PL224660B1 - Nowe analogi 1,2,4-triazoli i sposób otrzymywania analogów 1,2,4-triazoli - Google Patents
Nowe analogi 1,2,4-triazoli i sposób otrzymywania analogów 1,2,4-triazoliInfo
- Publication number
- PL224660B1 PL224660B1 PL408971A PL40897114A PL224660B1 PL 224660 B1 PL224660 B1 PL 224660B1 PL 408971 A PL408971 A PL 408971A PL 40897114 A PL40897114 A PL 40897114A PL 224660 B1 PL224660 B1 PL 224660B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- triazolo
- dihydroxyphenyl
- chloro
- general formula
- pyrimidine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 150000000178 1,2,4-triazoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- -1 2,4-dihydroxyphenyl Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 33
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 20
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- FXYQRYGWWZKUFV-UHFFFAOYSA-N (6-chloropyridazin-3-yl)hydrazine Chemical group NNC1=CC=C(Cl)N=N1 FXYQRYGWWZKUFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LHQOXZOUYOUBKI-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chloro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)benzene-1,2,3-triol Chemical group Oc1ccc(-c2nnc3ccc(Cl)nn23)c(O)c1O LHQOXZOUYOUBKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 3
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical class C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 claims 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRACHDVMKITFAZ-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical class C1=CC=NN2C=NN=C21 YRACHDVMKITFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- VLRGXXKFHVJQOL-UHFFFAOYSA-N 3-chloropentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(Cl)C(C)=O VLRGXXKFHVJQOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXNFDNUSZFGTFV-UHFFFAOYSA-N 3H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-5-one Chemical class O=C1C=CN=C2N=NCN12 ZXNFDNUSZFGTFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 239000012124 Opti-MEM Substances 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- DOLWUAMIJZGVTC-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidine Chemical class N1=CC=CN2C=NN=C21 DOLWUAMIJZGVTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQCAINVUBSAUBJ-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]hydrazine Chemical compound NNC1=NC=CC(C(F)(F)F)=N1 XQCAINVUBSAUBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229940121359 adenosine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006323 endo cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical class C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- YTRGNBTVTHPFJM-UHFFFAOYSA-N pyridazin-3-ylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CN=N1 YTRGNBTVTHPFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000338 sulforhodamine B assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000003210 sulforhodamine B staining Methods 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229940042055 systemic antimycotics triazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 125000005000 thioaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe analogi 1,2,4-triazoli oraz sposób otrzymywania analogów
1.2.4- triazoli, zwłaszcza analogów o właściwościach leczniczych.
W zależności od budowy analogi 1,2,4-triazoli skondensowane z 6-członowymi pierścieniami karbo- i heterocyklicznymi wykazują zróżnicowane działanie biologiczne. Związki bazujące na układzie
1.2.4- triazolo[3,4-a]ftalazyny znane są głównie jako antagoniści receptorów GABA (głównie podjednostek a3 i a5) oraz jako ligandy o wysokim powinowactwie do receptorów bramek kanałów wapniowych. Charakteryzuje je między innymi działanie przeciwkonwulsyjne. W przeglądzie piśmiennictwa wskazuje się na pochodne 1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydazyny również jako na agonistów receptorów GABA. Związki charakteryzuje przy tym działanie antykonwulsyjne, przeciwwirusowe oraz właściwości cytostatyczne. Pochodne 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirimidyny działają natomiast głównie jako antagoniści receptorów adenozynowych. Wiele z nich wykazuje również aktywność przeciwnowotworową. Tego typu działanie przepisywane jest pochodnym sulfonamidowym, hydrazynowym, oraz pirazolowym. Inne wykazują właściwości przeciwzapalne, przeciwbólowe oraz przeciwbakteryjne.
Skondensowany układ 1,2,4-triazolo[4,3b]pirydazyny generalnie otrzymywany jest w reakcji cyklizacji pochodnych 3-hydrazynowych, 3-hydrazydowych lub 3-hydrazonowych pirydazyny z użyciem stosownych czynników zamykających układy liniowe i odpowiednich środowisk reakcyjnych. Znane są opisy między innymi z publikacji: Deeb A., Hassaneen M., Kotb M., Heteroatom Chemistry, 2005, 16, 278-284. Pyridazine Derivatives and Related Compounds, Part 8: Synthesis of Different Heterocycles from 3-Hydrazinopyridazine; Collins I., Castro J. L., Street L.J., Tetrahedron Lett. 2000, 41, 781-784. Rapid analogue synthesis of trisubstituted triazolo[4,3-b]pyridazines; Skoumbourdis A.P., LeClair C.A., Stefan E., Tuijanski A.G., Maguire W., Titus S.A., Huang R., Auld D.S., Inglese J., Austin C.P., Michnick S.W., Xia M., Thomas C.J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 3686-3692. Exploration and optimization of substituted triazolothiadiazines and triazolopyridazines as PDE4 inhibitors, pozwalające w poszczególnych przypadkach na otrzym anie ograniczonego zakresu modyfikacji podstawowego układu.
