PL227051B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca klotrimazol oraz sposób jejotrzymywania - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca klotrimazol oraz sposób jejotrzymywaniaInfo
- Publication number
- PL227051B1 PL227051B1 PL406972A PL40697214A PL227051B1 PL 227051 B1 PL227051 B1 PL 227051B1 PL 406972 A PL406972 A PL 406972A PL 40697214 A PL40697214 A PL 40697214A PL 227051 B1 PL227051 B1 PL 227051B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- clotrimazole
- poloxamer
- clt
- pxm
- mixture
- Prior art date
Links
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 119
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 title claims description 118
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 85
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 36
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 claims description 66
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 claims description 26
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 claims description 26
- 238000004898 kneading Methods 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 38
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 38
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 33
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 10
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 10
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 10
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 9
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 9
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 8
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 7
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 5
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 5
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 4
- -1 polyoxypropylene Polymers 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 3
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3',4,6-trimethoxy-5'-methylspiro[1-benzofuran-2,4'-cyclohex-2-ene]-1',3-dione Chemical compound COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 2
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N etravirine Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1OC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(N)=C1Br PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 2
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 2
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000012052 hydrophilic carrier Substances 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- GECBBEABIDMGGL-RTBURBONSA-N nabilone Chemical compound C1C(=O)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 GECBBEABIDMGGL-RTBURBONSA-N 0.000 description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 238000007434 physicochemical evaluation Methods 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000000646 scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- BBAWEDCPNXPBQM-GDEBMMAJSA-N telaprevir Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@@H]2CCC[C@@H]2[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC)C(=O)C(=O)NC1CC1)C(C)(C)C)C1CCCCC1)C(=O)C1=CN=CC=N1 BBAWEDCPNXPBQM-GDEBMMAJSA-N 0.000 description 2
- 108010017101 telaprevir Proteins 0.000 description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 2
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- 241001480043 Arthrodermataceae Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 241000446313 Lamella Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N Nilvadipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C#N)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940043413 afeditab cr Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940041750 cesamet Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007957 coemulsifier Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229940066901 crestor Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 230000037304 dermatophytes Effects 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960002049 etravirine Drugs 0.000 description 1
- 239000000374 eutectic mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000010812 external standard method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- 229940093329 fenoglide Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229940089931 gris-peg Drugs 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 1
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 229940084039 incivek Drugs 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 229940115474 intelence Drugs 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940088024 isoptin Drugs 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-ZPGVKDDISA-N itraconazole Chemical compound O=C1N(C(C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-ZPGVKDDISA-N 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 229940112586 kaletra Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 229960002967 nabilone Drugs 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 229960005366 nilvadipine Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229940072288 prograf Drugs 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 229940063138 sporanox Drugs 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 229960002935 telaprevir Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229920000428 triblock copolymer Polymers 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 239000000003 vaginal tablet Substances 0.000 description 1
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 229940034727 zelboraf Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy stałych rozproszeń kiotrima2olu z poloksamerem 407, sposobu ich otrzymywania oraz zastosowania w preparatach farmaceutycznych, w szczególności w leczeniu zakażeń grzybiczych.
W ostatnich latach obserwuje się stały wzrost liczby układowych i powierzchniowych zakażeń grzybiczych. Paradoksalnie jest on spowodowany postępem w medycynie, szczególnie w zakresie transplantacji narządów, wprowadzeniem bardziej inwazyjnych metod diagnostycznych i terapeutycznych, stosowaniem antybiotyków o szerokim spektrum działania, wydłużeniem czasu przeżycia chorych na nowotwory i chorych z upośledzeniem odporności. Ten typ zakażeń stanowi około 10% wszystkich zakażeń u hospitalizowanych chorych i stanowi większe ryzyko zgonu chorych niż zakażenia bakteryjne. Stosowane w tych przypadkach imidazole I generacji charakteryzują się wysoką aktywnością przeciwgrzybiczą, szczególnie w leczeniu infekcji miejscowych. Opracowano wiele postaci farmaceutycznych zawierających te substancje lecznicze, m.in. kremy, maści, szampony, pudry, tabletki dopochwowe, pastylki do ssania, które są nadal szeroko stosowane, zarówno w medycynie, jak i weterynarii.
