PL223392B1 - Sposób wytwarzania granulatu zawierającego metanosulfonian imatinibu w odmianie krystalicznej α jako jedyny składnik - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania granulatu zawierającego metanosulfonian imatinibu w odmianie krystalicznej a, jako jedyny składnik (4-Metylopiperazyn-1-ylometylo]-N-{4-metylo-3-[4-(pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino]-fenylo}benzamid, znany pod nazwą międzynarodową (INN) imatinib jest selektywnym inhibitorem kinazy tyrozynowej. Jego sól z kwasem metanosulfonowym znalazła szerokie zastosowanie w leczeniu chorób nowotworowych, zwłaszcza przewlekłej białaczki szpikowej i ostrej białaczki limfoblastycznej. Metanosulfonian imatinibu jest składnikiem aktywnym leku dostępnego pod nazwą handlową GLIVEC® (Novartis Europharm Ltd.). Wprowadzone do lecznictwa kapsułki 50 mg i 100 mg oraz tabletki powlekane 100 mg i 400 mg zawierają substancję aktywną w odmianie krystalicznej β.

(4-Metylopiperazyn-1-ylometylo]-N-{4-metylo-3-[4-(pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino]-fenylo}-benzamid jest ujawniony w patencie EP 0564409 B1 i w odpowiadającym mu patencie US 5 521 184 B2. Metanosulfonian tego związku oraz równoważne farmakologicznie jego odmiany krystaliczne a i β są znane z patentu EP 0998473 B1 i z odpowiadających mu patentów, np. PL 188 348 B1 i US 6 893 051 B2. W patentach tych ujawniono, że otrzymywana w procesie syntezy odmiana krystaliczna a ma kształt igieł, jest metastabilna, higroskopijna, jej własności fizyczne, np. charakterystyka płynięcia są niek orzystne z punktu widzenia użycia do wytwarzania stałych doustnych preparatów farmaceutycznych.

Z patentu EP 0998348 i odpowiadającego mu patentu polskiego PL 188 348 B1 wiadomo też, że odmiana krystaliczna β nie ma postaci igieł, jest termodynamicznie trwała, jest mniej higroskopijna i ma korzystne własności użytkowe, zwłaszcza własności zsypowe. Według przykładów cytowanego powyżej patentu, otrzymuje się ją przez krystalizację innej postaci krystalicznej lub amorficznej w ro zpuszczalniku polarnym z inicjowaniem krystalizacji kryształami odmiany β.

W poszukiwaniu postaci o własnościach fizycznych, zwłaszcza własnościach zsypowych, umożliwiających wytwarzanie preparatów farmaceutycznych uzyskano wiele nowych odmian polimorficznych metanosulfonianu imatinibu. I tak, w opisie patentowym WO 2004/106326 ujawniono odmianę krystaliczną H1 oraz uwodnioną postać amorficzną, zawierającą 2,0-3,2% wody.

W opisie patentowym WO 2005/077933 ujawniona jest nie mająca postaci igieł odmiana a2 otrzymana w reakcji zasady imatinibu z kwasem metanosulfonowym prowadzonej w izopropanolu albo przez krystalizację formy β z izopropanolu.

W opisach zgłoszeń patentowych polskich P.366885 A i P.374074 A i w odpowiadającej im publikacji WO 2005/095379 opisany jest sposób wytwarzania czystej odmiany a monometanosulfonianu imatinibu przez krystalizację z alkoholu alifatycznego C2-C4 z ewentualnym zaszczepianiem kryształami postaci a. Podano dane rentgenowskiej dyfraktometrii proszkowej (XRDP), różnicowej kalorym etrii skaningowej (DSC) i widma IR otrzymanej odmiany a, jednak nie opisano jej cech morfologicznych i własności fizycznych.

W publikacji WO 2006/024863 opisano krystaliczną odmianę a o zwiększonej stabilności, otrzymaną przez krystalizację z alkoholu C2-C4, korzystnie alkoholu izopropylowego. Postać ta ma kształt igieł. Postać tę mikronizowano do wielkości cząstek poniżej 25 mikronów.

W publikacji WO 2006/048890 ujawniona jest odmiana a nie igłowa, nie pyląca, charakteryzująca się stosunkiem długości kryształu do jego szerokości równym 1:3, a korzystnie 1:1,5 o gęstości nasypowej ok. 0,7 g/ml, nadająca się do użycia do wytwarzania tabletek. Formę tę otrzymano przez suszenie roztworu metanosulfonianu imatinibu w metanolu lub wodnometanolowego w cienkiej warstwie.

W publikacji WO 2006/054314 ujawnione są odmiany I i II metanosulfonianu imatinibu, otrzymane z odmian a2 albo β. Odmianę I otrzymano przez zawieszenie powyższych odmian w chloroformie i wodzie i następne ogrzewanie zawiesiny z jednoczesnym oddestylowywaniem wody i odfiltrowanie. Odmianę II otrzymano przez liofilizację wodnego roztworu polimorficznej odmiany a2 albo β.

W US 2006/0223816 A1 opisany jest sposób wytwarzania odmiany polimorficznej a o korzystnych własnościach użytkowych. Podano, że uzyskana odmiana a charakteryzuje się dobrymi własnościami zsypowymi, jednak nie poparto tej deklaracji wynikami badania. Tę postać a otrzymano utrzymując ścisłe warunki krystalizacji z rozpuszczalnika typu wyższego ketonu, zaszczepiając kryształami formy a przed początkiem krystalizacji.

W publikacjach WO 2007/023182 A i WO 2007/059963 A ujawniono odpowiednio odmiany polimorficzne delta i epsilon oraz odmiany F, G, H, I i K.