Skondensowany układ 1,2,4-triazolo[4,3-b]pirymidyny najczęściej otrzymywany jest w analogicznych procesach cyklizacji z zastosowaniem odpowiednio 2-hydrazynowych (hydrazonowych) pochodnych. Także kondensacja 1,2-dihydro-2-tiooksopirymidyn-4(3H)onów z chlorkami hydrazonylu prowadzi do opisywanych połączeń, co znane jest z publikacji Hassaneen H.M., Abdelhadi H.A., Abdallah T.A., Tetrahedron 2001, 57, 10133-10138. Novel synthesis of 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrimidin-5-one derivatives. Niestandardowa reakcja otrzymywania 1,2,4-triazolo[4,3-b]pirymidyny przedstawiona jest natomiast przez Dandia A., Singh R., Singh D., Kapil A., Letters in Organie Chemistry, 2009, 6, 100-105. Facile Regioselective Green Synthesis of Triazolo [4,3-a] Pyrimidines in Aqueous Medium, gdzie wieloskładnikowa kondensacja 2-amino-1,3,4-triazolu, aktywnej grupy metylowej cyjanooctanu etylu oraz aldehydu 4-chlorobenzoesowego (grupa karbonylowa) prowadzi do opisywanych układów.
Żadna z opisywanych metod syntezy nie obejmuje otrzymywania skondensowanych pochodnych triazolowych z podstawnikiem 2,4-dihydroksyfenylowym w pozycji 3 układu skondensowanego lub jego formą zmodyfikowaną.
Istotą wynalazku są nowe analogi 1,2,4-triazoli o wzorze ogólnym I:
PL 224 660 B1 ze zróżnicowanym rodzajem podstawienia układu 2,4-dihydroksyfenylowego, gdzie:
Ri = H, HO-, Me-, MeOR2 = H, Me-, Et-, Pr-, iPr-, Cl-, HO-, MeO-, EtO
R3= H, HO-, Me-, MeOR' = H, Cl, Br, F3CX = N, Y = CH w pierwszym wariancie zaś w drugim wariancie X = CH, Y = N.
Wśród wielu możliwych analogów 1,2,4 triazoli, ze względu na ich właściwości antyproliferacyjne istotne są między innymi następujące związki:
• 6-chloro-3-(2,4-dihydroksyfenylo)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydazyna, • 6-chloro-3-(2,4-dihydroksy-3-metylofenylo)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydazyna, • 6-chloro-3-(5-etylo-2,4-dihydroksyfenylo)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydazyna, • 6-chloro-3-(5-chloro-2,4-dihydroksyfenylo)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydazyna, • 6-chloro-3-(2,3,4-trihydroksyfenylo)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydazyna, • 3-(2,4-dihydroksyfenylo)-7-(trifluorometyIo)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirymidyna, • 3-(2,4-dihydroksy-3-metylofenylo)-7-(trifluorometylo)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirymidyna, • 3-(5-etylo-2,4-dihydroksyfenylo)-7-(trifluorometylo)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirymidyna, • 3-(5-chloro-2,4-dihydroksyfenylo)-7-(trifluorometylo)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirymidyna,
Sposób otrzymywania związków z grupy 3-arylopodstawionych 1,2,4-triazoli polega na reakcji heteroarylohydrazyn z szeregiem modyfikowanych odczynników tioarylodujących. Przebiegające „on pot” kolejne procesy to terminalna transformacja tiohydrazydowa, równowagowe regiospecjalne przegrupowanie anularne oraz izomeryzacja tion/tiolowa warunkująca endocyklizację przez elimin ację H2S.
Podstawione do układów heterocyklicznych liniowe ugrupowania tiohydrazydowe związków przejściowych można traktować jako ambidentne kwasy (lub aniony), z których uwalniane są łatwo odchodzące jony SH- deprotonizujące atomy azotu. Przy odpowiedniej zasadowości i stereodostępności atomów azotu układu heterocyklicznego szybkość i wydajność reakcji warunkuje również odpowiednie podstawienie układu tiokarbonylowego reagentów elektrofilowych.
Istota sposób otrzymywania analogów 1,2,4-triazoli o Wzorze ogólnym I, w którym do roztworu wprowadza się substraty, po czym wydziela się produkt znamienny tym, że w jednowodorotlenowym alkoholu z dodatkiem pirydyny poddaje się reakcji heteroarylohydrazynę z substancją E o Wzorze ogólnym II:
gdzie R = H, Me, Pr, iPr, Et, Cl, OH, MeO, EtO po czym uzyskaną mieszaninę poreakcyjną rozdziela się na osad I i przesącz I, który następnie zatęża się, zaś uzyskany tym sposobem osad II krystalizuje się z wodnego roztworu jednowodorotlenowego alkoholu. Jednowodorotlenowy alkohol korzystnie stanowi etanol albo metanol. W przypadku gdy związek końcowy wypada z roztworu podczas przebiegu reakcji, to osad I łączy się z osadem II, po czym ich mieszaninę poddaje się krystalizacji. Wśród heteroarylohydrazyn szczególnie przydatna jest 3-chloro-6-hydrazynopirydazyna albo 2-hydrazyno-4-(trifluorometylo)pirymidyna.
Natomiast w zależności od położenia i rodzaju podstawnika R substancja E przyjmuje postać:
STB: sulfotlenek bis[(2,4-dihydroksyfenylo)metanotionu],
S3MTB: sulfotlenek bis[(2,4-dihydroksy-3-metylofenylo)metanotionu],
S5MTB: sulfotlenek bis[(2,4-dihydroksy-5-metylofenylo)metanotionu],
SETB: sulfotlenek bis[(5-etylo-2,4-dihydroksyfenylo)metanotionu],
SCITB: sulfotlenek bis[(5-chloro-2,4-dihydroksyfenylo)metanotionu] albo
S3TTB: sulfotlenek bis[(2,3,4-trihydroksyfenylo)metanotionu].
