PL226530B1 - Nowe pochodne selenoorganiczne i ich zastosowanie - Google Patents
Nowe pochodne selenoorganiczne i ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL226530B1 PL226530B1 PL406652A PL40665213A PL226530B1 PL 226530 B1 PL226530 B1 PL 226530B1 PL 406652 A PL406652 A PL 406652A PL 40665213 A PL40665213 A PL 40665213A PL 226530 B1 PL226530 B1 PL 226530B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- nmr
- urease
- mhz
- calcd
- derivatives
- Prior art date
Links
- -1 Organo selenium derivatives Chemical class 0.000 claims description 22
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 29
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 29
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 25
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 239000002601 urease inhibitor Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- PTZNPYGWZQFFGE-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC(=C(C=C1)N=C=[Se])C Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)N=C=[Se])C PTZNPYGWZQFFGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- BITXABIVVURDNX-UHFFFAOYSA-N isoselenocyanic acid Chemical class N=C=[Se] BITXABIVVURDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 4
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 4
- 235000010520 Canavalia ensiformis Nutrition 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 150000003957 organoselenium compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 244000045232 Canavalia ensiformis Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical group C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRUDCFGSUDOHDG-UHFFFAOYSA-N acetohydroxamic acid Chemical compound CC(O)=NO RRUDCFGSUDOHDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001171 acetohydroxamic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- IYKVLICPFCEZOF-UHFFFAOYSA-N selenourea Chemical class NC(N)=[Se] IYKVLICPFCEZOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- KKVFPVZIZAJCBZ-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxyphenyl) hypochlorite Chemical compound OC1=CC=CC=C1OCl KKVFPVZIZAJCBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCUALJWHMLJTFU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-isocyano-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1[N+]#[C-] OCUALJWHMLJTFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100042683 Arabidopsis thaliana SLAC1 gene Proteins 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220451 Canavalia Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 241000269959 Xiphias gladius Species 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- VLLNJDMHDJRNFK-UHFFFAOYSA-N adamantan-1-ol Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(O)C3 VLLNJDMHDJRNFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001166 ammonium sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000001913 cyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N disodium;azanylidyneoxidanium;iron(2+);pentacyanide Chemical compound [Na+].[Na+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].[O+]#N XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002527 isonitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001518 isoselenocyanato group Chemical group *N=C=[Se] 0.000 description 1
- VMPYPALZFODHOQ-UHFFFAOYSA-N isoselenocyanatobenzene Chemical class [Se]=C=NC1=CC=CC=C1 VMPYPALZFODHOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- GCVPPZSLIPNFGU-UHFFFAOYSA-N n'-amino-1-$l^{1}-selanylmethanimidamide Chemical compound NN=C(N)[Se] GCVPPZSLIPNFGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005922 selenation reaction Methods 0.000 description 1
- CRDYSYOERSZTHZ-UHFFFAOYSA-N selenocyanic acid Chemical class [SeH]C#N CRDYSYOERSZTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083618 sodium nitroprusside Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 235000021335 sword fish Nutrition 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe związki selenoorganiczne posiadające zdolność hamowania aktywności ureazy.
Ureaza jest enzymem z klasy hydrolaz, który katalizuje reakcję hydrolitycznego rozkładu mocznika na amoniak i dwutlenek węgla. Wiele różnych bakterii wytwarza ureazę. Również Helicobacter pylori, bakteria powodująca wrzody żołądka, wykorzystuje ją do podniesienia pH soku żołądkowego
- optymalne pH dla Helicobacter pylori to 7, podczas gdy normalne pH w żołądku to około 3. Przetrwanie Helicobacter pylori w kwaśnym środowisku żołądka uwarunkowane jest przez zdolność do wytwarzania ochronnej, alkalicznej otoczki amoniaku. Otoczka ta wytwarzana jest przez bakterię przy pomocy enzymu ureazy. Ureaza rozkładając mocznik powoduje wydzielanie amoniaku. Zaburzenie zdolności enzymu do wytwarzania ochronnej otoczki amoniaku hamuje rozwój bakterii, a co za tym idzie, choroby wrzodowej.