PL 223 392 B1

Próbowano też wytwarzać stałe doustne preparaty farmaceutyczne z postaci amorficznej, stabilizując ją uprzednio cyklodekstryną (EP 2 000 139 A1) bądź z odmiany a, poddając ją przed tabletkowaniem kompresji lub kompaktowaniu (EP 1 762 230 B1) z dodatkiem substancji pomocniczych. Opracowano też stały roztwór metanosulfonianu imatinibu w poliwinylopirolidonie przez rozpuszczenie tej substancji aktywnej w etanolowym roztworze poliwinylopirolidonu i następne odparowanie etanolu (EP 2 068 835 A1). Ten stały roztwór użyto do sporządzenia tabletek.

Sposoby otrzymywania odmiany a opisano też w publikacjach patentowych US 2009/0264438 A i WO 2011/023146.

W publikacji zgłoszenia patentowego o numerze P.387516 ujawniono kompozycję farmaceutyczną (będącą w rzeczywistości granulatem) składającą się z imatinibu, także w formie jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, i polimeru. Kompozycję tę otrzymano przez granulację w złożu fluidalnym metanosulfonianu imatinibu z użyciem roztworu polimeru. Kompozycja ta może być stosowana do wytwarzania gotowych postaci leku, takich jak saszetki, tabletki lub kapsułki. W opisie patentowym nie podano żadnych danych odnośnie własności użytych składników, parametrów procesu fluidyzacji, a co najważniejsze, nie podano żadnych własności uzyskanych granulatów i wytworzonych z nich gotowych form farmaceutycznych. Brak tych danych uniemożliwia specjaliście z zakresu technologii farmaceutycznej odtworzenie podanych w opisie przykładów i obiektywną ocenę użyteczności uja wnionego rozwiązania.

Jakkolwiek z wyżej cytowanych publikacji wynika, że można uzyskać odmianę a o własnościach fizycznych umożliwiających użycie jej do wytworzenia doustnych suchych postaci leku, zwłaszcza tabletek, to jednak wymaga to zastosowania dodatkowych procesów technologicznych, takich jak krystalizacja z zaszczepianiem kryształami odmiany a i użycia dodatkowych rozpuszczalników, a ponadto, wiąże się ze stratami tej już i tak bardzo drogiej substancji farmaceutycznej.

Inną niedogodnością w opracowaniu doustnych stałych preparatów farmaceutycznych zawierających wysoką dawkę leku, są ograniczenia odnośnie masy tych preparatów. W leczeniu choroby nowotworowej, dzienna dawka metanosulfonianu imatinibu wynosi 800 mg w przeliczeniu na wolną zasadę.

Jednodawkową postacią leku o najwyższej zawartości substancji leczniczej wprowadzoną do lecznictwa jest tabletka zawierająca 400 mg imatinibu. Przy tak dużej zawartości substancji aktywnej ilość pozostałych składników tabletki powinna być jak najmniejsza, aby nie zwiększać niepotrzebnie całkowitej masy tabletki, gdyż im większa tabletka, tym większe trudności z jej p ołknięciem mają chorzy, u których kuracja przeciwnowotworowa wywołuje nudności, wymioty bądź nasilone odruchy wymiotne.

Opracowano tabletkę o dużej zawartości składnika aktywnego (EP 1 501 485 B1 i PL 199779 B1). Podano przykłady tabletki o zawartości 52% substancji czynnej w całkowitej masie tabletki a zastrzeżono tabletki o zawartości do 80% wagowych składnika czynnego. Jednakże do wytworzenia tej tabletki użyto odmianę polimorficzną β o korzystnych własnościach zsypowych.

Problem wstępnego uzdatniania odmiany krystalicznej a próbowano rozwiązać w różny sposób.

W opisie patentowym US 2007/0036850 zastosowano wstępne prasowanie substancji aktywnej na walcach, czyli tzw. proces kompaktorowania.

Według zgłoszenia P.390611 otrzymano substancję bądź granulat w postaci o dobrych własnościach zsypowych przez prowadzenie etapu wytwarzania soli addycyjnej zasady imatinibu z kwasem metanosulfonowym w mieszaninie izopropanolu i eteru diizopropylowego.

W zgłoszeniu patentowym P.394169, do uzdatnienia formy a wykorzystano znany z publikacji US 2007/0036850 proces kompaktorowania.

Sposoby ujawnione w US 2007/0036850 i P.390611 są obarczone poważnymi wadami, znacznie ograniczającymi możliwość ich przemysłowego stosowania.

Metoda kompaktorowania jest procesem uciążliwym technologicznie. Zastosowanie tego procesu wymaga zakupu drogich urządzeń, które nie mogłyby być użyte w innym celu, gdyż prawo farm aceutyczne wymaga, aby leki onkologiczne były wytwarzane w osobnych urządzeniach. Jako, że metanosulfonian imatinibu jest silnie działającą substancją onkologiczną, a segregacji na sitach towarzyszy pylenie, kompaktorowanie musi się odbywać w zamkniętej linii produkcyjnej z zabezpieczeniem przed skażeniem środowiska i przed narażeniem na kontakt z pracownikami.

Proces ujawniony w zgłoszeniu P.390611 jest niebezpieczny technologicznie ze względu na stosowaną w nim mieszaninę zawierającą bardzo palny, wybuchowy i drażniący eter diizopr opylowy.

PL 223 392 B1

Istnieje zatem ciągle niezaspokojona potrzeba opracowania doustnej stałej postaci leku, takiej jak tabletka lub kapsułka, z dostępnej na rynku odmiany krystalicznej a. Ta doustna stała postać leku powinna się charakteryzować korzystnym stosunkiem zawartości substancji aktywnej do masy całkowitej, wymaganą trwałością, a ponadto powinna spełniać wymagania farmakopealne, zwłaszcza wymagania odnośnie szybkości uwalniania substancji czynnej, czasu rozpadu, twardości i stabilności.