PL 224 660 B1
Synteza przebiega według Schematu
Przejściowe izomeryzujace formy liniowe mogą być uznane za część sztywnego, w miarę koplanarnego układu i nie mają możliwości swobodnego obrotu przez wiązanie wielokrotne, co ułatwia procesy endocyklizacji. Przegrupowania izomeryzacyjne wywołują zmiany struktury ele ktronowej, momentu dipolowego, kształtu powierzchni ekwipotencjalnej. W przypadku wielocentrycznej zasadowości reagentów nukleofilowych, war unkiem jest odpowiednia lokalizacja ugrupowania NHNH2 umożliwiająca kierunkową protonizację/deprotonizację atomów azotu i stabilizację przez utworzenie uprzywilejowanych geometrycznie pierścieni.
W przypadku wyszukiwania właściwych kierunków modyfikacji podstawnika fenolowego rozbudowano pierścień grupami o zmiennej charakterystyce elektronowej (pola rności) mając na uwadze większą możliwość zbliżenia cząsteczki do miejsc wiążących wodorowo czy lokalizację w przestrzeniach hydrofobowych, uwzględniając funkcje benzenodiolu (benzotriolu) w oddziaływaniach z celami molekularnymi. Ten kierunek zmian - R uwzględnia również lub przede wszys tkim wpływ podstawienia na przebieg kolejnych reakcji przejściowych jak i właściwości produktu końcowego.
W tych szeregach otrzymano też odpowiednie 2,3,4 - i 2,4,6-trihydroksyfenylowe analogi. Było to interesujące, bo te kierunki podstawienia mają wpływ zarówno na charakter oddziaływań elektronowych i sterycznych w każdym obszarze wiązań wodorowych oraz zmiany energii cząst eczek.
Wynalazek jest bliżej przedstawiony w następujących przykładach.
P r z y k ł a d 1 - Wzór III
6-chloro-3-(2,4-dihydroksyfenylo)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydazyna
0,007 mola 3-chloro-6-hydrazynopirydazyny oraz 0,007 mola sulfotlenku bis[(2,4-dihydroksyenylo)metanotionu] (STB) przenoszono do 35 mL EtOH i ogrzewano we wrzeniu 3 h. Mieszaninę poreakcyjną przefiltrowano na gorąco przez lejek Buchnera. Otrzymano osad I i przesącz I, przy czym osad I odrzucono. Przesącz I zatężono do sucha, dodano 32 mL układu rozpuszczalników MeOH/woda (1:1) i pozostawiono na 24 h. Wydzielony osad II odfiltrowano i przekrystalizowano z 20 mL układu rozpuszczalników MeOH/woda (2:3). Otrzymano związek o Wzorze III.
Wydajność 68%, t.t. 201-203°C (R). Dla wzoru: C11H7CIN4O2, M=262,65 obliczono: C, 50,30; H, 2,69; N, 21,33;
otrzymano: C, 50,22; H, 2,68; N, 21,29.
IR (KBr, cm-1): 3090 (OH + CAR-H), 1627 (C=N), 1564 (C=C), 1539 (C=C), 1473, 1416, 1304, 1233, 1185 (C-OH), 1133, 1086, 1013, 973, 844, 810, 779, 745, 704;
PL 224 660 B1 1H NMR (500 MHz, DMSO-de δ, ppm): 11,20 (s, 1H, C2'-OH), 9,95 (s, 1H, C4-OH), 8,52 (d, J=9,8 Hz, 1H, C8-H), 8,13 (d, J=8,2 Hz, 1H, Ca-H), 7,54 (d, J=9,7 Hz, 1H, C7-H), 8,0 (dd, J=7,8 i 2,4 Hz, 1H, C5~H), 6,51 (d, J=2,5 Hz, 1H, C3-H); MS (El, m/z): 262 (Mo+, 21), 227 (10), 205 (5), 199 (18), 171 (8), 121 (9), 168 (85), 108 (2), 79(4), 52 (4), 39 (5).
P r z y k ł a d 2 - Wzór IV
6-chloro-3-(2,4-dihydroksy-3-metylofenylo)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydazyna
0,0017 mola 3-chloro-6-hydrazynopirydazyny oraz 0,0017 mola S3MTB przenoszono do 8,5 mL metanolu i ogrzewano we wrzeniu 2,5 h. Mieszaninę poreakcyjną na gorąco przefiltrowano przez lejek Buchnera. Otrzymano osad I i przesącz I, przy czym osad I odrzucono. Przesącz I zatężono a wydzi elony osad II przekrystalizowano z układu rozpuszczalników metanol/woda (4 mL) (2:3). Otrzymano związek o wzorze IV.
Wydajność 73%, t.t. 151-152°C. Dla wzoru: C12H9CIN4O2, M=276,68 obliczono: C, 52,09; H, 3,28; N, 20,25;
otrzymano: C, 51,94; H, 3,30; N, 20,18.
IR (KBr, cm-1): 3434, 3099 (OH), 3043 (Car-H), 2924 (CH), 1621 (C=N), 1533 (C=C), 1459, 1386, 1323, 1267, 1235, 1206, 1168 (C-OH), 1134, 1085, 1054, 951, 894, 855, 814, 795, 778, 758, 742, 707, 628;
1H NMR (500 MHz, CDCI3, δ, ppm): 11,62 (s, 1H, C2-OH), 9,99 (s, 1H, C4-OH), 8,55 (d, J=9,7 Hz, 1H, Cs-H), 8.24 (d, J=8,5 Hz, 1H, Ο^Ή), 7,58 (d, J=9,7 Hz, 1H, C7-H), 6,62 (d, J=8,7 Hz, 1H, C5'-H), 2,10 (s, 3H, CH3); MS (El, m/z): 276 (M+, 53), 241 (100), 213 (3), 138 (3), 94 (8), 64 (5), 39 (5).
