PL224068B1 - Cis- i trans- związki kompleksowe platyny(II) z 1-metylo-4-nitropirazolem, zwłaszcza do stosowania w leczeniu i zapobieganiu nowotworów oraz sposób wytwarzania ich mieszaniny - Google Patents
Cis- i trans- związki kompleksowe platyny(II) z 1-metylo-4-nitropirazolem, zwłaszcza do stosowania w leczeniu i zapobieganiu nowotworów oraz sposób wytwarzania ich mieszaninyInfo
- Publication number
- PL224068B1 PL224068B1 PL399458A PL39945812A PL224068B1 PL 224068 B1 PL224068 B1 PL 224068B1 PL 399458 A PL399458 A PL 399458A PL 39945812 A PL39945812 A PL 39945812A PL 224068 B1 PL224068 B1 PL 224068B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- nitropyrazole
- trans
- platinum
- cis
- Prior art date
Links
- CZVJIVYLYOVBRP-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-nitropyrazole Chemical compound CN1C=C([N+]([O-])=O)C=N1 CZVJIVYLYOVBRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract description 31
- 238000000926 separation method Methods 0.000 title abstract description 5
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 title abstract description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 5
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 title description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 20
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims abstract description 6
- -1 (1-methyl-4-nitropyrazole) platinum Chemical compound 0.000 claims description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 2
- 229910020427 K2PtCl4 Inorganic materials 0.000 claims 1
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 abstract description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 abstract description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.ClC(Cl)Cl OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 abstract 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 abstract 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 6
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000004294 195Pt NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 238000003811 acetone extraction Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000005868 electrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229950010897 iproplatin Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000021616 negative regulation of cell division Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229950005566 picoplatin Drugs 0.000 description 1
- IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L picoplatin Chemical compound N.[Cl-].[Cl-].[Pt+2].CC1=CC=CC=N1 IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960005399 satraplatin Drugs 0.000 description 1
- 190014017285 satraplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 231100000338 sulforhodamine B assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000003210 sulforhodamine B staining Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku są związki kompleksowe platyny(II) z 1-metylo-4-nitropirazolem o nazwach chemicznych cis-dichlorobis(1-metylo-4-nitropirazol)platyna(II) i trans-dichlorobis(1-metylo-4-nitropirazol)platyna(II). Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania mieszaniny cis-dichlorobis(1-metylo-4-nitropirazol)platyny(II) i trans-dichlorobis(1-metylo-4-nitropirazol)platyny(II) z tetrachloroplatynianu potasu i 1-metylo-4-nitropirazolu w środowisku wodno-acetonowym lub wodnym oraz sposobu ich rozdzielania na kolumnie chromatograficznej wypełnionej żelem krzemionkowym wykorzystując jako eluent mieszaninę chloroform-aceton, a także sposobu izomeryzacji termicznej izomeru cis- do izomeru trans-. Obydwa izomery cis- i trans- wykazują aktywność przeciwnowotworową in vitro i in vivo.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest cis-dichlorobis(1-metylo-4-nitropirazol)platyna(II) o wzorze 1 i trans-dichlorobis(1-metylo-4-nitropirazol)platyna(II) o wzorze 2, zwłaszcza do stosowania w leczeniu i zapobieganiu nowotworów oraz sposób wytwarzania ich mieszaniny.
Dotychczas nie przedstawiono metody, uzyskiwania i rozdzielania izomerycznych związków kompleksowych platyny(II) z 1-metylo-4-nitropirazolem tj. czystych izomerów cis- i trans-, będących różnymi chemicznie indywiduami. Z opisu GB No 2122194A, znana jest reakcja platyny(II) z 1-metylo-4-nitropirazolem, ale brak jest informacji dotyczących parametrów fizykochemicznych otrzymanego produktu, nie podano żadnych informacji, czy uzyskano izomer cis-, czy też trans-, czy też ich mieszaninę, brak temperatury topnienia produktu i analizy spektralnej oraz brak danych na temat właściwości farmakologicznych otrzymanego preparatu.