Wszystkie te cele zostały osiągnięte w niniejszym wynalazku, który opiera się na nieoczekiwanym odkryciu, że można bez użycia jakichkolwiek substancji pomocniczych uzyskać z odmiany a granulat o bardzo dobrych własnościach zsypowych, nadający się do wytwarzania stałych doustnych postaci leku.

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania granulatu zawierającego jako jedyny składnik metanosulfonian imatinibu w odmianie krystalicznej a, który to sposób polega na tym, że metanosulfonian imatinibu w odmianie krystalicznej a zwilża się wodą lub wodnym roztworem alkoholu alifatycznego C₂-C₄ przy jednoczesnym energicznym mieszaniu, uzyskany wilgotny granulat suszy się i przeciera przez sito o określonej wielkości otworów.

W korzystnym wykonaniu, do granulowania, jako alkohol alifatyczny C₂-C₄ stosuje się izopropanol.

W korzystnym wykonaniu, do granulowania stosuje się mieszaninę wody i izopropanolu w proporcji wagowej od 80:20 do 20:80.

W korzystnym wykonaniu, do granulowania stosuje się mieszaninę wody i izopropanolu w proporcji wagowej 50:50.

W korzystnym wykonaniu, proces granulowania prowadzi się w typowym aparacie do wytwarzania granulatów farmaceutycznych, takim jak granulator szybkoobrotowy.

Korzystnie granulowanie prowadzi się w granulatorze szybkoobrotowym przy szybkości obrotów mieszadła granulującego 1500 obr./minutę.

W niniejszym wynalazku nieoczekiwanie okazało się, można otrzymać granulat zawierający m etanosulfonian imatinibu w odmianie krystalicznej a, jako jedyny składnik.

Po wysuszeniu z jednoczesnym odparowaniem rozpuszczalnika i skalibrowaniu na sicie do żądanej wielkości ziaren uzyskuje się granulat o wyjątkowo korzystnych własnościach zsypowych, doskonale nadający się do wytwarzania gotowych postaci leku, takich jak tabletki i kapsułki bądź do bezpośredniego napełniania saszetek.

Tak więc granulat otrzymany sposobem według wynalazku różni się od typowych granulatów farmaceutycznych tym, że nie zawiera żadnych substancji pomocniczych ani nośników i wytworzony jest przy użyciu bezpiecznych substancji chemicznych oraz sposobu przewyższającego kompaktorowanie. W jego skład wchodzi jedynie substancja aktywna, metanosulfonian imatinibu, gdyż użyty do granulowania rozpuszczalnik odparowuje podczas operacji suszenia tego granulatu. Tak otrzymany granulat zachowuje natomiast postać i własności fizyczne typowe dla granulatów farmaceutycznych, a więc, ma postać ziaren a jego własności zsypowe zapewniają równomierny zsyp do matrycy table tkarki podczas produkcji tabletek lub do kapsułki podczas produkcji twardych kapsułek.

Wielkość ziaren w granulacie otrzymanym sposobem według wynalazku nie jest wielkością krytyczną. Może ona wynosić od około 0,5 mm do około 3 mm. Wielkość ziaren zgodną z przeznaczeniem granulatu uzyskuje się przez stosowanie sit o odpowiedniej średnicy otworów podczas procesu granulowania. Do wytworzenia granulatu przeznaczonego do produkcji tabletek lub kapsułek stosuje się sita 1 mm, natomiast granulat przeznaczony do dozowania do saszetek może mieć większą średnicę ziaren.

Co więcej, w wytworzonym granulacie substancja lecznicza dalej pozostaje w odmianie krystalicznej a, co jest zjawiskiem nieoczekiwanym, gdyż panuje powszechne przekonanie, że odmiana a jako metastabilna i poddana operacjom z użyciem wody łatwo przechodzi w trwałą termodynamicznie odmianę β. Metodami analizy XRDP i DSC potwierdzono, że w wytworzonych granulatach metanosulfonian imatinibu w dalszym ciągu występuje w odmianie a i nie przechodzi w odmianę β.

Pomiary metodą dyfraktometrii rentgenowskiej proszkowej wykonano na dyfraktometrze pros zkowym typu MiniFlex firmy Rigaku przy zakresie pomiarowym kąta 2Θ od 3,0 do 40°, promieniowaniu CuK_a1, λ = 1,54056 A, szybkości skanowania 0,5°/minutę i kroku pomiarowym Δ2Θ = 0,02°.

Analizy metodą różnicowej kalorymetrii skaningowej (DSC) prowadzono w aparacie Mettler Toledo z celą pomiarową DSC822^e. Oznaczenie przeprowadzono w tyglu aluminiowym o pojemności 40 pl, w atmosferze azotu z przepływem 60 ml/minutę. Próbkę wstępnie ogrzewano izotermicznie w 30°C przez 2 minuty, a następnie w reżimie dynamicznym do 260°C z prędkością ogrzewania

PL 223 392 B1

5°C/minutę. Odważano 8 mg substancji wyjściowej lub granulatu i umieszczano go w tyglu bez uprzedniego przygotowania. W badaniach tabletek powlekanych, przed wykonaniem oznaczenia usuwano mechanicznie zewnętrzną warstwę otoczki i pozostałość rozcierano w moździerzu. Tygiel hermetycznie sprasowywano a przed pomiarem nakłuwano.

Dyfraktogramy XRDP granulatów wytworzonych sposobem według wynalazku są przedstawione na figurach 1A do 1C.

Fig. 1A jest dyfraktogramem granulatu wytworzonego przez granulację z użyciem samej wody (Granulat A).