Ze względu na rosnącą liczbę zakażeń grzybiczych, pożądane jest poszukiwanie nowych postaci leku o działaniu miejscowym i ogólnoustrojowym, które wykazują zwiększoną skuteczność przeciwgrzybiczą.
Klotrimazol należy do pochodnych imidazolu o szerokim spektrum działania przeciwgrzybiczego. Jest skuteczny w leczeniu zakażeń skórnych oraz pochwy i sromu wywołanych przez dermatofity oraz drożdżaki.
Klotrimazol jest substancją cechującą się dobrą przenikalnością przez błony biologiczne [Yang W., Wiederhold N. P., Williams R. O.: Drug delivery strategies for improved azole antifungal action. Expert Opin. Drug Deliv., 2008, 5, 1199-1216], jednak jest bardzo trudno rozpuszczalny w wodzie (jego rozpuszczalność wynosi 0,49 μg/ml). Ze względu na powyższe parametry został zaklasyfikowany do drugiej klasy Biofarmaceutycznego Systemu Klasyfikacji. Po podaniu doustnym tej substancji obserwowane są duże różnice w biodostępności, spowodowane jej słabą absorpcją z przewodu pokarmowego. Niska rozpuszczalność klotrimazolu stanowi także problem w miejscowym leczeniu zakażeń grzybiczych, gdyż limituje jego uwalnianie z postaci leku do miejsca zakażenia w stężeniu zapewniającym działanie terapeutyczne.
Poloksamer 407, o wzorze chemicznym przedstawionym poniżej, jest trójblokowym kopolimerem zbudowanym z hydrofobowego łańcucha polioksypropylenu (PPO) i dwóch identycznych hydrofilowych łańcuchów polioksyetylenowych (PEO). Jest to biały i gruboziarnisty proszek o woskowatej konsystencji, który rozpuszcza się w wodzie, etanolu 95% i izopropanolu, a nie rozpuszcza się w eterze, parafinie i olejach. Poloksamer 407 jest głównie wykorzystywany jako środek zagęszczający, ułatwiający tworzenie żelu, a także jako koemulgator w kremach i emulsjach płynnych.
Poszukiwanie rozwiązań poprawiających rozpuszczalność oraz szybkość rozpuszczania klotrimazolu z formulacji stosowanych miejscowo, doustnie lub parenteralnie jest wysoce pożądane. Polepszenie właściwości fizykochemicznych otrzymanych formulacji może zwiększyć rozpuszczalność substancji w fizjologicznych płynach ustrojowych, co przekłada się na jej zwiększoną adsorpcję i/lub biodostępność. Może to również przyczynić się do zmniejszenia dawki, a w efekcie zwiększenia bezpieczeństwa farmakoterapii.
Stałe rozproszenia są jednym z najlepszych rozwiązań poprawiających rozpuszczalność, szybkość rozpuszczania i biodostępność substancji trudno rozpuszczalnych w wodzie. Jest to przykład modyfikacji fizycznej, w której słabo rozpuszczalny składnik jest wbudowany w matrycę polimeru w monomolekularnej, amorficznej lub mikrokrystalicznej formie. Mechanizm poprawy rozpuszczalności API (ang. Active Pharmaceutical Ingredient) ze stałych rozproszeń zależy od wielu czynników, m. in.
PL 227 051 B1 rodzaju uzyskanego stałego rozproszenia, właściwości fizyko-chemicznych substancji czynnej i polimeru, ich wzajemnego stosunku oraz metody otrzymywania.
Proponowana metoda ugniatania jest jedną z metod otrzymywania stałych rozproszeń. Jest wysoce wydajna, łatwa do wykonania, powtarzalna i tania. W metodzie tej, składniki mieszaniny zwilża się niewielką ilością rozpuszczalnika, a następnie uciera w moździerzu, aż do całkowitego odparowania. Mieszaniny powstałe w ten sposób są trwałe i bez problemu mogą być bezpośrednio tabletkowane.
