 mg/ml,
    - faza rozpraszająca zawiesiny zawiera 1 do 250 mg/ml roztworu buforu, który jest wybrany z: kwas cytrynowy, kwas askorbinowy, kwas izoaskorbinowy, kwas maleinowy, kwas winowy i kwas borny i odpowiadające im rozpuszczalne w wodzie sole, jednozasadowe i/lub dwuzasadowe wodorofosforany, zasadowe lub kwasowe aminokwasy, takie jak arginina, cysteina, i ich rozpuszczalne w wodzie sole podobnie jak ich mieszaniny;
    - 10 a 400 mg/ml stabilizatora, który jest wybrany z: cukru, alkoholu wielowodorotlenowego, glikolu, kwasu cukrowego, kwasu uronowego i/lub kwasu owocowego posiadającego przynajmniej 3 grupy funkcyjne hydroksy i/lub karboksy lub ich sole;
    - czynnik utrzymujący zawiesinę w stężeniu 0,1 do 10 mg/ml, którym jest karboksymetylocel ulozan sodu;
    - jeden składnik o czystości iniekcyjnej w stężeniu 0,3 do 30 mg/ml, którym jest poli(winylopyrolidon);
    - fosfolipidowe substancje powierzchniowo czynne w stężeniu 0,1 do 50 mg/ml, zarówno w przypadku cząstek pokrytych nią, jak i rozproszonych w fazie rozpraszającej wybrane są z grupy: cholina, fosfolipidy, takie jak lecytyna, a inne substancje powierzchniowo czynne niejonotwórcze są zawarte w stężeniu 1 do 30 mg/ml i są wybrane z grupy: poloksamery, estry sorbitanowe kwasów tłuszczowych oraz estry polioksyetylenowych sorbitanowych kwasów tłuszczowych;
    - antyutleniacze wybrane są z grupy: sulfoksylan formaldehydu sodu, disiarczan(IV) sodu, fosforan(III) sodu, kwas askorbinowy, kwas winowy i cysteina, i ich synergetyki wybrane są z grupy: kwas cytrynowy, winowy a zwłaszcza Na-EDTA i inne pochodne kwasu EDTA, oraz środki zabezpieczające antymikrobiologicznie wybrane są z grupy: parabenów (metyloparahydroksybenzoesan, etyloparahydroksybenzoesan, alkohol benzylowy, chlorobutanol, fenoksyetanol, fenol i pochodne, czwartorzędowe związki amonowe takie jak chlorek benzalkonium i chlorek benzethonium, kwas benzoesowy, kwas sorbinowy i ich sole alkaliczne;
    - nie posiada dodatku rozpuszczalników organicznych.
  2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że florfenikol jest obecny jako surowiec sterylny, gdzie > 90% całkowitej objętości florfenikolu jako surowca składa się z cząstek o wielkości pomiędzy 5 gm i 200 gm.
  3. 3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że roztwór buforu zapewnia wartość pH w zakresie 5 do 8.
    PL 223 349 B1
  4. 4. Kompozycja według dowolnego z zastrz. 1 do 3, znamienna tym, że zawiesina jest stabilizowana poprzez przynajmniej jeden stabilizator.
  5. 5. Kompozycja według dowolnego z zastrz. 1 do 4, znamienna tym, że zawiera florfenikol jako sterylną zawiesinę przeznaczoną do iniekcji, którą wprowadza się aseptycznie do sterylnych opak owań do tego przeznaczonych.
  6. 6. Kompozycja według dowolnego z zastrz. 1 do 5, znamienna tym, że kompozycja jest przeznaczona do terapeutycznego i profilaktycznego zastosowania na zwierzętach.
PL379701A 2003-07-31 2004-07-30 Weterynaryjny wodny roztwór zawiesiny zawierający florfenikol do wykonywania iniekcji PL223349B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03017323A EP1502589B1 (en) 2003-07-31 2003-07-31 Veterinary aqueous injectable suspensions containing florfenicol

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL379701A1 PL379701A1 (pl) 2006-11-13
PL223349B1 true PL223349B1 (pl) 2016-10-31

Family

ID=33522319

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL379701A PL223349B1 (pl) 2003-07-31 2004-07-30 Weterynaryjny wodny roztwór zawiesiny zawierający florfenikol do wykonywania iniekcji

Country Status (13)