Fig. 1B jest dyfraktogramem granulatu wytworzonego przez granulację mieszaniną: woda:izopropanol w proporcji wagowej 20:80 (Granulat B, Fig. 1C przedstawia dyfraktogram granulatu wytworzonego z użyciem mieszaniny: woda:izopropanol w proporcji wagowej 80:20 (Granulat C). D yfraktogramy te są w zasadzie identyczne, co wskazuje, że rodzaj użytego roztworu zwilżającego, w warunkach granulacji nie ma wpływu na strukturę krystaliczną metanosulfonianu imatinibu. Dyfraktogramy próbek A, B i C są charakterystyczne dla odmiany krystalicznej a, co jest uwidocznione na Fig. 2, przedstawiającej porównanie zeskanowanego dyfraktogramu odmiany a z patentu US 6 894 051 z dyfraktogramem granulatu A. Wszystkie piki z zeskanowanego dyfraktogramu odmiany a mają swoje odpowiedniki na dyfraktogramie granulatu A, co wskazuje, że granulat A, jak również granulaty B i C zawierają odmianę a. Dyfraktogramy 1A do 1C wyraźnie różnią się od podanego w patencie US 6 894 051 dyfraktogramu odmiany β (Fig. 3). Na żadnym dyfraktogramie granulatów A-C nie występują charakterystyczne dla odmiany β piki przy kątach ugięcia 2Θ równych 9,7° i 20°. Pik przy 2Θ = 20° jest pikiem diagnostycznym dla odmiany β. Taki pik nie występuje na dyfraktogramach badanych granulatów A do C. Porównanie położeń pików i ich intensywności względnych dla granulatów A do C z położeniami pików dla odmiany β ujawnionymi w patencie US 6 894 051 dowodzi, że granulaty otrzymane sposobem według wynalazku zawierają odmianę a.

T a b e l a 1

Porównanie położeń głównych pików na dyfraktogramie dla granulatów A-C z położeniami pików dla odmiany β według patentu US 6 894.051

Granulat A 2Θ/[l/lmax, %]	Granulat B 2Θ/[l/lmax,%]	Granulat C 2Θ/[l/lmax, %]	Postać β według US 6 894 051 2Θ/[l/lmax, %]
1	2	3	4
5,03° (11)	5,02 [12]	4,98 [11]
			9,7 (40)
10,57 (38)	10,55 [46]	10,53 [40]
			13,9 (26)
			14,7 (23)
15,01 (42)	15,00 [46]	14,97 [43]
16,60 (35)	16,59 [31]	16,56 [33]
17,82 (54)	17,81 [54]	17,78 [54]	17,5 (57)
18,21 [74]	18,21 [66]	18,17 [73]	18,2 (90)
18,73 (100)	18,73 [100]	18,69 [100]
19,19 (80)	19,18 [79]	19,15 [77]
			20,0 (65)
			20,6 (76)
			21,1 (100)
21.36 (65)	21,36 [69]	21,32 [65]
21,79 (75)	21,76 [71]	21,73 [74]
			22,1 (89)

PL 223 392 B1 cd. tabeli 1

1	2	3	4
22,76 [28]	22,73 [29]	22,68 [27]	22,7 (38)
23,27 [38]	23,27 [36]	23,24 [37]
23,84 [34]	23,86 [34]	23,80 [33]	23,8 (44)
24,95 (73)	24,96 [67]	24,91 [72]
28,64 (64)	28,63 [59]	28,60 [64]
			29,9 (23)
			30,8 (20)
32,13 [12]	32,07 [12]	32,08 [12]

Obecność odmiany α w granulatach otrzymanych sposobem według wynalazku potwierdzono metodą różnicowej kalorymetrii skaningowej (Fig. 5). Temperatury topnienia granulatów A, B i C wyznaczone według onset'u wynoszą odpowiednio: 224,02°C, 223,80°C i 223,77°C. Według patentu US 6 894 051, odmiana α charakteryzuje się wyznaczoną według onset’u temperaturą topnienia 226°C a odmiana β temperaturą topnienia 217°C. Porównanie to pozwala stwierdzić, że analizowane próbki granulatów A, B i C zawierają odmianę α.

Otrzymane granulaty mają nieoczekiwanie korzystne własności reologiczne, zwłaszcza własności zsypowe, pozwalające na ich użycie do wytwarzania tabletek. Granulatami tymi można również wypełniać twarde kapsułki żelatynowe lub saszetki.

Własności reologiczne granulatów oznaczone w aparacie do badania natężenia przepływu proszków i ich kąta nasypu Erweka GTB ilustruje poniższa tabela 2.

T a b e l a 2

Parametry reologiczne granulatów wytworzonych z użyciem mieszanin izopropanol/woda i wody

Parametry reologiczne	Wyjściowa substancja aktywna	Granulat B Izopropan ol/woda 80:20	Granulat D Izopropan ol/woda 50:50	Granulat C izopropan ol/woda 20:80	Granulat A (woda)
Gęstość nasypowa [g/ml]	0,31-0,37	0,48	0,50	0,51	0,53
Gęstość nasypowa po ubiciu [g/ml]	0,49	0,56	0,62	0,64	0,64
Sypkość wg Ph. Eur.	60,2-118,2*	11,1	7,2	6,8	>1 2**
[sekundy] 100 g/15 mm	4 6***
Kąt nasypowy [°]	42,5	40,1	40,4	38,7	33,7
Indeks kompresyjności (wskaźnik Carra) [%]	27,14	22,40	18,18	17,65	17,02
Współczynnik Hausnera	1,373	1,295	1,252	1,222	1,205

* (100 g substancji, otwór 25 mm, włączone mieszadło pomocnicze) ** (100 g substancji, otwór 25 mm, wyłączone mieszadło pomocnicze) *** (100 g substancji, otwór 15 mm, wyłączone mieszadło pomocnicze)

Powyższa tabela ilustruje, jak poprawiają się własności reologiczne granulatu w porównaniu do odpowiednich własności wyjściowego metanosulfonianu imatinibu w odmianie α. Wyraźnie zwiększa się gęstość nasypowa i gęstość nasypowa po ubiciu, poprawiają się wskaźniki wyrażane jako kąt nasypowy, indeks kompresyjności i współczynnik Hausnera, jednak najbardziej istotna jest poprawa