Znana jest zdolność selenomoczników do hamowania aktywności ureazy [Sivapriya, K.; Suguna, P.; Banerjee, A.; Saravanan, V.; Raob, D.N.; Chandrasekarana, S. Facile one-pot synthesis of thio and selenourea derivatives: A new class of potent urease inhibitors, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 6387-6391]. W publikacji tej, dotyczącej sposobu syntezy pochodnych tio- i selenomoczników, przedstawiono również badania zdolności inhibitowania ureazy dla kilku z otrzymanych pochodnych. Badania te przeprowadzono dla ureazy pochodzącej z kanawalii mieczokształtnej (Canavalia ensiformis), traktując tę ureazę, jako modelową, ze względu na to, że jest to najlepiej poznana ureaza. Stwierdzono, że trzy selenomoczniki, zawierające ugrupowanie N(CH3)2, oraz ugrupowanie: cykloheksylu, naftalenu i bromofenylu, wykazują aktywność inhibitorów ureazy, podczas gdy selenomocznik zawierający również ugrupowanie N(CH3)2, a ponadto ugrupowanie morfoliny, nie wykazuje takiej aktywności. Poziom zmierzonej aktywności był bardzo zróżnicowany. Z danych ujawnionych we wspomnianej publikacji nie wynika zatem jasno, który z elementów struktury związków odpowiada za deklarowaną aktywność, ani też nie ma w niej wskazówki dotyczącej możliwości uzyskania związków o stabilnym i powtarzalnym poziomie zdolności inhibitowania ureazy.
Istotę wynalazku stanowią pochodne selenoorganiczne o wzorze 1
w którym X oznacza grupę NH lub atom O, a Y oznacza podstawnik 4-(trifluorometylo)fenyloamino, 4-chloro-2-metylofenyloamino, dimetyloamino, 1-piperydyl, morfolino, cykloheksyloamino, cyklododecyloamino, 1-adamantyloamino, metoksy, etoksy, cykloheksyloksy, cyklododecyloksy, 1-adamantyloksy, lub podstawnik opisany Wzorem 2,
Związki określone wzorem 1 są przeznaczone do zastosowania w chorobie wrzodowej żołądka i dwunastnicy, co stanowi kolejny aspekt wynalazku.
Nieoczekiwanie okazało się, że wprowadzenie do struktury związków będących przedmiotem wynalazku ugrupowania 1-adamantylowego w miejsce ugrupowania N(CH3)2 powoduje, że omawiane związki wykazują wysoką zdolność hamowania aktywności ureazy. Trzeba zauważyć, że taką zdolność wykazuje również selenomocznik z ugrupowaniem morfoliny, który we wcześniej badanym
PL 226 530 B1 połączeniu z N(CH3)2 nie posiadał takiej zdolności. Ten fakt potwierdza istotny wpływ ugrupowania adamantylowego w pochodnych selenoorganicznych dla inhibitowania ureazy.
Nowe związki selenoorganiczne będące przedmiotem wynalazku otrzymywano według znanych metod przedstawionych na Schemacie.
Izoselenocyjaniany otrzymywano z odpowiednich izonitryli metodą ich bezpośredniego selenowania [E. Bulka, Selenocyanates and related compounds, in the chemistry of cyanates and their thio derivatives, Ed. Saul Patai, Wiley, 1977, 887-921] [E. Bulka, K.-D. Ahlers, E. Tucek, Synthese und IRSpektren von Aryl-isoselenocyanaten, Chem. Ber., 1967, 100, 1367-1372] [E. Bulka, K.-D. Ahlers, Ueber Selenosenfoele und 4-arylsubstituierte Selenosemicarbazide, Z. Chem., 1963, 3(9), 348-349] [P. Kristian, G.Suchar, Synthesis, Chemical Properties and Reactions of Heterodienes. I. Spectral Properties of Phenyl Isoselenocyanates and The Polar Character of the NCSe Group, Coll. Czech. Chem. Commun., 1972, 37, 3066-3072], selenomoczniki otrzymywano w reakcji addycji izoselenocyjanianów z aminami pierwszo- i drugorzędowymi [C. Collard-Charon, M. Renson, Synthese des selenosemicarbazides substituees, I. Synthese des esters isoselenocyaniques, Bull. Soc. Chim. Belg., 1962, 71, 531-540] [K. A. Jensen, P. H. Nielsen, Acta Chem. Scand., 1966, 20, 597-629] [C. CollardCharon, M. Renson, Etude infra-rouge des substances possedant une liaison C=Se adjacente a un ou plusieurs atomes d'azote, Bull. Soc. Chim. Belg., 1963, 72, 149-165] [C. Collard-Charon, R. Huls, M. Renson, Synthese des selenosemicarbazides substituees, II Synthese des selenosemicarbazides substituees en 4, Bull. Soc. Chim. Belg., 1962, 71, 541-553], a selenokarbaminiany w reakcji addycji izoselenocyjanianów z alkoholami [D. H. R. Barton, S. I. Parekh, M. Tajbakhsh, E. A. Theodorakis, C.-L. Tse, A convenient and high yielding procedure for the preparation of isoselenocyanates. Synthesis and reactivity of O-alkylselenocarbamates, Tetrahedron, 1994, 50(3), 639-654].