Odkrycie przez Rosenberga (Rosenberg, B.; Van Camp, L; Krigas, T. (1965). „Inhibition of cell division in Escherichia coli by electrolysis products from a platinum electrode”. Nature 205 (4972): 698-699) cytostatycznych właściwości cis-diaminodichloroplatyny(II) było podstawą zastosowania jej w terapii nowotworowej. Przyczyniło się także do wzrostu zainteresowania innymi koordynacyjnymi połączeniami platyny, co zaowocowało wprowadzeniem do praktyki medycznej takich leków z tej grupy połączeń, jak karboplatyna, oksaliplatyna, satraplatyna, iproplatyna i picoplatyna. Jednak ze względu na pojawiającą się w trakcie kuracji pochodnymi platyny lekooporność komórek nowotworowych oraz z uwagi na ich toksyczność i niepożądane skutki uboczne poszukiwane są w tej grupie połączeń chemicznych związki nowe, bardziej selektywne w stosunku do komórek nowotworowych i możliwe do stosowania w mniejszych dawkach niż pochodne stosowane dotychczas jako leki.
Przedmiotem wynalazku jest trans-dichlorobis(1-metylo-4-nitropirazol)platyna(II).
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest cis-dichlorobis(1-metylo-4-nitropirazol)platyna(II).
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania mieszaniny trans-dichlorobis(1-metylo-4-nitropirazol)platyna(II) z cis-dichlorobis(1-metylo-4-nitropirazol)platyna(II), charakteryzujący się tym, że tetrachloroplatynian potasu (K2PtCl4) poddaje się reakcji z 1-metylo-4-nitropirazolem w środowisku wodno-acetonowym w stosunku objętościowym 1:1 w ciemności, przy czym uzyskuje się mieszaninę izomerów w stosunku ilościowym cis-:trans- wynoszącym 3:2.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania mieszaniny trans-dichlorobis(1-metylo-4-nitropirazol)platyna(II) z cis-dichlorobis(1-metylo-4-nitropirazol)platyna(II), znamienny tym, że tetrachloroplatynianu potasu (K2PtCl4) poddaje się reakcji z 1-metylo-4-nitropirazolem w środowisku wodnym w ciemności, przy czym uzyskuje się mieszaninę izomerów w stosunku ilościowym cis-:transwynoszącym 4:1.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest trans-dichlorobis(1-metylo-4-nitropirazol)platyna(II) do stosowania w leczeniu i zapobieganiu nowotworów.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest cis-dichlorobis(1-metylo-4-nitropirazol)platyna(II) do stosowania w leczeniu i zapobieganiu nowotworów.
W ujawnionej reakcji tetrachloroplatynianu potasu i 1-metylo-4-nitropirazolu w środowisku wodno-acetonowym lub wodnym otrzymuje się mieszaninę cis- i trans- związków kompleksowych platyny(II) z 1-metylo-4-nitropirazolem o nazwach chemicznych cis-dichlorobis(1-metylo-4-nitropirazol)platyna(II) (określany w dalszym ciągu niniejszego opisu jako związek A) i trans-dichlorobis(1-metylo-4-nitropirazol)platyna(II) (określany w dalszym ciągu niniejszego opisu jako związek B). Następnie rozdziela się izomer cis- od trans- metodą chromatografii kolumnowej na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym wykorzystując jako eluent mieszaninę chloroform-aceton. Izomer cis- (związek A) przekształcić można do izomeru trans- (związku B) termicznie w temperaturze 160°C w warunkach bezrozpuszczalnikowych. W badaniach in vitro okazało się, że związki będące przedmiotem zgłoszenia wykazują aktywność przeciwnowotworową.
Związek A wykazywał we wstępnych badaniach aktywności cytostatycznej umiarkowane właściwości hamujące namnażanie się komórek w hodowlach komórkowych ludzkich nowotworów: MCF-7 (nowotwór gruczołu piersiowego), ES-2 (nowotwór jajnika) i A549 (rak płuc). Związek B wykazał 3-8 razy silniejszą aktywnością cytostatyczną in vitro wobec badanych komórek nowotworowych niż Cisplatin, powszechnie stosowany lek przeciwnowotworowy. Struktura związku została przy tym tak zaprojektowana, aby możliwa była jego aktywacja w hipoksyjnym środowisku guza nowotworowego, a przez to uzyskanie wzmożonego działanie na patologiczną tkankę nowotworu w porównaniu ze zdrowymi komórkami organizmu. Szczególnie istotny jest w tym przypadku fakt, że aktywniejszy zwiąPL 224 068 B1 zek B ma budowę trans-. Ta właściwość struktury ma kluczowe znaczenie dla mechanizmu działania farmakologicznego kompleksów platyny(II) - wszystkie dotychczas wprowadzone do lecznictwa związki z tej grupy cytostatyków mają bowiem budowę cis-. Daje to podstawy do twierdzenia, że uzyskana pochodna może mieć potencjalne zastosowanie w chemoterapii nowotworów, w których rozwinęła się lekooporność na Cisplatin i leki pokrewne. Niewykluczony w tym przypadku jest także mechanizm działania zupełnie odmienny od powszechnie przyjmowanego dla tej klasy związków. Związek B jest więc potencjalnie w stanie zastąpić stosowane dotychczas w medycynie cytostatyki pochodne platyny ze względu na większą aktywność farmakologiczną przy identycznych dawkach oraz/lub ze względu na swoją selektywność wobec tkanek guza nowotworowego. Uzyskane wyniki zahamowania wzrostu komórek mysich fibroblastów okazały się niemal identyczne dla związku B i dla cisplatyny co, przy znacznej różnicy w aktywności hamującej wzrost komórek nowotworowych, świadczy o selektywności związku wobec komórek patologicznych w porównaniu ze zdrowymi komórkami organizmu.