PL 223 392 B1 sypkości. Sypkość wyrażona jest, jako czas przepływu 100 g proszku przez otwór o zadanej średnicy, np. 15 mm lub 25 mm. Sypkość wyjściowej substancji aktywnej jest tak słaba, że trudno było wykonać pomiary. Z wielką trudnością przemieszczała się ona przez lej zsypowy w urządzeniu pomiarowym, zawieszała się w nim a nawet zatykała go całkowicie. Praktycznie, sypkość tej substancji jest zerowa. Podane w tabeli 2 niekorzystnie bardzo wysokie wartości: 60,2-118,2 sekund uzyskano wspomagając przemieszczanie się substancji włączeniem mieszadła pomocniczego. Sypkość wytworzonych granulatów jest nieporównywalnie lepsza i poprawia się wraz ze zwiększaniem się zawartości wody w mieszaninie użytej do granulowania. Własności zsypowe otrzymanych granulatów odpowiadają wymaganiom Farmakopei Europejskiej. Po skalibrowaniu na sicie, wszystkie granulaty mają wielkość ziarna około 1 mm.

Granulaty otrzymane sposobem według wynalazku można wytworzyć w procesie granulacji, np. w granulatorze szybkoobrotowym. Początkowo miesza się substancję aktywną, następnie, przy włączonym mieszadle podaje się jako środek zwilżający: wodę lub mieszaninę wody i alkoholu alifatycznego C₂-C₄. Proporcja składników w mieszaninie: alkohol alifatyczny C₂-C₄/woda może być dowolna, jednak mieszanina ta musi zawierać pewną ilość wody. Po zakończeniu podawania środka zwilżającego prowadzi się proces przy zwiększonej szybkości mieszania.

W korzystnej realizacji, operację granulowania prowadzi się w granulatorze szybkoobrotowym. Proces granulacji poprzedza się procesem mieszania przez 1 minutę przy włączonym mieszadle głównym (200 rpm). Następnie wprowadza się wodę lub mieszaninę wody i izopropanolu, w czasie około 3 minut. Po zakończeniu podawania środka zwilżającego uruchamia się mieszadło boczne pracujące z dużą szybkością. Uzyskany granulat suszy się w podwyższonej temperaturze do wilgotności poniżej 0,5%. Użycie izopropanolu jako alkoholu alifatycznego C₂-C₄ jest korzystne również z tego powodu, że izopropanol z wodą tworzy azeotrop o temperaturze wrzenia 80,4°C, co ułatwia proces suszenia granulatu. Wysuszony granulat kalibruje się początkowo na sicie o średnicy otworów 1,6 mm a następnie na sicie 1,0 mm.

Jako mieszaninę wody i izopropanolu stosuje się mieszaninę o dowolnej proporcji składników, korzystnie mieszaninę, w której stosunek wagowy składników: izopropanol/woda zawiera się w zakresie od 80:20 do 20:80, jeszcze korzystniej, 50:50.

Granulat wytworzony sposobem według wynalazku jest kluczowym półproduktem do wytwarzania stałych doustnych postaci leku, takich jak tabletki lub kapsułki bądź może być bezpośrednio dozowany do opakowań jednodawkowych, takich jak np. saszetki. Własności reologiczne tego granulatu pozwalają na wytworzenie tabletek lub kapsułek spełniających wymagania farmakopealne, z użyciem jedynie niewielkich ilości substancji pomocniczych powszechnie stosowanych do wytwarzania tych postaci leku.

Do wytwarzania tabletek można użyć konwencjonalne, dopuszczalne farmaceutycznie substancje pomocnicze, takie jak substancje polepszające kompresję, wiążące, rozsadzające i poprawiające sypkość, takie jak celuloza mikrokrystaliczna i pochodne celulozy, laktoza, mannitol, guma arabska, żelatyna i glikole polioksyetylenowe, substancje poślizgowe, takie jak talk, talk silikonowany, krzemionka koloidalna, środki smarujące, takie jak stearynian wapnia lub magnezu, kwas fumarowy, laurylosiarczan sodu, makrogol 4000 i 6000. Rodzaj, ilości i wzajemne proporcje substancji pomocniczych dobiera się tak, aby zapewnić niezakłócony proces tabletkowania oraz wymaganą jakość tabletek, ocenianą między innymi poprzez badania jednolitości zawartości, czasu rozpadu, szybkości uwalniania substancji leczniczej, wytrzymałości mechanicznej. Opis substancji pomocniczych stosowanych do wytwarzania suchych postaci leku, takich jak tabletki i kapsułki znajduje się np. w Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, III wydanie, tom 6: Tablet Manufacture. Informa Healthcare, USA 2007, 3653-3672 oraz w Handbook of Pharmaceutical Excipients, wyd. V, Pharmaceutical Press and the American Pharmacists Association, 2006.

Otrzymane rdzenie tabletek powleka się typową otoczką, uzyskując tabletki powlekane. Wytw orzono tabletki powlekane o zawartości 100 mg i 400 mg imatinibu w przeliczeniu na wolny związek (odpowiednio 119,47 mg i 477,88 mg metanosulfonianu imatinibu) z użyciem minimalnych ilości substancji pomocniczych niezbędnych do uzyskania odpowiednich parametrów jakościowych, wytrzymałości mechanicznej i stabilności. Udało się uzyskać tabletki, w których zawartość substancji aktywnej w przeliczeniu na wolny związek stanowi przeszło 67% całkowitej masy tabletki łącznie z otoczką a w przeliczeniu na metanosulfononian stanowi ponad 80%. W tabletkach wytworzonych z granulatów otrzymanych sposobem według wynalazku substancja aktywna pozostaje w odmianie krystalicznej a.