Otrzymywane związki selenoorganiczne będące przedmiotem wynalazku były w większości substancjami stałymi. Temperatura topnienia badanych związków w wielu przypadkach była nieostra, związki topiły się z rozkładem połączonym z wydzieleniem się selenu. Strukturę otrzymanych związków potwierdzano następującymi metodami spektralnymi: spektroskopia mas (nisko i wysokorozdziel1 13 77 cza), spektroskopia magnetycznego rezonansu jądrowego: 1H, 13C, 77Se (za wyjątkiem związków zawierających ugrupowania przedstawione Wzorem 2) oraz spektroskopia w podczerwieni (w Tabeli 1 uwzględniono dane wysokorozdzielczej spektroskopii masowej oraz 77Se NMR).
Aktywność otrzymanych związków będących przedmiotem zgłoszenia jako inhibitorów ureazy porównywano z aktywnością kwasu acetohydroksamowego, który jest stosowany jako inhibitor wzorcowy [Wu Chen, Yuguang Li, Yongming Cui, Xian Zhang, Hai-Liang Zhu, Qingfu Zeng, Synthesis, molecular docking and biological evaluation of Schiff base transition metal complexes as potential urease inhibitors, Eur. J. Med. Chem. 2010, 45, 4473-4478]. Aktywność badanych związków określano poprzez współczynnik względnego hamowania ureazy (U) [D. L. Schultz, 2006. Biology 155 General Biology I Laboratory Supplement. 78 pp.; http://www.nicholls.edu/biolds/biol155/Lab%20Supplement% 202006.pdf], Pochodne selenoorganiczne według wynalazku mogą ze względu na mechanizm działania potencjalnie znaleźć zastosowanie jako środek bakteriobójczy na Helicobacter pylori w środowisku żołądka o pH < 3,5, a w konsekwencji mogą być stosowane do wytwarzania leków na chorobę wrzodową żołądka.
Przedmiot wynalazku został bliżej przedstawiony w przykładach.
PL 226 530 B1
P r z y k ł a d 1
Izoselenocyjanian 4-chloro-2-metylofenylu
W kolbie o pojemności 50 mL, zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne, chłodnicę zwrotną i termometr umieszczono 4-chloro-2-metylofenylo izonitryl (2,5 g, 0,0165 mola), chloroform (13 mL) i czarny, drobno sproszkowany selen (1,3 g, 0,0165 mola). Zawartość kolby mieszano i ogrzewano we wrzeniu w ciągu 29 h. Powstawanie izoselenocyjanianu monitorowano przy pomocy chromatografii cienkowarstwowej. Po zakończeniu reakcji odsączono nieprzereagowany selen (0,25 g). Do przesączu dodano 10 g żelu krzemionkowego (70-230 mesh), a rozpuszczalnik odparowano do sucha pod obniżonym ciśnieniem. Surowy izoselenocyjanian 4-chloro-2-metylofenylu (3,2 g) naniesiony na żel poddano oczyszczaniu metodą chromatografii kolumnowej. Jako eluent stosowano heksan. Otrzymano izoselenocyjanian 4-chloro-2-metylofenylu (1,95 g, 51%, t.t. 46-49°C, Rf = 0,59 (heksan:octan etylu 9:1)).
MS (El, 70 eV, m/z, int[%]): 233 (36), 231 (82, M), 229 (40), 228 (13), 227 (14), 196 (16), 194 (9), 153 (32), 152 (16), 151 (100), 150 (24), 125 (14), 124 (7), 123 (8), 116 (38), 99 (10), 89 (46), 63 (22);
HR MS (El, 70 eV, m/z, int[%]): calcd for C8H6CINSe: 230.93540, found m/z; 230.93635;
1H NMR (200 MHz, CDCl3): 2.38 (s, 3H, CH3), 7.15-7.27 (m, 3 H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3): 18.46 (CH3), 127.24 (CH), 127.35 (CH), 130.78 (CH), 133.68 (C), 137.31 (C);
77Se NMR (95 MHz): -298.200;
IR (v, cm-1, KBr): 3435, 2094, 1474, 1134, 1186, 894, 819.