P r z y k ł a d 3 - Wzór V
6-chloro-3-(5-etylo-2,4-dihydroksyfenylo)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydazyna
0,0017 mola 3-chloro-6-hydrazynopirydazyny oraz 0,0017 mola SEBT przenoszono do 8,5 mL metanolu i ogrzewano we wrzeniu 3 h. Mieszaninę poreakcyjną na gorąco przefiltrowano przez lejek Buchnera. Otrzymano osad I i przesącz I, przy czym osad I odrzucono. Przesącz I zatężono a wydzi elony osad II przekrystalizowano z układu rozpuszczalników metanol/woda (5 mL) (3:1). Otrzymano związek o wzorze V. Wydajność 71%, t.t. 141-143°C. Dla wzoru: C13H11CIN4O2, M=290,71 obliczono: C, 53,71; H, 3,81; N, 19,27;
otrzymano: 53,84; H, 3,80; N, 19,36.
IR(KBr, cm-1): 2965 (OH, CAR-H), 2924 (CH), 1617 (C=N), 1559 (C=C), 1439,1407, 1274, 1245, 1141, 1089, 1039, 1013, 972, 930, 903, 846, 802, 766, 744;
1H NMR(500 MHz, CDCI3, δ, ppm): 9,95 (s, 1H, C4'-OH), 8,51 (d, J=9,7 Hz, 1H, C8-H), 7,79 (s, 1H, Ca-H), 7,54 (d, J=9,7, 1H, C7-H), 6,56 (s, 1H, C3-H), 2,54 (m, 2H, CH2CH3), 1,16 (t, 3H, CH2CH); MS (El, m/z): 290 (M+, 32), 277 (33), 275 (100), 78 (4), 69 (5), 64 (4).
P r z y k ł a d 4 - Wzór VI
6-chloro-3-(5-chloro-2,4-dihydroksyfenylo)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydazyna
0,0017 mola 3-chloro-6-hydrazynopirydazyny oraz 0,0017 mola SClTB przenoszono do 8,5 mL metanolu i ogrzewano we wrzeniu 3 h. Mieszaninę poreakcyjną pozostawiono na 24 h w temperaturze pokojowej i przefiltrowano przez lejek Buchnera. Otrzymano osad I i przesącz I, przy czym osad I odrzucono. Przesącz I zatężono a wydzielony osad II przekrystalizowano z układu rozpuszczalników metanol/woda (2:3). Otrzymano związek o wzorze VI.
Wydajność: 69%, t.t. 167-168°C. Dla wzoru: C11H6CI2N4O2, M=297,10 obliczono: C, 44,47; H, 2,04; N, 18,86; otrzymano: C, 44,38; H, 2,03; N, 18,92.
IR (KBr, cm-1): 3419 (OH), 3086 (Car-H), 2922 (C-H), 1611 (C=N), 1562 (C=C), 1539 (C=C), 1493, 1478, 1410, 1337, 1298, 1261, 1234, 1183 (C-OH), 1158, 1095, 1057, 1018, 991, 944, 898, 837, 783, 757, 739;
1H NMR (500 MHz, DMSO-de, δ, ppm) 11,82 (s, 1H, C2-OH), 10,87 (s, 1H, C4-OH), 8,54 (d, J= 9,7 Hz, 1H, C8-H), 7,94 (s, 1H, Cff-H), 7,57 (d, J=9,7 Hz, 1H, C7-H), 6,56 (s, 1H, C3~H); MS (El, m/z, B): 297 (M+, 2), 296 (100), 262 (13), 233 (12), 205 (6), 170 (12), 158 (6), 142 (10), 134 (5), 99 (7), 79 (5), 69 (7), 51 (5), 38 (15), 36 (44).
P r z y k ł a d 5 - Wzór VII
6-Chloro-3-(2,3,4-trihydroksyfenylo)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydazyn
0,0017 mola 3-chloro-6-hydrazynopirydazyny oraz 0,0017 mola sulfotlenku bis[(2,3,4-trihydroksyfenylo)metanotionu] (S3TTB) przenoszono do 8,5 mL metanolu i ogrzewano we wrzeniu 3 h. Mieszaninę poreakcyjną przefiltrowano na gorąco przez lejek Buchnera. Otrzymano osad I i przesącz I,
PL 224 660 B1 przy czym osad I odrzucono. Przesącz I zatężono, a wydzielony osad II przekrystalizowano z układu rozpuszczalników metanol/woda (2:3) (4 mL). Otrzymano związek o wzorze VII.
Wydajność 63%, t.t. 172-172°C. Dla wzoru: C11H7N4O2CI, M=278,66 obliczono: C, 47,41; H, 2,53; N, 20,11;
otrzymano: C, 47,50; H, 2,50; N, 20,16.
IR (KBr, cm-1): 3397 (OH), 3228 (OH), 1630 (C=N), 1508 (C=C), 1479, 1420, 1328, 1297, 1231, 1174 (C-OH), 1083, 1010, 980, 897, 801, 720;
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ, ppm): 11,81 (s, 1H, C2-OH), 10,32 (s, 1H, C4'-OH), 8,85 (s, 1H, Cs-H), 8,54 (d, J=9,7 Hz, 1H, Cs-H), 7,87 (d, J=9,7 Hz, 1H, C7-H), 6,65 (d, J=7,3 Hz, 1H, C6'-H), 6,52 (d, J=7,3 Hz, 1H, C5~H); MS (El, m/z): 278 (Mo+, 21), 276 (14), 258 (7), 244 (17), 215 (12), 200 (51), 168 (85), 158 (10), 152 (39), 128 (13), 112 (25), 95 (13), 79 (32), 72 (15), 69 (30), 45 (24), 39 (36), 36 (49).