PL 223 392 B1

Przykładowy skład tabletki, taki sam dla wszystkich granulatów (A, B, C lub D), jest podany w przykł adzie 5. Rdzenie tabletek wytworzone z granulatu B i granulatu C posiadają następujące własności:

	Rdzenie z granulatu B	Rdzenie z granulatu C
Średnia masa [mg]	581,5	586
RSD	2,1	1,9
Średnia twardość [N]	79,3	85,5
Średni czas rozpadu [min]	6,08	65,53

Rdzenie te powleka się otoczką o typowym składzie, np. otoczką Opadry™, uzyskując tabletki powlekane.

Tabletki te, zapakowane w blistry Alu/Alu, poddane badaniom stabilności nie wykazały zmian podczas przechowywania przez 6 miesięcy w temperaturze 40°C ± 2°C i wilgotności względnej 75% ± 5%. Wyniki badania stabilności są przedstawione w tabelach 3 i 4. Poszczególne parametry oznaczano metodami podanymi w Farmakopei Europejskiej.

T a b e l a 3

Wyniki badania stabilności tabletek powlekanych 400 mg, wytworzonych z granulatu B

	Po wytworzeniu	Po miesiącu	Po 2 miesiącach	Po 3 miesiącach	Po 6 miesiącach
Średnia masa [mg]	600,2	600,1	603,9	603,7	601,8
RSD	1,0	1,3	1,9	1,9	1,8
Zawartość API [%]	99,6	100,3	101,3	100,6	100,7
RSD	0,9	0,1	0,3	0,5	1,0
Jednolitość dawki [%]	99,8	100,5	101,7	100,8	100,6
RSD	1,0	1,2	1,6	2,3	2,0
AV* (max. = 15)	2,5	3,0	4,0	5,5	4,7
Zawartość wody KF [%]	1,9	1,4	1,6	1,5	1,8
Średni czas rozpadu [min]	4,46	5,50	5,22	5,51	6,08
Czystość chemiczna [suma zanieczyszczeń, %]	Nie oznaczano	0,24	0,1	Nie oznaczano	0,21
*AV - współczynnik akceptacji wyliczany według wzoru podanego w Ph.Eur. rozdział 2.9.40 API = substancja aktywna

T a b e l a 4

Wyniki badania stabilności tabletek powlekanych 400 mg, wytworzonych z granulatu C

	Po wytworzeniu	Po miesiącu	Po 2 miesiącach	Po 3 miesiącach	Po 6 miesiącach
1	2	3	4	5	6
Średnia masa [mg]	591,7	598,2	593,1	593,9	594,4
RSD	1,8	1,7	1,8	2,1	1,7
Zawartość API [%]	98,6	101,9	100,4	99,6	99,6
RSD	1,0	0,0	0,3	0,6	0,4
Jednolitość dawki [%]	98,5	101,6	100,3	99,8	99,6
RSD	1,8	1,7	2,3	2,2	2.2
AV* (max. = 15)	4,2	4,2	5,4	5,2	5,2
Zawartość wody KF [%]	1,5	1,2	1,5	1,3	1,7

PL 223 392 B1 cd. tabeli 4

1	2	3	4	5	6
Średni czas rozpadu [min]	4,24	4,53	4,28	4,29	4,52
Czystość chemiczna [suma zanieczyszczeń, %]	Nie oznaczano	0,24	0,09	Nie oznaczano	0,22
*AV - współczynnik akceptacji wyliczany według wzoru podanego w Ph.Eur. rozdział 2.9.40 API = substancja aktywna

W wytworzonych tabletkach oznaczono szybkość uwalniania substancji aktywnej, zaraz po ich wytłoczeniu i w wyznaczonych punktach czasowych podczas przechowywania w temperaturze 40°C ± 2°C i w wilgotności względnej 75% ± 5%. Oznaczenia prowadzono w sposób opisany w farmakopei europejskiej.

Analizy prowadzono w aparacie łopatkowym, przy szybkości mieszania 50 obr/min, w 900 ml 0,01 M roztworu HCI, równolegle dla 6 tabletek. Wyniki są podane w tabeli 5 i na Fig. 6. Podane wartości oznaczają średnie z pomiarów dla 6 tabletek. Jak to jest widoczne w tabeli 5 i na wykresach podanych na Fig. 6, szybkość uwalniania nie zmieniała się znacząco podczas przechowywania, co również dowodzi trwałości tabletek wytworzonych z granulatów otrzymanych sposobem według wynalazku.

T a b e l a 5

Szybkość uwalniania substancji aktywnej z tabletek powlekanych 400 mg wytworzonych z granulatu B i z granulatu C, zaraz po wytworzeniu i po 6 miesiącach przechowywania w temperaturze 40°C ± 2°C i wilgotności względnej 75% ± 5%.

Podane wartości oznaczają wyrażoną w procentach ilość substancji uwolnionej z tabletki do roztworu

Ilość uwolnionej substancji [%]	Po wytworzeniu	Po 1 miesiącu	Po 2 miesiącach	Po 3 miesiącach	Po 6 miesiącach
Tabletki 400 mg wytworzone z granulatu B
Po 5 minutach	22,0	25,7	22,1	22,1	22,1
Po 10 minutach	70,7	79,8	56,6	65,7	61,0
Po 15 minutach	100,9	99,9	98,5	98,9	98,1
Po 30 minutach	102,0	100,6	103,5	101,2	100,2
Tabletki 400 mg wytworzone z granulatu C
Po 5 minutach	29,2	31,5	36,3	47,3	33,8
Po 10 minutach	80,2	82,6	84,6	92,3	85,8
Po 15 minutach	99,8	102,4	98,2	98,0	99,7
Po 30 minutach	100,8	103,0	99,2	98,1	100,6

Tabletki uzyskane z obydwu typów granulatów spełniają kryteria dla tabletek o natychmiastowym uwalnianiu podane w Ph. Eur. Ponad 85% substancji aktywnej uwalnia się z nich już po 15 minutach, również po 6-miesięcznym okresie 5 przechowywania w warunkach podwyższonej temperatury i wilgotności.