Dotychczasowe rozwiązania poprawiające rozpuszczalność klotrimazolu obejmują m. in. dodatek solubilizatorów, tworzenie nanoemulsji [Borhade V., Pathak S., Sharma S., Patravale V.: Clotrimazole nanoemulsion for malaria chemotherapy. Part I: Preformulation studies, formulation design and physicochemical evaluation. Int. J. Pharm., 2012, 431, 138-148], sporządzanie liposomów, nanosfer, mikrokapsułek, zawiesin w roztworze polimeru [Yang W., Wiederhold N. P., Williams R. O.: Drug delivery strategies for improved azole antifungal action. Expert Opin. Drug Deliv., 2008, 5, 1199-1216], kompleksów inkluzyjnych z β-cyklodekstrynami [Ahmed M. O., El-Gibaly I., Ahmed S. M.: Effect of cyclodextrins on the physicochemical properties and antimycotic activity of clotrimazole. Int. J. Pharmaceut, 1998, 171, 111-121; Balakrishnan P. et al.: Enhanced bioavailability of poorly water-soluble clotrimazole by inclusion with β-cyclodextrin. Arch. Pharm. Res. 2007, 30, 249-254; Surendran S. A., Vinaya O. G.: Formulation And Evaluation Of Clotrimazole Solid Dispersion Incorporated Gels. Int. J. Pharm Tech Res., 2013, 5, 1345-1354] oraz stałych rozproszeń klotrimazolu z poliwinylopirolidonem [Balata G., Mahdi M., Bakera R. A.: Improvement of solubility and dissolution properties of clotrimazole by solid dispersions and inclusion complexes. Indian J. Pharm. Sci., 2011, 73, 517-526]. W przypadku tworzenia nanoemulsji oraz dodatku solubilizatorów istnieje problem ze stabilnością substancji w tak otrzymanych układach. Z kolei, podanie doustne lub doodbytnicze w czopkach na bazie poloksameru i glikolu propylenowego, klotrimazolu w kompleksach inkluzyjnych z cyklodekstrynami, pozwala jedynie na opracowanie postaci leku zawierającej niską dawkę tej substancji oraz nie gwarantuje jej całkowitego rozpuszczenia [Borhade V. et al.: Clotrimazole nanoemulsion for malaria chemotherapy. Part I: Preformulation studies, formulation design and physicochemical evaluation. Int. J. Pharm., 2012, 431, 138-148). Balata i wsp. (Improvement of solubility and dissolution properties of clotrimazole by solid dispersions and inclusion complexes. Indian J. Pharm. Sci., 2011, 73, 517-526) otrzymywali stałe rozproszenia klotrimazolu z poliwinylopirolidonem lub PEG 4000 oraz kompleksy inkluzyjne z β-cyklodekstrynami, a następnie badali ich rozpuszczalność w wodzie destylowanej przy użyciu aparatu łopatkowego. W przypadku formulacji, zarówno z użyciem PVP K-25, jak i PEG 4000 oraz kompleksów inkluzyjnych z β-cyklodekstrynami, uzyskali maksymalnie około 2-krotną poprawę rozpuszczalności w stosunku do czystej substancji. Z kolei Ahmed i wsp. (Effect of cyclodextrins on the physicochemical properties and antimycotic activity of clotrimazole. Int. J. Pharmaceut., 1998, 171, 111-121) uzyskali poprawę rozpuszczalności klotrimazolu z kompleksów inkluzyjnych z dimetylo^-cyklodekstryną nie większą niż 3,3-krotną w stosunku do czystej API. Opracowanie postaci leku do podania doustnego lub doodbytniczego w czopkach na bazie poloksameru i glikolu propylenowego, klotrimazolu w kompleksach inkluzyjnych z cyklodekstrynami, pozwala jedynie uzyskać postać zawierającą niską dawkę tej substancji oraz nie gwarantuje jej całkowitego rozpuszczenia [Yang W. et al.: Drug delivery strategies for improved azole antifungal action. Expert Opin. Drug Deliv., 2008, 5, 1199-1216],
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania kompozycji zawierającej klotrimazol, charakteryzujący się tym, że suchą mieszaninę składającą się z klotrimazolu i poloksameru 407 zwilża się etanolem i uciera się do odparowania rozpuszczalnika w temperaturze pokojowej.