P r z y k ł a d 6 - Wzór VIII
3-(2,4-dihydroksyfenylo)-7-(trifluorometylo)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirymidyna
0,0014 mola 2-hydrazyno-(4-trifluorometylo)pirymidyny oraz 0,0014 mola STB przenoszono do 7 mL metanolu i ogrzewano we wrzeniu 3 h. Mieszaninę poreakcyjną pozostawiono na 24 h w temperaturze pokojowej i przefiltrowano przez lejek Buchnera. Otrzymano osad I i przesącz I, przy czym osad I odrzucono. Przesącz I zatężono i dodano 12 mL układu rozpuszczalników metanol/woda (1:1). Wydzielony osad II przekrystalizowano z 6 mL metanolu. Otrzymano związek o wzorze VIII. Wydajność 66%, t.t. 185-186°C. Dla wzoru: C12HyF3N4O2, M=296,19 obliczono: C, 48,66; H, 2,38; N, 18,91;
otrzymano: C, 48,54; H, 2,37; N, 18,86.
IR (KBr, cm-1): 3201, 3117 (OH), 1630 (C=N), 1587 (C=C), 1555 (C=C), 1528, 1455, 1432, 1402, 1375, 1337, 1302,1274,1201 (C-OH), 1159, 1087, 1005, 978, 969, 866, 819, 784, 776, 761, 716, 686, 653, 640.
1H NMR (500 MHz, DMSO-de, δ): 10,94 (s, 1H, C2-OH), 10,13 (s, 1H, C4-OH), 9,75 (d, J= 6,9 Hz, 1H, Ca-H), 7,97 (d, J=8,6 Hz, 1H, Ca~H), 7,89 (d, J=6,9 Hz, 1H, C5-H), 6,50 (d, J=8,6 i 2,3 Hz, 1H, C5~H), 6,42 (d, J=2,3 Hz, 1H, C3-H); MS (El, m/z): 296 (M+), 278, 340, 227, 166, 121, 109, 80, 52, 40.
P r z y k ł a d 7 - Wzór IX
3-(2,4-dihydroksy-3-metylofenylo)-7-(trifluorometylo)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirymidyna
0,0014 mola 2-hydrazyno-4-(trifluorometylo)pirymidyny oraz 0,0014 mola S3MTB przenoszono do 7 mL metanolu i ogrzewano we wrzeniu 3 h. Mieszaninę poreakcyjną na gorąco przefiltrowano przez lejek Buchnera. Otrzymano osad I i przesącz I. Przesącz I zatężono, a wydzielony osad II połączono z osadem I, przefiltrowano i przekrystalizowano z 4 mL układu rozpuszczalników metanol/woda (3:1). Otrzymano związek o wzorze IX.
Wydajność 82%, t.t. 280-281°C. Dla wzoru: C13H9F3N4O2, M=310,23 obliczono: C, 50,33; H, 2,92; N, 18,06; otrzymano: C, 50,41; H, 2,92; N, 18,02.
IR (KBr, cm-1): 3176 (OH), 2927 (C-H), 1617 (C=N), 1553 (C=C), 1436, 1402,1382, 1341, 1294, 11592 (C-OH), 1154, 1101, 1074, 1014, 966, 910, 877, 859, 821, 798, 784, 770, 728, 715;
1H NMR (500 MHz, DMSO-de, δ, ppm): 11,23 (s, 1H, C2-OH), 10,02 (s, 1H, C4-OH), 9,75 (d, J=6,9 Hz, 1H, Cs-H), 7,89 (d, J=6,9 Hz, 1H, C5-H), 7,84 (d, J=8,6 Hz, 1H, Ce-H), 6,57 (d, J=8,6 Hz, 1H, C5~H), 2,08 (s, 3H, CH3); MS 10 (El, m/z, B): 310 (M+, 100), 296 (6), 281 (10), 265 (4), 253 (4), 223 (3), 164 (16), 148 (11), 119 (4), 94(4), 65 (4), 39(4).
P r z y k ł a d 8 - Wzór X
3-(5-etylo-2,4-dihydroksyfenylo)-7-(trifluorometylo)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirymidyna
0,0014 mola 2-hydrazyno-4-(trifluorometylo)pirymidyny oraz 0,0014 mola sulfotlenku bis[(5-etylo-2,4-dihydroksyfenylo)metanotionu] (SETB) przenoszono do 7 mL metanolu i ogrzewano we wrzeniu (3 h). Mieszaninę poreakcyjną pozostawiono na 24 h w temperaturze pokojowej, po czym przefiltrowano. Otrzymano przesącz I i osad I, przy czym osad I odrzucono. Przesącz I zatężono do sucha, dodano 5 ml eteru dietylowego, wymieszano i pozostawiono na (1 h) w temperaturze pokojowej. Po przefiltrowaniu otrzymany osad II przekrystalizowano z 5 mL układu rozpuszczalników metanol/woda (3:2).
Wydajność 76%, t.t. 196°C. Dla wzoru: C14H11F3N4O2, M=324,26 obliczono: C, 51,86; H, 3,42; N, 17,28;
otrzymano: C, 51,78; H, 3,44; N, 17,21.