W tabletkach wytworzonych z granulatów otrzymanych sposobem według wynalazku zachowana jest odmiana krystaliczna a. Obecność odmiany a i brak odmiany β udowodniono w badaniach metodą DSC. Parametry termiczne analizowanych próbek zestawione są w tabeli 6. Temperatury topnienia wyznaczone z piku i z ekstrapolacji piku nie zmieniają się znacząco w wyniku procesu granulowania. Utrzymują się one na stałym poziomie po stabletkowaniu granulatu i po 6 miesiącach przechowywania tabletek w warunkach przyspieszonego starzenia (40°C ± 2°C, RH = 75% ± 5%). Wprawdzie w tabletkach temperatura topnienia wyznaczona według onset'u jest do 5°C niższa od temperatury topnienia według onset'u podanej dla odmiany a w patencie US 6894051, lecz obniżenie to jest spowodowane obecnością substancji pomocniczych w tabletkach. Na żadnej krzywej DSC nie pojawiły się zmiany wskazujące na obecność odmiany krystalicznej β metanosulfonianu imatinibu.

PL 223 392 B1

T a b e l a 6

Parametry termiczne analizowanych granulatów i wytworzonych z nich 20 tabletek według analizy DSC

	ΔH [J/g]	Wyznaczone temperatury
Według onset'u [°C]	Według piku [°C]	Według piku ekstrapolowanego [°C]
Substancja wyjściowa
Seria 1	99,71	224,65	225,92	226,05
Seria 2	98,41	224,84	226,31	226,22
Granulat A	97,34	224,02	225,31	225,40
Granulat B	97,12	223,80	225,18	225,22
Granulat C	97,54	223,77	225,04	225,16
Granulat D	Nie oznaczono
Tabletki z granulatu D
Bezpośrednio po wytworzeniu	74,08	221,51	225,67	226,06
Po 6 miesiącach1)	81,98	222,65	225,20	225,39
Tabletki z granulatów B i C po 6 miesiącach1)
Z granulatu B	76,88	221,46	225,65	226,02
Z granulatu C	77,43	221,31	225,49	225,87

¹⁾ - tabletki przechowywano w temperaturze 40°C ± 2°C i wilgotności względnej 75% ± 5%

Z granulatów otrzymanych sposobem według wynalazku wytworzono również kapsułki metanosulfonianu imatinibu w dawkach 100 mg i 400 mg. Proces kapsułkowania prowadzono w sposób opisany w przykładzie 6. Uzyskano kapsułki, w których rozrzut wyników RSD obliczony dla partii 3000 kapsułek był niższy od 0,5%. Potwierdza to możliwość zastosowania granulatu otrzymanego sposobem według wynalazku do wytwarzania twardych kapsułek.

Przedstawione wyniki badań granulatów i wytworzonych z nich tabletek dowodzą, iż sposobem według wynalazku uzyskuje się granulat o doskonałych własnościach zsypowych, będący kluczowym półproduktem do wytwarzania stałych doustnych preparatów farmaceutycznych metanosulfonianu imatinibu. Zarówno w granulacie, jak i w wytworzonych z niego preparatach farmaceutycznych zachowana jest odmiana krystaliczna a, również po sześciomiesięcznym okresie przechowywania w warunkach przyspieszonego starzenia (40°C ± 2°C; wilgotność względna 75% ± 5%).

Fig. 1 przedstawia dyfraktogramy rentgenowskie proszkowe (XRDP) granulatów wytworzonych z użyciem samej wody (granulat A; Fig. 1-A), roztworu woda:izopropanol w proporcji wagowej 20:80 (granulat B; Fig. 1-B) i roztworu woda:izopropanol w proporcji wagowej 80:20 (granulat C; Fig. 1-C).

Fig. 2 przedstawia porównanie zeskanowanego dyfraktogramu XRDP odmiany a z patentu US 6 894 051 z dyfraktogramem granulatu A. Przykładowe linie dyfrakcyjne charakteryzujące odmianę a zaznaczono na dyfraktogramie linią kropkowaną.

Fig. 3 przedstawia porównanie dyfraktogramu granulatu A z liniami dyfrakcyjnymi odmiany β podanymi w patencie US 6 894 051. Okręgami zaznaczono zakresy diagnostyczne dla odmiany β.

Fig. 4 przedstawia zestawienie zeskanowanych dyfraktogramów odmian a i β z patentu US 6.894.051. Kropkowaną linią zaznaczono pik odmiany β leżący przy kącie odbicia 2Θ równym 20°C.

Fig. 5 przedstawia krzywe różnicowej kalorymetrii skaningowej (DSC) granulatów A, B i C.

Fig. 6 przedstawia profile uwalniania substancji aktywnej z tabletek otrzymanych z granulatu B (Fig. 6-A) i granulatu C (Fig. 6-B), zaraz po wytworzeniu oraz po 1, 2, 3 i 6 miesiącach utrzymywania w warunkach przyspieszonego starzenia (40°C ± 2°C; wilgotność względna 75% ± 5%).

Wynalazek jest zilustrowany poniższymi przykładami, nie ograniczającymi jego zakresu.