Badania zależności między dawką a toksycznością w grupie pochodnych platyny wskazują, że najlepiej podawać je w szybkim dożylnym wlewie kroplowym. Oznaczony in vitro okres półtrwania związku B w warunkach zbliżonych do warunków fizjologicznych panujących w organizmie człowieka wskazuje, że szybkość dezaktywacji tej pochodnej jest zbliżona do szybkości dezaktywacji cisplatyny, co czyni możliwą taką właśnie drogę podania również w przypadku związku B.
Cis- i trans- związki kompleksowe platyny(II) z 1-metylo-4-nitropirazolem będące przedmiotem zgłoszenia wytwarza się według podanych niżej przykładów.
P r z y k ł a d 1. Połączono ze sobą roztwory 415 mg (1 mmol) K2PtCl4 w 10 ml wody destylowanej oraz 254 mg (2 mmole) 1-metylo-4-nitropirazolu w 10 ml acetonu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w ciemności w temperaturze pokojowej, codziennie kontrolując postęp reakcji za pomocą chromatografii cienkowarstwowej na obecność wolnego liganda. Reakcję zakończono po całkowitym zaniku 1-metylo-4-nitropirazolu w roztworze, co następuje po około 5 dniach. Wydzielony osad odsączono, przemyto trzykrotnie zimną wodą destylowaną o łącznej objętości 15 ml i wysuszono. Surowy produkt reakcji (260 mg, wydajność 50%) stanowi mieszaninę izomerycznych związków kompleksowych o nazwach cis- i trans-dichlorobis(1-metylo-4-nitropirazol)platyna(II) w stosunku ilościowym cis-: trans- 3:2.
P r z y k ł a d 2. Połączono ze sobą roztwory 415 mg (1 mmol) K2PtCl4 w 5 ml wody destylowanej oraz 254 mg (2 mmole) 1-metylo-4-nitropirazolu w 15 ml gorącej wody destylowanej. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w ciemności w temperaturze pokojowej, codziennie kontrolując postęp reakcji za pomocą chromatografii cienkowarstwowej na obecność wolnego liganda. Reakcję zakończono po całkowitym zaniku 1-metylo-4-nitropirazolu w roztworze, co następuje po około trzech tygodniach. Wydzielony surowy związek odsączono, przemyto trzykrotnie zimną wodą destylowaną w łącznej objętości 15 ml i wysuszono. Surowy produkt reakcji (480 mg, wydajność 92%) stanowi mieszaninę izomerycznych związków kompleksowych o nazwach cis- i trans- dichlorobis(1-metylo-4-nitropirazol)platyna(II) w stosunku ilościowym cis-: trans- 4:1.
Rozdzielanie i oczyszczanie mieszaniny izomerycznych związków kompleksowych. Rozdzielenie i oczyszczenie mieszaniny związków kompleksowych o konfiguracji cis- i trans- przeprowadza się metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, jako eluenta używając mieszaniny chloroform:aceton 10:1 we wzrastającym stopniowo gradiencie stężenia acetonu dochodząc do układu chloroform:aceton 3:1. Sumaryczna wydajność procesu rozdzielania wynosi około 50%.