PL 224 660 B1
IR (KBr, cm-1): 3245 (OH), 3057 (Car-H), 2948 (C-H), 1623 (C=N), 1592 (C=N), 1507 (C=C), 1492, 1451, 1370, 1328, 1275, 1247, 1218 (O-OH), 1186, 1144, 1039, 1008, 922, 835, 791,763, 730;
1H NMR (500 MHz, DMSO-de, δ, ppm): 10,76 (s, 1H, C2-OH), 10,11 (s, 1H, C4-OH), 9,76 (d, J= 6,9 Hz, 1H, C6-H), 7,90 (d, J=6,7 Hz, 1H, O5-H), 7,84 (s, 1H, Oe-H), 6,40 (s, 1H, Cy-H), 2,55 (q, 2H, CI±CH3),1,17 (s, 3H, CH2CH2); MS (EI, m/z, B): 324 (Mo+, 38), 309 (Mo+-CH3, 100), 212 (15), 181 (24), 164 (8), 165 (16), 149 (6), 121 (3), 68 (8), 65 (5), 39 (4).
P r z y k ł a d 9 - WzórXI
3-(5-chloro-2,4-dihydroksyfenylo)-7-(trifluorometylo)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirymidyna
0,0014 mola 2-hydrazyno-4-(trifluorometylo)pirymidyny oraz 0,0014 mola SCITB przenoszono do 7 mL metanolu i ogrzewano we wrzeniu 3 h. Mieszaninę poreakcyjną pozostawiono na 24 h w temperaturze pokojowej i przefiltrowano przez lejek Buchnera. Otrzymano osad I i przesącz I. Przesącz I zatężono a uzyskany osad II połączono z osadem I. Mieszaninę osadów przekrystalizowano z układu rozpuszczalników metanol/woda (1:1) (6 mL). Otrzymano związek o wzorze XI. Wydajność: 68%, t.t. 188-189°C. Dla wzoru: C12H6ClF3N4O2, M=330,65 obliczono: O, 43,59; H, 1,83; N, 16,94;
otrzymano: C, 43,66; H, 1,82; N, 17,00.
IR (KBr, cm-1): 3260 (OH), 3072 (Car-H), 2954 (C-H), 2849 (C-H), 1606 (C=N), 1583 (C=C), 1484, 1445, 1364, 1335, 1304, 1273, 1252, 1224, 1192 (O-OH), 1159, 1142, 1050, 1000, 909, 829, 789, 758, 724;
1H NMR (500 MHz, DMSO-de, δ ppm): 10,94 (s, 1H, Cz-OH), 10,47 (s, 1H, C4-OH), 8,79 (d, J=4,9 Hz, 1H, C6-H), 8,14 (s, 1H, Os-H), 7,28 (d, J=4,9 Hz, 1H, Cs-H), 6.65 (s, 1H, O5~H); MS (EI, m/z, B): 331 (M++1,67), 330 (M+, 2), 261 (3), 189 (34), 187 (100), 178 (4), 164 (5), 131 (6), 94 (4), 69 (6).
Użytą w powyższych przykładach 3-chloro-6-hydrazynopirydazynę (3-chloro-6-hydrazinopyridazine) zakupiono wg katalogu Aldrich, nr kat. 632619, zaś 2-hydrazyno-4-(trifluorometylo)pirymidynę {N-[4-(trifluoromethyl)pirimidin-2-yl]hydrazine lub 2-hydrazino-4-(trifluoromethyl)pirimidine} zakupiono wg katalogu Fluorochem, nr kat. 017278.
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y
Otrzymane związki sprawdzono pod kątem działania przeciwnowotworowego. W tym celu wykonano badania na aktywność antyproliferacyjną w stosunku do następujących komórek ludzkich nowotworów: pęcherza moczowego HCV 29T, płuc A549, sutka T47D oraz gruczolakoraka okrężnicy SW707. Wyniki doświadczeń w postaci ID50 (dawka powodująca zahamowanie proliferacji 50% populacji komórek nowotworowych) wyznaczone dla każdego związku na komórkach poszczególnych linii zebrano w Tabeli 1. Przyjętym kryterium aktywności nowych związków w badaniach przesiewowych in vitro jest poziom ID50 nie wyższy niż 4 μg/mL [Geran RI i wsp. Oancer Ohemotherapy Reports, 3,2(part3):59-61, 1972].
Test cytotoksyczny SRB
Badania wykonano przy użyciu testu cytotoksycznego SRB, mierzącego zahamowanie proliferacji komórek docelowych w 72-godzinnej hodowli. in vitro [Skehan et al., J. Natl. Oancer Inst., 82:1107-1112, 1990].
Roztwory wyjściowe testowanych związków o stężeniu 1 mg/mL przygotowa no ex tempore do każdego doświadczenia rozpuszczając 1 mg preparatu w 100 μL DMSO + 900 μL medium hodowlanego. Rozpuszczalnikiem dla dalszych rozcieńczeń było medium hodowlane. Związki testowano w stężeniach 100, 10, 1, 0.1 μg/mL. Jako kontrolę zastosowano cisplatynę w stężeniach 100, 10, 1, 0.1 μg/mL oraz DMSO w stężeniach odpowiadających jego stężeniu w próbkach związków: 1, 0,1, 0,01 i 0,001%. W każdym doświadczeniu próbki zawierające określone stężenia preparatu nanoszono w trzech powtórzeniach. Doświadczenia powtarzano trzy razy.