P r z y k ł a d 2
1-(1-Adamantylo)-3-(4-chloro-2-metylofenylo)selenomocznik
W kolbie trójszyjnej (50 mL) zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne, termometr, chłodnicę zwrotną umieszczono izoselenocyjanian 4-chloro-2-metylofenylu (0,69 g, 0,003 mola) w 10 mL benzenu, a następnie wkroplono roztwór 1-adamantyloaminy (0,5 g, 0,0033 mola) w benzenie (12 mL). Po 1/2 h prowadzenia reakcji w temperaturze pokojowej powstały osad odsączono i przemyto heksanem. Otrzymano 1-(1-adamantylo)-3-(4-chloro-2-metylofenylo)selenomocznik (0,72 g, 62,6%, t.t. 173-175°C, Rf 0,23 (benzen:metanol 9:1)).
MS (El, 70 eV, m/z, int[%]): 384 (3), 383 (2), 382 (6, M), 381 (2), 380 (3), 300 (7), 135 (100), 107 (12), 94 (14), 93 (23), 79 (23), 77 (12), 67 (10), 55 (6), 41 (8);
HR MS (El, 70 eV, m/z, int[%]): calcd for C18H23ClN2Se: 382.07150, found m/z: 382.07162;
1H NMR (200 MHz, CDCl3): 1.68 (s, 6H, 3xCH2), 2.12 (s, 3H, 3xCH), 2.19 (s, 6H, (CH2)3C-N), 2.28 (s, 3H, CH3 5.80 (bs, 1H, NH), 7.10-7.37 (m, 3H, CHar), 7.80 (bs, 1H, NH);
13C NMR (50 MHz, CDCl3): 17.98 (CH3), 29.52 (CH) 36.07 (CH2), 41.69 (CH2) 55.64 (C-N), 127.65 (CHar), 128.89 (CHar), 131.58 (CHar), 134.17 (Car), 137.58 (Car);
77Se NMR (95 MHz): 265.63;
IR (v, cm-1, KBr) 3344, 3115, 2911, 2850, 1538, 1489.
P r z y k ł a d 3 (4-Chloro-2-metylofenylo)selenokarbaminian 1-adamantylu
W kolbie trójszyjnej (100 mL) zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne, termometr i chłodnicę zwrotną umieszczono 1-adamantanol (0,61 g, 0,004 mola) w suchym THF (16 mL) oraz wodorek sodowy (0,15 g, 0,006 mola) w postaci 60% pasty (0,25 g). Zawartość kolby ogrzewano we wrzeniu w ciągu 1 h. Następnie po ochłodzeniu dodano izoselenocyjanian 4-chloro-2-metylofenylu (0,93 g, 0,004 mola). Reakcje prowadzono w ciągu 1 h w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 20 mL CH2Cl2 i 20 mL H2O. Po rozdzieleniu warstw, warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym MgSO4 i zatężono do sucha, otrzymując 2 g pozostałości, do której dodano 10 mL benzenu. Odsączono osad oraz kolejne rzuty produktu z przesączu. Sumarycznie otrzymano (4-chloro-2-metylofenylo)selenokarbaminianu 1-adamantylu (0.629 g, 41%, t.t. 245-250°C, Rf = 0.31 (hx:oct 9:1)).
MS (El, 70 eV, m/z, int[%]): 385 (3), 384 (2), 383 (6, M), 381 (4), 167 (12), 135 (100), 107 (8), 95 (6), 91 (12), 79 (26), 77 (17);
HR MS (El, 70 eV, m/z) for C18H22ClNOSe: calcd: 383.05551, found: 383.05467;
1H NMR (200 MHz, CDI3, δ): 1.67 (s, 6H, 3xCH2), 2.26 (bs, 3H + 3H, CH3 + 3xCH), 2.42 (s 6H, CH2)3C-O), 7.0-7.4 (m. 3H, CHar), 8.45 (bs. 1H, NH);
13C NMR (50 MHz, CDCI3, δ): 18.06 (CH3), 31.31 (CH), 35.92 (CH2), 41.16 (CH2), 90.36 (C-O), 126.27 (CH), 126.54 (CH), 130.50 (CH), 132.00 (C), 133.53 (C), 134.39 (C), 186.18 (C=Se);
77Se NMR (95 MHz, δ): 343.33;
IR (δ, cm-1, KBr): 3435, 3330, 2914, 1524, 1388, 1351,1294, 1184, 1169, 1046.