Izomeryzacja termiczna c/s-dichlorobis(1-metylo-4-nitropirazol)pIatyny(II) do frans-dichlorobis(1-metyIo-4-nitropirazol)platyny(II). 30 mg suchego związku kompleksowego A o konfiguracji cis- ogrzewano przez 2 godziny na łaźni olejowej w temperaturze 160°C. Produkt izolowano przez ekstrakcję acetonem z surowej mieszaniny po reakcji, uzyskując 27 mg związku B o konfiguracji trans- (wydajność 90%).
Związek kompleksowy o konfiguracji cis-: Jasnożółte kryształy, dobrze rozpuszczalne w acetonie, słabo w chloroformie, bardzo słabo w wodzie, eterze, toluenie i CCI4, T. rozkładu = 180°C.
Związek kompleksowy o konfiguracji trans: Jasnożółte kryształy, dobrze rozpuszczalne w acetonie, chloroformie, słabo w eterze, toluenie i CCI4, bardzo słabo w wodzie; T. rozkładu =180°C.
Parametry spektralne czystych izomerów cis- i trans-:
1H NMR (aceton-d6) cis-Pt(1-metylo-4-nitropirazol)2Cl2: 5[ppm] = 4.55, 8.58, 8.98 trans-Pt(1-metylo-4-nitropirazol)2Cl2: 5[ppm] = 5.00, 9.04, 9.44 195Pt NMR (wzorzec ^PtCU 5[ppm] = -1618)
PL 224 068 B1 c/'s-Pt(1-metylo-4-nitropirazol)2Cl2: 5[ppm] = -2091 trans-Pt(1-metylo-4-nitropirazol)2Cl2: 5[ppm] = -2119
Widmo masowe (MS-ESI+), 200°C: 541.96 [PtL2Cl2+Na]+ oraz sąsiadujące piki izotopowe M-1, M+1, M+2, M+3; 557.94 [PtL2Cl2+K]+ oraz sąsiadujące piki izotopowe M-1, M+1, M+2, M+3 (Obliczony pik macierzysty dla wzoru C8H10N6O4Cl2Pt: 518.98)
Analiza elementarna dla wzoru C8H10N6O4Cl2Pt:
Obliczona: C% 18.47, H% 1.94, N% 16.16, Cl% 13.63, Pt% 37.50
Znaleziona: C% 18.80, H% 1.89, N% 15.97, Cl% 13.70, Pt% 37.30
Ocena aktywności przeciwnowotworowej
Jako związek referencyjny stosowano Cisplatinę. Roztwory wyjściowe testowanych związków o stężeniu 1 mg/ml przygotowywano rozpuszczając 1 mg preparatu w 100 μl acetonu + 900 μl medium hodowlanego. Rozpuszczalnikiem dla dalszych rozcieńczeń było medium hodowlane. Związki testowano w przedziale stężeń od 100 do 0.1 μg/ml. Tylko w przypadku trans-dichlorobis(1-metylo-4-nitropirazol)platyna(II) testowanego wobec komórek ludzkiego raka jajnika ES-2, ze względu na jego wysoką aktywność wobec tych komórek, stosowano stężenia w przedziale od 1 do 0.001 μg/ml. Preparaty zostały naważone na wadze analitycznej firmy Sartorius o dokładności 0.00001 g.
Do badań użyto komórki następujących linii nowotworowych:
- ludzki rak płuc A549,
- ludzki nowotwór gruczołu piersiowego MCF-7,
- ludzki rak jajnika ES-2.
Komórki hodowano na odpowiednim podłożu hodowlanym w 37°C, w wilgotnym powietrzu nasyconym 5% CO2.
Aktywność cytotoksyczną testowanych związków wobec komórek linii A549, MCF-7, ES-2 oceniono korzystając z testu SRB mierzącego zahamowanie proliferacji komórek docelowych w 96-godzinnej hodowli /n v/tro (Skehan i wsp., J. Natl. Cancer Inst., 82: 1107-1112, 1990).
W każdym doświadczeniu próbki zawierające określone stężenia preparatu nanoszono w trzech powtórzeniach. Doświadczenia powtarzano co najmniej trzy razy.
Przyjętym kryterium aktywności nowych związków w badaniach przesiewowych /n v/tro jest wartość ID50 (dawka powodująca zahamowanie proliferacji 50% populacji komórek nowotworowych) nie wyższa niż 4 μg/ml (Geran R.I. i wsp. Cancer Chemotherapy Reports, 3, 2 (part 3): 59-61, 1972).