Linie komórkowe
W badaniach zastosowano linie komórkowe znajdujące się w banku linii komórkowych Instytutu Immunologii i Terapii Doświadczalnej PAN we Wrocławiu. Komórki hodowane były w medium RPMI + opti-MEM (1:1) z dodatkiem 5% FBS, 2 mM glutaminy, 1 mM pirogronianu sodu oraz 0,8 mg/L insuliny w przypadku linii T47D. Wszystkie media zawierały antybiotyki: 100 mg/ml streptomycyny i 100 U/mL penicyliny. Komórki hodowano w wilgotnej atmosferze 5% CO2 w 37°C.
Badania wykonano w Instytucie Immunologii i Terapii Doświadczalnej PAN we Wrocławiu.
PL 224 660 B1
T a b e l a 1. Aktywność antyproliferacyjna związków
| Przykład | R | HCV29T | A549 | T47D | SW707 |
| ID50 [gg/mL] | |||||
| 1 | R1=R2=R3= =H | 10,03 ± 2,50 | 3,40 ± 1,10 | 7,10 ± 0,20 | 1,80 ± 1,40 |
| 2 | R1=-CH3 | 20,70 ± 4,84 | nie badano | nie badano | nie badano |
| 3 | R2=-C2Hs | 4,29 ± 0,84 | 26,26 ± 8,89 | 12,87 ± 4,41 | 4,25 ± 0,87 |
| 4 | R2=-C2Hs | 9,23 ± 0,14 | nie badano | nie badano | nie badano |
| 5 | R1=-OH | 34,12 ± 11,60 | nie badano | nie badano | nie badano |
| 6 | R1=R2=R3= =H | 3,91 ± 0,43 | 5,30 ± 2,64 | 0,61 ± 0,30 | 3,28 ± 0,56 |
| 7 | R1=-CH3 | 32,37 ± 5,08 | nie badano | nie badano | nie badano |
| 8 | R2=-C2Hs | 10,11 ± 3,55 | nie badano | nie badano | nie badano |
| 9 | R2=-Cl | 3,53 ± 0,14 | 4,29 ± 0,36 | 1,34 ± 0,65 | 3,20 ± 0,18 |
| Kontrola | cisplatyna | 5,29 ± 1,85 | 2,55 ± 1,13 | 6,30 ± 2,10 | 3,62 ± 1,07 |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (21)
1. Nowe analogi 1,2,4-triazoli o Wzorze ogólnym I:
ze zróżnicowanym rodzajem podstawienia układu 2,4-dihydroksyfenyIowego, gdzie:
R1=H, HO-, Me-, MeOR2= H, Me-, Et-, Pr-, iPr-, Cl-, HO-, MeO-, EtOR3= H, HO-, Me-, MeOR' = H, Cl, Br, F3CX = N, Y=CH albo X = CH, Y=N.
2. Analog według zastrz. 1 znamienny tym, że stanowi go 6-chloro-3-(2,4-dihydroksyfenylo)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydazyna.
3. Analog według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi go 6-chloro-3-(2,4-dihydroksy-3-metylofenylo)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydazyna.
4. Analog według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi go 6-chloro-3-(5-etylo-2,4-dihydroksyfenylo)-1,2,4-triazolo [4,3-b]pirydazyna.
5. Analog według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi go 6-chloro-3-(5-chloro-2,4-dihydroksyfenylo)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydazyna.
6. Analog według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi go 6-chloro-3-(2,3,4-trihydroksyfenylo)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydazyna.
7. Analog według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi go 3-(2,4-dihydroksyfenylo)-7-(trifluorometylo)-1,2,4-triazolo [4,3-a]pirymidyna.
8. Analog według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi go 3-(2,4-dihydroksy-3-metylofenylo)-7-(trifluorometylo)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirymidyna.
PL 224 660 B1
9. Analog według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi go 3-(5-etylo-2,4-dihydroksyfenylo)-7-(trifluorometylo)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirymidyna.
10. Analog według zastrz. 1 , znamienny tym, że stanowi go 3-(5-chloro-2,4-dihydroksyfenylo)-7-(trifluorometylo)-1,2,4-triazolo [4,3-a]pirymidyna.
11. Sposób otrzymywania analogów 1,2,4-triazoli o Wzorze ogólnym I:
w którym do roztworu wprowadza się substraty, po czym wydziela się produkt, znamienny tym, że w jednowodorotlenowym alkoholu z dodatkiem pirydyny poddaje się reakcji heteroarylohydrazynę z substancją o Wzorze ogólnym II:
gdzie: R = H, Me, Et, Pr, iPr, Cl, OH, MeO, EtO po czym uzyskaną mieszaninę poreakcyjną rozdziela się na osad I i przesącz I, który następnie zatęża się, po czym uzyskany osad II krystalizuje się z wodnego roztworu jednowodorotlenowego alkoholu.
12. Sposób według zastrz. 11 , znamienny tym, że osad I łączy się z osadem II.
13. Sposób według zastrz. 11 , znamienny tym, że heteroarylohydrazynę stanowi 3-chloro-6-hydrazynopirydazyna.
14. Sposób według zastrz. 11 , znamienny tym, że heteroarylohydrazynę stanowi 2-hydrazyno-4-(trifluorometylo)pirymidyna.
15. Sposób według zastrz. 11 , znamienny tym, że substancję o Wzorze ogólnym II stanowi sulfotlenek bis[(2,4-dihydroksyfenylo)metanotionu].