PL 226 530 B1
P r z y k ł a d 4
Ocena zdolności inhibicji ureazy
Stosowano ureazę firmy Aldrich (U1875), Canavalia ensiformis (Jack bean) typ III, roztwór glicerynowy: 500-800 jednostek/mL.
W czterech kolbach miarowych o pojemności 50 mL umieszczamy roztwór mocznika (6 g/L) w buforze fosforanowym z dodatkiem EDTA. Do dwóch z tych kolb dodajemy roztwór potencjalnego inhibitora w ilości odpowiadającej stężeniu 0,1 mM/L. Kolby wstawiamy do inkubatora (36,6°C). Po 10 minutach wykonujemy pierwszy pomiar zawartości amoniaku (t = 0). Do kolb dodajemy ureazę (10 μL glicerynowego roztworu o aktywności 791 jednostek/mL). Wykonujemy kolejne pomiary zawartości amoniaku po 15, 30, 60, 120, 180, 240, 300, 360 min.
Wykonanie oznaczenia zawartości amoniaku (jonu amoniowego) wg pracy [Weatherbum, M. W. (1967). Phenol-hypochlorite reaction for deter-mination of ammonia. Anal. Chem., 39, 971-974]. W probówce umieszczamy 5 mL roztworu zawierającego fenol (10 g/L), nitroprusydek sodu (50 mg/L). Dodajemy 10 μL badanego roztworu, wytrząsamy. Dodajemy 5 mL roztworu zawierającego podchloryn sodu (5% aktywnego chloru) 8,4 mL/L i wodorotlenek sodu 5 g/L. Probówkę wytrząsamy i wstawiamy do inkubatora na 20 min. Po tym czasie mierzymy absorbcję przy 625 nm. Wynik zawartości amoniaku odczytujemy z krzywej wzorcowej zrobionej dla kilku stężeń siarczanu amonu (jonu amoniowego).
Względne hamowanie ureazy (U) obliczamy ze wzoru:
U [%] = fł - Jx100% gdzie:
x: stężenie amoniaku wydzielonego z mocznika w wyniku działania ureazy (3 h) bez inhibtora y: stężenie amoniaku wydzielonego z mocznika w wyniku działania ureazy (3 h) w obecności inhibtora
Związki będące przedmiotem wynalazku wraz z temperaturą topnienia, danymi spektralnymi (HR MS El, HR MS ESI, 77Se NMR) oraz z względnym hamowaniem ureazy U [%] wyższym od wzorca (kwas acetohydroksamowy, CH3C(=O)NHOH, U = 46%) przedstawiono w Tabeli 1.
PL 226 530 B1
T a b e l a 1
Selenomoczniki i selenokarbaminiany będące przedmiotem wynalazku wraz z temperaturą topnienia, danymi spektralnymi (HR MS EI, HR MS ESI, 77Se NMR) oraz ze względnym hamowaniem ureazy U [%]
| Związek wzór strukturalny | X | Y | Temperatura topnienia | HR MS (El, m/z, int[%]/HR MS (ESI, m/z, int[%]) | 77Se NMR (95 MHz, δ): | Względ ne hamo- wanie ureazy U [%] |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| Xm HN m ©9 CF, | NH | 4-(trifluoro- metylo)fenylo- amino | 151-153°C (rozkł.) | HR MS (EI, 70 eV, m/z): for C18H21N2F3Se: calcd.: 402.08220, found: 402.08261 | 77Se NMR (95 MHz, δ): 311.755 | 79 |
| t hn»[H ,©9 Cl | NH | 4-chloro-2-metylo- fenyloamino | 173-175°C | HR MS (EI, 70 eV, m/z): for C18H23ClN2Se: calcd.: 382.07150, found: 382.07162 | 77Se NMR (95 MHz, δ); 265.63 | 86 |
| k.CH, HN N Xr | NH | dimetyloamino | 164-168°C | HR MS (EI, 70 eV, m/z): for C13H22N2Se: calcd.: 286.09482, found: 286.09402 | 77Se NMR (95 MHz, δ): 236.467 | 53 |
| JA A | NH | 1-piperydyl | 160-167°C | HR MS (EI, 70 eV, m/z): for C16H26N2F3Se: calcd.: 326.12612, found: 326.12564 | 77Se NMR (95 MHz, δ); 234.012 | 69 |
| X^ A | NH | morfolino | 155-160°C | HR MS (EI, 70 eV, m/z): for C15H24N2OSe calcd.: 328.10538, found: 328.10578 | 77Se NMR (95 MHz, δ): 253.661 | 55 |
| ΛΟ © | NH | cykloheksylo- amino | 158-160°C | HR MS (ESI, m/z): for C17H28N2SeNa: calcd.: 363.13099, found: 363.12976 | 77Se NMR (95 MHz, δ); 210.837 | 61 |