Wyniki analizowano przy użyciu programów Excel i Cheburator.
Aktywność przeciwnowotworowa c/s-dichlorobis(1-metylo-4-nitropirazol)platyny(II) i trans-dichlorobis(1-metylo-4-nitropirazol)platyny(II) wyrażona jako IC50 [pM] (Inhibitory Concentration - stężenie hamujące).
| MCF-7 | ES-2 | A549 | Mysie fibroblasty BALB/3T3 | |
| Związek | IC50 ± SD* [pM] | |||
| frans-dichlorobis(1-metylo-4- -nitropirazol)platyna(II) | 1.83 ± 0.94 | 0.73 ± 0.67 | 3.73 ± 2.86 | 8.19 ± 2.92 |
| c/'s-dichlorobis(1-metylo-4- -nitropirazol)platyna(II) | 74.75 ± 36.11 | 29.40 ± 24.88 | 103.129 ± 28.83 | |
| Cisplatin | 12.6 ± 2.6 | 5.7 ± 3.74 | 9.8 ± 1.2 | 8.67 ± 2.60 |
*SD - odchylenie standardowe (standard deviation)
Wstępne wyniki przeprowadzone /n v/vo w modelu mysiego raka płuc LLC na samicach myszy szczepu C57BL/6J (B6) wskazują na aktywność obydwu izomerów przeciwko temu nowotworowi, przy małej ich toksyczności w porównaniu z referencyjną Cisplatiną.
Claims (6)
1. irans-dichlorobis(1-metylo-4-nitropirazol)platyna(II).
2. cis-dichlorobis(1-metylo-4-nitropirazol)platyna(II).
3. Sposób wytwarzania mieszaniny trans-dichlorobis(1-metylo-4-nitropirazol)platyna(II) z cis-dichlorobis(1-metylo-4-nitropirazol)platyna(II), znamienny tym, że tetrachloroplatynian potasu (K2PtCl4) poddaje się reakcji z 1-metylo-4-nitropirazolem w środowisku wodno-acetonowym w stosunku objętościowym 1:1 w ciemności, przy czym uzyskuje się mieszaninę izomerów w stosunku ilościowym cis-: trans- wynoszącym 3:2.
4. Sposób wytwarzania mieszaniny trans-dichlorobis(1-metylo-4-nitropirazol)platyna(II) z cis-dichlorobis(1-metylo-4-nitropirazol)platyna(II), znamienny tym, że tetrachloroplatynianu potasu (K2PtCI4) poddaje się reakcji z 1-metylo-4-nitropirazolem w środowisku wodnym w ciemności, przy czym uzyskuje się mieszaninę izomerów w stosunku ilościowym cis-:trans- wynoszącym 4:1.
5. trans-dichlorobis(1-metylo-4-nitropirazol)platyna(II) do stosowania w leczeniu i zapobieganiu nowotworów.
6. cis-dichlorobis(1-metylo-4-nitropirazol)platyna(II) do stosowania w leczeniu i zapobieganiu nowotworów.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL399458A PL224068B1 (pl) | 2012-06-08 | 2012-06-08 | Cis- i trans- związki kompleksowe platyny(II) z 1-metylo-4-nitropirazolem, zwłaszcza do stosowania w leczeniu i zapobieganiu nowotworów oraz sposób wytwarzania ich mieszaniny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL399458A PL224068B1 (pl) | 2012-06-08 | 2012-06-08 | Cis- i trans- związki kompleksowe platyny(II) z 1-metylo-4-nitropirazolem, zwłaszcza do stosowania w leczeniu i zapobieganiu nowotworów oraz sposób wytwarzania ich mieszaniny |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL399458A1 PL399458A1 (pl) | 2013-09-16 |
| PL224068B1 true PL224068B1 (pl) | 2016-11-30 |
Family
ID=49156212
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL399458A PL224068B1 (pl) | 2012-06-08 | 2012-06-08 | Cis- i trans- związki kompleksowe platyny(II) z 1-metylo-4-nitropirazolem, zwłaszcza do stosowania w leczeniu i zapobieganiu nowotworów oraz sposób wytwarzania ich mieszaniny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL224068B1 (pl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL248686B1 (pl) * | 2024-07-26 | 2026-01-12 | Univ Mikolaja Kopernika W Toruniu | Trans-dichlorkowy związek koordynacyjny platyny(II) z (1S,4- R,5R)-4-(4-fenylo-1H-1,2,3-triazol-1-ylo)-2-((S)-1-fenyloetylo)-2- azabicyklo[3.2.1]oktanem i sposób jego otrzymywania |
-
2012
- 2012-06-08 PL PL399458A patent/PL224068B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL399458A1 (pl) | 2013-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Colina-Vegas et al. | Half sandwich Ru (II)-acylthiourea complexes: DNA/HSA-binding, anti-migration and cell death in a human breast tumor cell line | |