16. Sposób według zastrz. 11 , znamienny tym, że substancję o Wzorze ogólnym II stanowi sulfotlenek bis[(5-etylo-2,4-dihydroksyfenylo)metanotionu].
17. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że substancję o Wzorze ogólnym II stanowi sulfotlenek bis[(2,4-dihydroksy-3-metylofenylo)metanotionu].
18. Sposób według zastrz. 11 , znamienny tym, że substancję o Wzorze ogólnym II stanowi sulfotlenek bis[(5-chloro-2,4-dihydroksyfenylo)metanotionu].
19. Sposób według zastrz. 11 , znamienny tym, że substancję o Wzorze ogólnym II stanowi sulfotlenek bis[(2,3,4-trihydroksyfenylo)metanotionu].
20. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że substancję o Wzorze ogólnym II stanowi sulfotlenek bis[(2,4-dihydroksy-5-metylofenylo)metanotionu].
21. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że jednowodorotlenowy alkohol stanowi etanol albo metanol.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL408971A PL224660B1 (pl) | 2014-07-23 | 2014-07-23 | Nowe analogi 1,2,4-triazoli i sposób otrzymywania analogów 1,2,4-triazoli |
| PCT/PL2015/000115 WO2016013947A1 (en) | 2014-07-23 | 2015-06-22 | New analogs of 1,2,4-triazoles and a process for preparing analogs of 1,2,4-triazoles |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL408971A PL224660B1 (pl) | 2014-07-23 | 2014-07-23 | Nowe analogi 1,2,4-triazoli i sposób otrzymywania analogów 1,2,4-triazoli |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL408971A1 PL408971A1 (pl) | 2016-02-01 |
| PL224660B1 true PL224660B1 (pl) | 2017-01-31 |
Family
ID=53938388
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL408971A PL224660B1 (pl) | 2014-07-23 | 2014-07-23 | Nowe analogi 1,2,4-triazoli i sposób otrzymywania analogów 1,2,4-triazoli |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL224660B1 (pl) |
| WO (1) | WO2016013947A1 (pl) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2651979A1 (en) * | 2006-05-30 | 2007-12-06 | Pfizer Products Inc. | Triazolopyridazine derivatives |
| US8343977B2 (en) * | 2009-12-30 | 2013-01-01 | Arqule, Inc. | Substituted triazolo-pyrimidine compounds |
-
2014
- 2014-07-23 PL PL408971A patent/PL224660B1/pl unknown
-
2015
- 2015-06-22 WO PCT/PL2015/000115 patent/WO2016013947A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL408971A1 (pl) | 2016-02-01 |
| WO2016013947A1 (en) | 2016-01-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| El-Sawy et al. | Synthesis, anti-inflammatory, analgesic and anticonvulsant activities of some new 4, 6-dimethoxy-5-(heterocycles) benzofuran starting from naturally occurring visnagin | |
| JP6322770B2 (ja) | Ｅｒｋ阻害剤 | |
| TW202231636A (zh) | Fgfr激酶抑制劑及其應用 | |
| CN104066735B (zh) | 作为akt激酶抑制剂的取代的咪唑并吡嗪 | |
| US20120309739A1 (en) | Akt / pkb inhibitors | |
| BR112017027414B1 (pt) | Derivados hidroxiéster, processo para prepará-los e composições farmacêuticas os contendo | |
| Temburnikar et al. | Antiproliferative activities of halogenated thieno [3, 2-d] pyrimidines | |
| US11274090B2 (en) | P300/CBP HAT inhibitors | |
| CA2918910A1 (en) | Inhibitors of transcription factors and uses thereof | |
| CN115636833B (zh) | 作为ATM激酶选择性调节剂的取代的咪唑并[4,5-c]噌啉-2-酮化合物及其用途 | |
| US9221838B2 (en) | Inhibitors of AKT activity | |
| BR112021000857A2 (pt) | Derivados adicionais substituídos de triazolo quinoxalina | |
| AU2022288945B2 (en) | Heteroaryl compounds as inhibitors of tyk2, composition and application thereof | |
| Zhang et al. | Synthesis and cytotoxic activity of novel 3-(1H-indol-3-yl)-1H-pyrazole-5-carbohydrazide derivatives | |
| EP3752250B1 (en) | P300/cbp hat inhibitors | |
| KR102588109B1 (ko) | 암 치료에 유용한 1-(사이클로) 알킬 피리딘-2-온의 트리사이클릭 융합 유도체 | |
| Shukla et al. | Synthesis, characterization and in vitro biological evaluation of a series of 1, 2, 4-triazoles derivatives & triazole based schiff bases | |
| Kheder et al. | Bis-Hydrazonoyl chloride as precursors for synthesis of novel polysubstituted bis-azoles | |
| WO2023020209A1 (zh) | 含2-芳杂环取代的脲类化合物、其制备方法和用途 | |
| CN114195814A (zh) | 羟基萘酮-苯硼酸类化合物、制备方法和用途 | |
| CN112739695B (zh) | 新型噻唑衍生物及其药学上可接受的盐 | |
| PL224660B1 (pl) | Nowe analogi 1,2,4-triazoli i sposób otrzymywania analogów 1,2,4-triazoli | |
| PL225349B1 (pl) | Pochodne 2’,5’-dideoksy-5-fluorourydyny o działaniu cytotoksycznym, sposób ich wytwarzania i zastosowanie | |
| Youssef et al. | Synthesis, characterization and pharmacological activities of pyrimidine derivatives containing 2-pyrazolin-5-one | |
| JPWO2018097295A1 (ja) | ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体又はその溶媒和物の結晶 |