Korzystnie, zawartość klotrimazolu w suchej mieszaninie wynosi od 1 do 99% wag., korzystniej od 10% do 90% wag., najkorzystniej około 80% wag.
Zgodnie z wynalazkiem, etanol stosuje się korzystnie w ilości około 1 ml na 1 g suchej mieszaniny.
Korzystnie, uzyskaną sposobem według wynalazku suchą mieszaninę dodatkowo poddaje się sproszkowaniu i przesianiu przez sito, korzystnie o wielkości oczek 0,315 pm.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca klotrimazol, charakteryzująca się tym, że ma postać stałego rozproszenia klotrimazolu w poloksamerze 407, otrzymaną metodą ugniatania z etanolem.
Leki zawierające kompozycję według wynalazku mogą być wytworzone przy zastosowaniu znanych specjalistom w dziedzinie metod i zawierać standardowo stosowane w farmacji substancje pomocnicze, nośniki i zaróbki.
PL 227 051 B1
W stanie techniki znane są sposoby przemysłowego przeniesienia produkcji stałych rozproszeń metodą ugniatania w tzw. kneader'ach (Yusuke Shibata et al., The preparation of a solid dispersion powder of indomethacin with crospovidone using a twin-screw extruder or kneader, Int J Pharm 365 (2009) 53-60).
Zgodnie z wynalazkiem, otrzymane stałe rozproszenia klotrimazolu na bazie poloksameru 407 metodą ugniatania pozwoliły uzyskać nawet ponad 105-krotną poprawę rozpuszczalności w stosunku do czystej API dla formulacji zawierającej 80% wag./wag. substancji czynnej.
Otrzymywanie stałych rozproszeń na bazie poloksameru 407 niesie ze sobą wiele korzyści:
- użyty polimer jest nietoksyczny i biozgodny,
- cząsteczki trudno rozpuszczalnej substancji są solubilizowane przez hydrofilowy nośnik, co zwiększa kilkakrotnie jego rozpuszczalność w porównaniu z niemodyfikowanymi substancjami,
- użyty w sposobie otrzymywania rozpuszczalnik jest nietoksyczny,
- zastosowana modyfikacja jest prostą mieszaniną fizyczną, której składniki nie wchodzą ze sobą w interakcje chemiczne, co powodowałoby powstanie nowej jakości,
- otrzymane mieszaniny można inkorporować w postaciach płynnych, półpłynnych i stałych.
Niniejszy wynalazek stwarza możliwość zastosowania klotrimazolu w nowych i skuteczniejszych postaciach leków z inkorporowanym stałym rozproszeniem, takich jak leki oczne, bądź lamelki. Istnieje możliwość udoskonalenia istniejących postaci, które będą cechowały się zwiększoną aktywnością przeciwgrzybiczą. Kompozycja według wynalazku znajduje zastosowanie w preparatach farmaceutycznych stosowanych miejscowo w postaci: kremów, maści, żeli, lamelek, pastylek, kropli ocznych, zawiesin, pudrów, aerozoli, globulek i czopków itp., stosowanych w szczególności w leczeniu zakażeń grzybiczych. Sposoby wytwarzania takich leków znane są specjalistom w dziedzinie farmacji.