| Paloque et al. | Synthesis, characterization, and antileishmanial activities of gold (I) complexes involving quinoline functionalized N-heterocyclic carbenes | |
| Proetto et al. | Synthesis, characterization and in vitro antitumour activity of a series of novel platinum (II) complexes bearing Schiff base ligands | |
| Iniguez et al. | Metal–drug synergy: new ruthenium (II) complexes of ketoconazole are highly active against Leishmania major and Trypanosoma cruzi and nontoxic to human or murine normal cells | |
| Munteanu et al. | Synthesis, characterization, cytotoxic activity, and metabolic studies of ruthenium (II) polypyridyl complexes containing flavonoid ligands | |
| CN105622674B (zh) | 一类含有生物活性基团的四价铂配合物及其制备方法 | |
| Censi et al. | DNA-binding and in vitro cytotoxic activity of platinum (II) complexes of curcumin and caffeine | |
| Tanaka et al. | Anti-cancer effects of newly developed chemotherapeutic agent, glycoconjugated palladium (II) complex, against cisplatin-resistant gastric cancer cells | |
| Oramas-Royo et al. | Synthesis and cytotoxic activity of metallic complexes of lawsone | |
| JP5385923B2 (ja) | Ｎ−複素環式カルベン白金誘導体、この調製、およびこの治療用途 | |
| Al-Jaroudi et al. | Synthesis, characterization and cytotoxicity of new gold (III) complexes with 1, 2-diaminocyclohexane: Influence of stereochemistry on antitumor activity | |
| Bai et al. | Inhibition of SREBP-mediated lipid biosynthesis and activation of multiple anticancer mechanisms by platinum complexes: Ascribe possibilities of new antitumor strategies | |
| Li et al. | Highly selective anti-cancer properties of ester functionalized enantiopure dinuclear gold (I)-diphosphine | |
| US10280187B2 (en) | Mononucleotide-dithiocarbamate complex | |
| Zmejkovski et al. | Palladium (II) complexes with R2edda-derived ligands. Part II. Synthesis, characterization and in vitro antitumoral studies of R2eddip esters and palladium (II) complexes | |
| Silva et al. | Impact of the carbon chain length of novel platinum complexes derived from N-alkyl-propanediamines on their cytotoxic activity and cellular uptake | |
| Bakalova et al. | Synthesis, physicochemical investigation and cytotoxic activity of new Pt (II) complexes with hydantoin ligands | |
| Altiparmak et al. | Synthesis, cytotoxicities, structural properties and comparison of dihalogeno-substituted-thiosemicarbazone ligands and mixed-ligand Ni (ii) complexes | |
| Schmidlehner et al. | Organometallic complexes of (thio) allomaltol-based Mannich-products: Synthesis, stability and preliminary biological investigations | |
| Yousefi et al. | In vitro anti-proliferative activity of novel hexacoordinated triphenyltin (IV) Trifluoroacetate containing a bidentate n-donor ligand | |
| Ning et al. | Structures and antitumor activities of planar chiral cyclopalladated ferrocene derivatives | |
| JP5553275B2 (ja) | 金属錯体およびこれを有効成分として含有する抗がん剤 | |
| Eren et al. | A novel Trans-Pt (II) complex bearing 2-acetoxymethylbenzimidazole as a non-leaving ligand (trans-[Pt (AMBi) 2Cl2]): Synthesis, antiproliferative activity, DNA interaction and molecular docking studies compared with its cis isomer (cis-[Pt (AMBi) 2Cl2]) | |
| Ryan et al. | A trans-Pt (II) hedgehog pathway inhibitor complex with cytotoxicity towards breast cancer stem cells and triple negative breast cancer cells | |
| PL224068B1 (pl) | Cis- i trans- związki kompleksowe platyny(II) z 1-metylo-4-nitropirazolem, zwłaszcza do stosowania w leczeniu i zapobieganiu nowotworów oraz sposób wytwarzania ich mieszaniny |