PL 226 530 B1 cd. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| λο | NH | cyklododecylo- amino | 153-166°C | HR MS (ESI, m/z): for C23H40N2SeNa: calcd.: 447.22489, found: 447.22530 | 77Se NMR (95 MHz, δ): 215.907 | 66 |
| Λί> 0 | NH | 1- adamentyloamino | 180-185°C | HR MS (EI, 70 eV, m/z): for C21H32N2SeNa calcd.: 415.16229, found: 415.16302 | 77Se NMR (95 MHz, δ); 275.577 | 62 |
| X CFa | O | 4-trifluoro- etylo)fenyloamino | 148-150°C (rozkł.) | HR MS (EI, 70 eV, m/z): for C18H20F3NOSe calcd.: 403.06622, found: 403.06684 | 77Se NMR (95 MHz, δ): 393.611 | 71 |
| Se 0 Cl | O | 4-chloro-2-metylo- fenyloamino | 245-250°C | HR MS (EI, 70 eV, m/z): for C18H22CINOSe calcd.: 383.05551, found: 383.05467 | 77Se NMR (95 MHz, δ); 343.33 | 61 |
| NH | metoksy | 185-190°C | HR MS (EI, 70 eV, m/z): for C12H19NOSe calcd.: 273.06318 found: 273.06270 | 77Se NMR (95 MHz, δ): 221.660 | 61 | |
| r hnXC^ 1 | NH | etoksy | 190-194°C | HR MS (EI, 70 eV, m/z): for C13H21NOSe calcd.: 287.07883, found: 287.07963 | 77Se NMR (95 MHz, δ): 221.341 | 83 |
| Λ0 23 | NH | cykloheksyloksy | 170-175°C | HR MS (EI, 70 eV, m/z): for C17H27NOSe calcd.: 341.12579, found: 341.12562 | 77Se NMR (95 MHz, δ): 211.977 | 84 |
PL 226 530 B1 cd. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| λΟ z© | NH | cyklododecyloksy | 186-189°C (rozkł.) | HR MS (EI, 70 eV, m/z): for C23H39NOSe calcd.: 425.21969, found: 425.21997 | 77Se NMR (95 MHz, δ): 217.257 | 71 |
| ώ | NH | 1-adamantyloksy | 216-218°C | HR MS (EI, 70 eV, m/z): for C21H31NOSe calcd.: 393.15709, found: 393.15686 | 77Se NMR (95 MHz, δ): 303.830 | 79 |
| £ | NH | Wzór 2 | 198-203°C | HR MS (EI, 70 eV, m/z): for C20H33N2O2Se calcd.: 413.17072, found: 413.17190 | 62 |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (2)
1. Pochodne selenoorganiczne o Wzorze 1, w którym X oznacza grupę NH lub atom O, a Y oznacza podstawnik 4-(trifluorometylo)fenyloamino, 4-chloro-2-metylofenyloamino, dimetyloamino, 1-piperydyl, morfolino, cykloheksyloamino, cyklododecyloamino, 1-adamantyloamino, metoksy, etoksy, cykloheksyloksy, cyklododecyloksy, 1-adamantyloksy, lub podstawnik opisany Wzorem 2,
2. Pochodne selenoorganiczne o Wzorze 1, w którym X ma znaczenie zdefiniowane w zastrzeżeniu 1, do zastosowania w chorobie wrzodowej żołądka i dwunastnicy.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL406652A PL226530B1 (pl) | 2013-12-23 | 2013-12-23 | Nowe pochodne selenoorganiczne i ich zastosowanie |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL406652A PL226530B1 (pl) | 2013-12-23 | 2013-12-23 | Nowe pochodne selenoorganiczne i ich zastosowanie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL406652A1 PL406652A1 (pl) | 2015-07-06 |
| PL226530B1 true PL226530B1 (pl) | 2017-08-31 |
Family
ID=53492711
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL406652A PL226530B1 (pl) | 2013-12-23 | 2013-12-23 | Nowe pochodne selenoorganiczne i ich zastosowanie |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL226530B1 (pl) |
-
2013
- 2013-12-23 PL PL406652A patent/PL226530B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL406652A1 (pl) | 2015-07-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Hamad et al. | Development of sulfonamide-based Schiff bases targeting urease inhibition: Synthesis, characterization, inhibitory activity assessment, molecular docking and ADME studies | |
| Imramovský et al. | A new modification of anti-tubercular active molecules | |