Nieoczywistość rozwiązania wynika z wyboru polimeru, od którego zależą właściwości mieszanin, a w szczególności ich rozpuszczalność oraz metody ich otrzymywania. Z badań Twórców wynalazku wynika, iż z formulacji o takim samym składzie uzyskanych innymi metodami, tj. ucieranie czy stapianie, w tym samym czasie rozpuszczaniu ulega ponad połowę mniej substancji. Należy zaznaczyć, że w metodzie ugniatania nie podgrzewa się mieszaniny składników i można ją wykorzystać do przeniesienia produkcji stałych rozproszeń na skalę przemysłową w zagniatarkach produkcyjnych (tzw. kneader), a następnie ich suszenia i przesiewania. Na rynku dostępne są gotowe stałe postacie leku zawierające stałe rozproszenia z substancjami o różnym działaniu farmakologicznym, tj. Certican - tabletki z rozproszeniem ewerolimusem w HPMC; Cesamet - tabletki z nabilonem w PVP, Gris-PEG - tabletki z gryzeofulwiną z PEG, Isoptin SR-E - tabletki z werapamilem w HPC/HPMC, Nivadil tabletki z niwaldipiną w HPMC, Rezulin - tabletki z troglitazonem w HPMC, Kaletra - tabletki z lopinawirem, titonawirem w PVPVA, Intelence - tabletki z etrawiryną w HPMC, Zelboraf - tabletki z wemurafenibem w HPMCAS, Incivek - tabletki z telaprewirem w HPMCAS-M, Crestor - tabletki z rosuwastatyną w HPMC, Afeditab CR - tabletki z nifedypiną w Poloxamer/PVP, Fenoglide - tabletki z fenofibratem w PEG, Prograf - kapsułki z tacrolimusem w HPMC, Sporanox - kapsułki z itraconazolem w HPMC.
Zgodnie z wynalazkiem, otrzymuje się kompozycję farmaceutyczną zawierającą w swoim składzie od 1% do 99% wag./wag. klotrimazolu w połączeniu z poloksamerem 407, uzyskaną sposobem ugniatania z etanolem. Odważone składniki kompozycji należy zwilżyć etanolem w ilości 1 ml na 1 g suchej mieszaniny i utrzeć, aż do całkowitego odparowania rozpuszczalnika w temperaturze pokojowej. Następnie, uzyskaną i suchą mieszaninę należy sproszkować, ucierając przez około 10 minut. Sproszkowaną mieszaninę należy przesiać przez sito o średnicy oczek 0,315 pm. Przechowywać w hermetycznie zamykanym naczyniu chroniącym przed dostępem światła i wilgoci.
Kompozycja o składzie 80% wag./wag. klotrimazolu cechowała się najlepszymi właściwościami fizyko-chemicznymi, co potwierdzono w badaniach specyficznej szybkości rozpuszczania, różnicowej kalorymetrii skaningowej (DSC), spektroskopii w podczerwieni z transformacją Fouriera (FTIR), rentgenowskiej dyfraktometrii proszkowej (XRPD) oraz skaningowej mikroskopii elektronowej (SEM). W testach rozpuszczania prawie 100% klotrimazolu uległo rozpuszczeniu z badanej mieszaniny, podczas, gdy w tym samym czasie w warunkach badania rozpuszczeniu ulegało tylko 0,9% czystej substancji. Pozostałe kompozycje również charakteryzowały się kilkakrotnym wzrostem rozpuszczalności klotrimazolu w stosunku do czystej substancji.
Stałe rozproszenia klotrimazolu z poloksamerem 407 otrzymano metodą ugniatania z użyciem etanolu w różnych stosunkach wagowych. Właściwości fizykochemiczne uzyskanych mieszanin charakteryzowano metodami: specyficznej szybkości rozpuszczania, różnicowej kalorymetrii skaningowej
PL 227 051 B1 (DSC), spektroskopii w podczerwieni z transformacją Fouriera (FTIR) oraz rentgenowskiej dyfraktometrii proszkowej (XRPD).