PL 223 392 B1

P r z y k ł a d 1

Wytwarzanie granulatu A

Metanosulfonian imatinibu w odmianie krystalicznej a (524 g) umieszczono w granulatorze szybkoobrotowym Glatt TMG 1/6 stosując zbiornik roboczy o pojemności 2,0 litrów. Zawartość zbiorn ika mieszano przez minutę przy włączonym mieszadle głównym (200 rpm). Następnie rozpoczęto podawanie wody oczyszczonej. Wodę wprowadzano z prędkością 20 g/min stosując pompę perystaltyczną. Podawanie wody prowadzono przez 3 minuty przy włączonym mieszadle głównym (200 rpm). Ogółem podano 60 g wody. Po zakończeniu podawania wody uruchomiono mieszadło boczne (gran ulator) pracujące z prędkością 1500 rpm. Proces granulacji właściwej prowadzono przez 1 min. Uzyskany granulat wyładowano do suszarni tacowej firmy Memmert i suszono do zawartości wilgoci pon iżej 0,5%. Po suszeniu w czasie 120 min w temperaturze 50°C zawartość wilgoci wyniosła 0,325%. Wysuszony granulat skalibrowano początkowo na sicie 1,6 mm stosując granulator oscylacyjny Erweka. Po przetarciu, gęstość nasypowa granulatu wynosiła 0,488 g/ml. Następnie granulat skalibrowano na sicie 1,0 mm. Uzyskano gęstość nasypową 0,526 g/ml.

P r z y k ł a d y 2-4

Wytwarzanie granulatów B, C i D

Proces granulowania prowadzono w sposób taki sam, jak opisany w przykładzie 1, z tym, że do zwilżenia substancji aktywnej w zbiorniku granulatora stosowano mieszaniny izopropanol/woda, w proporcjach wagowych i w ilościach, odpowiednio:

Dla granulatu B: roztwór izopropanol/woda (80:20), 120 g;

Dla granulatu C: roztwór izopropanol/woda (20:80), 80 g;

Dla granulatu D: roztwór izopropanol/woda (50:50), 100 g.

P r z y k ł a d 5

Wytwarzanie tabletek metanosulfonianu imatinibu z granulatu B

Skład tabletek 100 mg i 400 mg

	Tabletki 100 mg [mg]	Tabletki 400 mg [mg]
Granulat B	119,47	477,88
Krospowidon	20,00	80,00
Dwutlenek krzemu koloidalny	2,03	8,12
Talk	2,50	10,00
Stearynian magnezu	1,00	4,00
Masa rdzenia	145	580
Otoczka	3,00	12,00
Całkowita masa tabletki powlekanej	148,00	592,00

Granulat B zmieszano z krospowidonem, dwutlenkiem krzemu koloidalnym i talkiem. Całość mieszano 20 minut. Następnie dodano stearynian magnezu i mieszano 5 minut. Z tak uzyskanej mieszanki do tabletkowania wytłaczano rdzenie na tabletkarce Rotab T firmy Luxner. Parametry procesu tabletkowania podano w poniższej tabeli 7.

T a b e l a 7

Parametry tabletkowania i własności mechaniczne rdzeni tabletek

Parametry tabletkowania	Rdzenie tabletek 100 mg [mg]	Rdzenie tabletek 400 mg [mg]
1	2	3
Typ tabletkarki	Rotacyjna 10 stemplowa Rotab T firmy Luxner
Oprzyrządowanie	Stemple okrągłe, obustronnie wklęsłe, φ = 8,00 mm, R = 6,5	Stemple kształtowe, owalne 18,60 x 8,70 mm
Nacisk wstępny [kN]	0,01-0,03	0,07-0,1
Nacisk główny [kN]	5-6	9-10
Siła wyrzutu [N]	0	600-800

PL 223 392 B1 cd. tabeli 7

1	2	3
Średnia masa rdzenia [mg]	146,41	581,71
Średnia twardość rdzeni [N]	53	120
Ścieralność [%]	< 2	< 2
Średni czas rozpadu [min]	4,48	7,33

Tabletki powleczono, zapakowano w blistry aluminiowe typu Alu/Alu i poddano sześciomi esięcznym badaniom stabilności w temperaturze 25°C ± 2°C i wilgotności względnej 60% ± 5% (test długoterminowy) i w temperaturze 40°C ± 2°C i wilgotności 5 względnej 75% ± 5% (test przyspieszony).

P r z y k ł a d 6

Twarde kapsułki żelatynowe wytworzone z granulatu otrzymanego sposobem według wynalazku

Z granulatu otrzymanego sposobem według wynalazku wytworzono również kapsułki imatinibu w dawkach 100 mg i 400 mg. Kapsułki te miały skład:

	Tabletki 100 mg [mg]	Tabletki 400 mg [mg]
Metanosulfonian imatinibu w postaci granulatu według wynalazku	119,47	477,88
Dwutlenek krzemu koloidalny	0,75	3,00
Stearynian magnezu	0,78	3,12
Masa ogółem	121,00	484,00

Do kapsułkowania użyto twarde kapsułki żelatynowe o rozmiarach „3” i „00”, odpowiednio dla dawek 100 mg i 400 mg. Proces kapsułkowania prowadzono w półautomatycznej kapsułkarce labor atoryjnej InCap firmy Bonapace. Podczas procesu napełniania kapsułek kontrolowano masę wypełnienia. Dla serii 3000 kapsułek rozrzut wyników [RSD] był mniejszy od 0,5%.

Claims (6)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania granulatu zawierającego metanosulfonian imatinibu w odmianie krystalicznej a, jako jedyny składnik, znamienny tym, że metanosulfonian imatinibu w odmianie krystalicznej a zwilża się wodą lub wodnym roztworem alkoholu alifatycznego C₂-C₄ przy jednoczesnym energicznym mieszaniu, uzyskany wilgotny granulat suszy się i przeciera przez sito o określonej wielkości otworów.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako alkohol alifatyczny C₂-C₄ stosuje się izopropanol.
3. 3. Sposób według zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, że do granulowania stosuje się mieszaninę wody i izopropanolu w proporcji wagowej od 80:20 do 20:80.
4. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że do granulowania stosuje się mieszaninę wody i izopropanolu w proporcji wagowej 50:50.
5. 5. Sposób według zastrz. 1-4, znamienny tym, że granulowanie prowadzi się w granulatorze szybkoobrotowym.
6. 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że granulowanie prowadzi się przy szybkości obrotów mieszadła granulującego 1500 obr./minutę.