| Griffith et al. | Suberoylanilide hydroxamic acid, a potent histone deacetylase inhibitor; its X-ray crystal structure and solid state and solution studies of its Zn (II), Ni (II), Cu (II) and Fe (III) complexes | |
| Irfan et al. | Synthesis, QSAR and anticandidal evaluation of 1, 2, 3-triazoles derived from naturally bioactive scaffolds | |
| Das et al. | Role of metal ion in specific recognition of pyrophosphate ion under physiological conditions and hydrolysis of the phosphoester linkage by alkaline phosphatase | |
| Karmegam et al. | Phenothiazine–rhodamine‐based colorimetric and fluorogenic ‘turn‐on'sensor for Zn2+ and bioimaging studies in live cells | |
| Okamoto et al. | A turn-on hydrazide oxidative decomposition-based fluorescence probe for highly selective detection of Cu2+ in tap water as well as cell imaging | |
| Zhang et al. | Design, synthesis, and biological evaluation of novel thiazolidinone-containing quinoxaline-1, 4-di-N-oxides as antimycobacterial and antifungal agents | |
| Delogu et al. | Synthesis, human monoamine oxidase inhibitory activity and molecular docking studies of 3-heteroarylcoumarin derivatives | |
| Li et al. | Ratiometric glyco-probe for transient determination of thiophenol in full aqueous solution and river water | |
| Zhang et al. | A selective and sensitive fluorescence probe for imaging endogenous zinc in living cells | |
| Ali et al. | Development of 2‐(substituted benzylamino)‐4‐methyl‐1, 3‐thiazole‐5‐carboxylic acid derivatives as xanthine oxidase inhibitors and free radical scavengers | |
| Kulakov et al. | Synthesis, structure and biological activity 3-(arylmethyl) aminopyridine-2 (1H)-ones and 1H-pyrido [2, 3-b][1, 4] oxazin-2 (3H)-ones | |
| Karaali et al. | Synthesis of novel tetra‐substituted benzimidazole compounds containing certain heterostructures with antioxidant and anti‐urease activities | |
| Cibian et al. | Geometry and spin change at the heart of a cobalt (II) complex: a special case of solvatomorphism | |
| Liu et al. | Synthesis, herbicidal activities, and 3D-QSAR of 2-cyanoacrylates containing aromatic methylamine moieties | |
| Maiti et al. | Dansyl-appended Cu II-complex-based nitroxyl (HNO) sensing with living cell imaging application and DFT studies | |
| Xing et al. | Synthesis, anticancer and antioxidant activities of novel heterocyclic phenolic hydrazone based derivatives: Investigation of DFT calculation, molecular docking and drug-likeness studies | |
| Park et al. | A dual-function fluorescence'turn-on'probe that allows Zn (II) bioimaging and quantification of water in the organic solvent | |
| Yuan-Da et al. | A novel salicylaldehyde Schiff-base fluorescent probe for selective detection of Cu2+ ion | |
| Iqbal et al. | Substituted phenyl [(5-benzyl-1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) sulfanyl] acetates/acetamides as alkaline phosphatase inhibitors: Synthesis, computational studies, enzyme inhibitory kinetics and DNA binding studies | |
| JP2019533013A (ja) | 新しい抗微生物化合物、哺乳動物感染症の治療のためのそれらの使用及び新しい代謝メカニズム | |
| Mabied et al. | X‐Ray Crystallography and Antimicrobial Activity of Synthetic Cyanoguanidinophenytoin Cocrystals | |
| Beletskiy et al. | Selective binding and extraction of aqueous dihydrogen phosphate solutions via three-armed thiourea receptors | |
| PL226530B1 (pl) | Nowe pochodne selenoorganiczne i ich zastosowanie |