Przedmiot wynalazku w przykładzie wykonania uwidoczniono na rysunku, na którym:
na figurze 1 przedstawiono zestawienie termogramów DSC zarejestrowanych na aparacie przepływowym DSC25 Mettler Toledo z szybkością ogrzewania 5°C/min, w zakresie temperatury 25-160°C i przepływie argonu 50 ml/min: a) poloksamer 407, b) klotrimazol, c) CLT:PXM-90:10-KN, d) CLT:PXM-80:20-KN, e) CLT:PXM-70:30-KN, f) CLT:PXM-60:40-KN, g) CLT:PXM-50:50-KN,
h) CLT:PXM-40:60-KN, i) CLT:PXM-30:70-KN, j) CLT:PXM-20:80-KN, k) CLT:PXM-10:90-KN;
na figurze 2 przedstawiono zestawione widma FTIR dla czystych substancji, tj. klotrimazolu (CLT) i poloksameru (PXM) oraz otrzymanych z ich udziałem stałych rozproszeń;
na figurze 3 przedstawiono zarejestrowane dyfraktogramy dla czystego klotrimazolu oraz otrzymanych stałych rozproszeń, linia 1: PXM, linia 2: CLT:PXM-20:80-KN, linia 3: CLT:PXM-50:50-KN, linia 4: CLT:PXM-80:20-KN, linia 5: CLT;
na figurze 4 przedstawiono procent rozpuszczonego klotrimazolu z formulacji uzyskanych metodą ugniatania w 0,5% roztworze laurylosiarczanu sodu w temperaturze 37°C ± SD (n=3).
Badanie specyficznej szybkości rozpuszczania wykazało, iż otrzymane stałe rozproszenia cechują się zwiększoną szybkością rozpuszczania oraz rozpuszczalnością w stosunku do czystego klotrimazolu. W przypadku formulacji zawierającej 80% wag./wag. API, po 120 minutach przeprowadzonego badania ulegało rozpuszczeniu prawie 100% klotrimazolu z badanej mieszaniny, podczas, gdy w tym samym czasie w warunkach badania rozpuszczeniu ulegało 0,9% czystej substancji.
Przeprowadzone badania termiczne metodą skaningowej kalorymetrii różnicowej wykazały brak interakcji pomiędzy API a polimerem, co dowodzi, że tworzą one prostą mieszaninę eutektyczną. Badania spektroskopowe uzyskane metodami spektroskopii w podczerwieni z transformacją Fouriera oraz rentgenowskiej dyfrakcji proszkowej również wykluczyły możliwość istnienia oddziaływań chemicznych pomiędzy składnikami stałego rozproszenia.
Materiały i metody
Materiały
Klotrimazol (CLT) P. P. F. „Hasco-Lek” S.A.; Polska. Poloksamer 407 (PXM) Fluka Biochemica, Niemcy. Laurylosiarczan sodu (SLS) P. P. H. „Stanlab, Polska. Ethanol czystość HPLC, Chempur, Polska. Metanol i acetonitryl czystość HPLC T. J. Baker, Holandia.
Otrzymywanie stałych rozproszeń metodą ugniatania, tzw. kneading method (KN)
Odważone na wadze analitycznej składniki mieszanin, tj. klotrimazol i poloksamer 407, przenoszono do moździerza agatowego, a następnie zwilżano etanolem w ilości 1 ml na 1 g suchej mieszaniny i ucierano do całkowitego odparowania rozpuszczalnika w temperaturze pokojowej. W celu ujednolicenia ziaren, uzyskane mieszaniny przesiewano przez sito o wymiarze oczek 315 pm. Do momentu badań stałe rozproszenia były przechowywane w fiolkach z ciemnego szkła w eksykatorze zawierającym środek absorbujący wilgoć. Uzyskano mieszaniny w stosunkach wagowych klotrimazolu do poloksameru 407 odpowiednio 90.0:10.0, 80.0:20.0, 70.0:30.0, 60.0:40.0, 50.0:50.0, 40.0:60.0, 30.0:70.0, 20.0:80.0 i 10.0:90.0% wag./wag.
Przedmiot wynalazku został przedstawiony na przykładach wykonania.
P r z y k ł a d I
Stałe rozproszenie klotrimazolu (CLT) i Poloksameru 407 (PXM) otrzymano w wagowej proporcji 1 cz. CLT+ 9 cz. PXM, zgodnie ze sposobem opisanym w niniejszym zgłoszeniu.