Country Link
US (1) US8362087B2 (pl)
EP (1) EP1502589B1 (pl)
CN (1) CN1829503B (pl)
AT (1) ATE327745T1 (pl)
AU (1) AU2004262501B2 (pl)
CA (1) CA2532755C (pl)
DE (1) DE60305687T2 (pl)
DK (1) DK1502589T3 (pl)
ES (1) ES2266695T3 (pl)
PL (1) PL223349B1 (pl)
PT (1) PT1502589E (pl)
SI (1) SI1502589T1 (pl)
WO (1) WO2005013959A1 (pl)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20091171A1 (es) * 2007-12-14 2009-08-03 Schering Plough Ltd Proceso para recuperar florfenicol y analogos de florfenicol
RU2397753C1 (ru) * 2009-05-12 2010-08-27 Общество с ограниченной ответственностью "Алвис" Композиция для лечения бактериальных инфекций у животных
EP2663582B1 (en) 2011-01-13 2018-07-11 Austin Research Labs Corp. High load dispersions for treating infections
ES2621304T3 (es) 2011-03-10 2017-07-03 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Formulaciones estables para inyección parenteral de fármacos peptídicos
DK2773331T3 (en) 2011-10-31 2016-03-14 Xeris Pharmaceuticals Inc Formulations for the treatment of diabetes
US9125805B2 (en) * 2012-06-27 2015-09-08 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable formulations for parenteral injection of small molecule drugs
CN102920655A (zh) * 2012-11-26 2013-02-13 哈尔滨市华农威普动物保健品有限公司 氟苯尼考混悬注射液及其制备工艺
US9018162B2 (en) 2013-02-06 2015-04-28 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for rapidly treating severe hypoglycemia
CN103145594B (zh) * 2013-03-26 2014-12-17 四川农业大学 一种制备氟苯尼考微晶体的方法
JP6982495B2 (ja) 2014-08-06 2021-12-17 ゼリス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ペーストの皮内および／または皮下注射のためのシリンジ、キット、および方法
US9649364B2 (en) 2015-09-25 2017-05-16 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for producing stable therapeutic formulations in aprotic polar solvents
US11590205B2 (en) 2015-09-25 2023-02-28 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for producing stable therapeutic glucagon formulations in aprotic polar solvents
JP7299166B2 (ja) 2017-06-02 2023-06-27 ゼリス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 沈殿抵抗性低分子薬物製剤
AT519742B1 (de) * 2017-09-22 2018-10-15 Rene Weilharter Schusswaffe
CN108904442B (zh) * 2018-08-09 2021-04-06 山西瑞象生物药业有限公司 一种氟苯尼考溶液剂及其制备方法
CN108863864B (zh) * 2018-08-16 2020-07-24 天津大学 一种氟苯尼考-柠檬酸共晶及其制备方法
KR102199186B1 (ko) * 2019-02-13 2021-01-06 주식회사 이글벳 병원성 세균에 의한 질병의 예방 및 치료용 수의학적 조성물

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4235892A (en) * 1979-02-05 1980-11-25 Schering Corporation, Patent Dept. 1-Aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols, methods for their use as antibacterial agents and compositions useful therefor
FR2560613B2 (fr) * 1983-05-16 1987-03-27 Pechiney Aluminium Perfectionnement aux barres cathodiques comportant une semelle metallique, pour cuves d'electrolyse hall-heroult
US5082863A (en) * 1990-08-29 1992-01-21 Schering Corporation Pharmaceutical composition of florfenicol
US5646151A (en) * 1996-03-08 1997-07-08 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
US6074657A (en) * 1997-03-20 2000-06-13 Pharmacia & Upjohn Company Administration of an injectable antibiotic in the ear of an animal
US6787568B1 (en) * 2000-11-27 2004-09-07 Phoenix Scientific, Inc. Antibiotic/analgesic formulation and a method of making this formulation

Also Published As

Publication number Publication date
EP1502589B1 (en) 2006-05-31
US8362087B2 (en) 2013-01-29
EP1502589A1 (en) 2005-02-02
ES2266695T3 (es) 2007-03-01
AU2004262501A1 (en) 2005-02-17
ATE327745T1 (de) 2006-06-15
PL379701A1 (pl) 2006-11-13
CA2532755A1 (en) 2005-02-17
SI1502589T1 (sl) 2006-12-31
CN1829503B (zh) 2010-06-23
DK1502589T3 (da) 2006-09-25
DE60305687D1 (de) 2006-07-06
PT1502589E (pt) 2006-10-31
US20060223889A1 (en) 2006-10-05
WO2005013959A1 (en) 2005-02-17
AU2004262501B2 (en) 2008-11-20
DE60305687T2 (de) 2007-02-22
CA2532755C (en) 2011-10-04
CN1829503A (zh) 2006-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL223349B1 (pl) Weterynaryjny wodny roztwór zawiesiny zawierający florfenikol do wykonywania iniekcji
EP3160444B1 (en) A pharmaceutical oil-in-water nano-emulsion
NZ528363A (en) Liquid suspensions of posaconazole ( SCH 56592 ) with enhanced bioavailability for treating fungal infections
FI109659B (fi) Levosimendaanin farmaseuttisia liuoksia
HU224025B1 (hu) 9-Hidroxi-riszperidon zsírsav-észterek vizes szuszpenziói, előállításuk és alkalmazásuk
MXPA04007996A (es) Composicion parasiticida de accion prolongada.
JP2017514924A (ja) シクロホスファミド液状濃縮物の製剤
US10278946B2 (en) Liquid formulation of cabazitaxel
EP3806821B1 (en) Oral compositions comprising methylprednisolone sodium succinate
CA2987388A1 (en) Liquid formulations of celecoxib for oral administration
US20250144076A1 (en) Oral aqueous suspension formulation comprising carbamate compound
WO2022144930A1 (en) Pharmaceutical oral suspensions of riociguat
AU2008274170A1 (en) Oral pharmaceutical solutions containing telbivudine
KR20110119829A (ko) 저용해도 물질 현탁액의 제조 방법
US20060040991A1 (en) Pharmaceutical presentation form for oral administration of a poorly soluble active compound, process for its preparation and kit
US20180243273A1 (en) Composition for Intravesical Administration for Treating Bladder Pain
US6207172B1 (en) Composition for the delivery of a pharmaceutical agent to a patient
WO2011086577A2 (en) Pharmaceutical composition of moxifloxacin and its pharmaceutically acceptable salts
US20210275539A1 (en) Eslicarbazepine suspension
WO2025158262A1 (en) Stable pharmaceutical compositions of dalbavancin as ready-to-dilute formulation
WO2024127418A1 (en) Injectable compositions of posaconazole
WO2025196095A1 (en) Injectable pharmaceutical composition for treating pulmonary hypertension
WO2025172499A1 (en) Quetiapine liquid formulations
WO2016079749A2 (en) Process for preparation of parenteral formulation of anidulafungin
MXPA06014386A (es) Solucion acuosa de risperidona para administracion oral.