W celu wytworzenia stałego rozproszenia według wynalazku, z odważonych składników przygotowuje się jednorodną mieszaninę składników kompozycji, którą po zwilżeniu etanolem w ilości 1 ml na 1 g mieszaniny, ugniata się w moździerzu agatowym. W celu ujednolicenia ziaren, po całkowitym odparowaniu etanolu, mieszaninę przesiewa się przez sito 315 pm. Otrzymane stałe rozproszenie przechowuje się w zamkniętej fiolce z ciemnego szkła w eksykatorze zawierającym środek absorbujący wilgoć.
P r z y k ł a d II
State rozproszenie klotrimazolu (CLT) i Poloksameru 407 (PXM) otrzymano w proporcji wagowej 2 cz. CLT+ 8 cz. PXM, zgodnie ze sposobem opisanym w niniejszym zgłoszeniu.
W celu wytworzenia stałego rozproszenia według wynalazku, z odważonych składników przygotowuje się jednorodną mieszaninę składników kompozycji, którą po zwilżeniu etanolem w ilości 1 ml na 1 g mieszaniny, ugniata się w moździerzu agatowym. W celu ujednolicenia ziaren, po całkowitym odparowaniu etanolu, mieszaninę przesiewa się przez sito 315 pm. Otrzymane stałe rozproszenie
PL 227 051 B1 przechowuje się w zamkniętej fiolce z ciemnego szkła w eksykatorze zawierającym środek absorbujący wilgoć.
P r z y k ł a d III
Stałe rozproszenie klotrimazolu (CLT) i Poloksameru 407 (PXM) otrzymano w proporcji wagowej 3 cz. CLT+ 7 cz. PXM, zgodnie ze sposobem opisanym w niniejszym zgłoszeniu.
W celu wytworzenia stałego rozproszenia według wynalazku, z odważonych składników przygotowuje się jednorodną mieszaninę składników kompozycji, którą po zwilżeniu etanolem w ilości 1 ml na 1 g mieszaniny, ugniata się w moździerzu agatowym. W celu ujednolicenia ziaren, po całkowitym odparowaniu etanolu, mieszaninę przesiewa się przez sito 315 pm. Otrzymane stałe rozproszenie przechowuje się w zamkniętej fiolce z ciemnego szkła w eksykatorze zawierającym środek absorbujący wilgoć.
P r z y k ł a d IV
Stałe rozproszenie klotrimazolu (CLT) i Poloksameru 407 (PXM) otrzymano w proporcji wagowej 4 cz. CLT+ 6 cz. PXM, zgodnie ze sposobem opisanym w niniejszym zgłoszeniu.
W celu wytworzenia stałego rozproszenia według wynalazku, z odważonych składników przygotowuje się jednorodną mieszaninę składników kompozycji, którą po zwilżeniu etanolem w ilości 1 ml na 1 g mieszaniny, ugniata się w moździerzu agatowym. W celu ujednolicenia ziaren, po całkowitym odparowaniu etanolu, mieszaninę przesiewa się przez sito 315 pm. Otrzymane stałe rozproszenie przechowuje się w zamkniętej fiolce z ciemnego szkła w eksykatorze zawierającym środek absorbujący wilgoć.
P r z y k ł a d V
Stale rozproszenie klotrimazolu (CLT) i Poloksameru 407 (PXM) otrzymano w proporcji wagowej 5 cz. CLT+ 5 cz. PXM, zgodnie ze sposobem opisanym w niniejszym zgłoszeniu.
W celu wytworzenia stałego rozproszenia według wynalazku, z odważonych składników przygotowuje się jednorodną mieszaninę składników kompozycji, którą po zwilżeniu etanolem w ilości 1 ml na 1 g mieszaniny, ugniata się w moździerzu agatowym. W celu ujednolicenia ziaren, po całkowitym odparowaniu etanolu, mieszaninę przesiewa się przez sito 315 pm. Otrzymane stałe rozproszenie przechowuje się w zamkniętej fiolce z ciemnego szkła w eksykatorze zawierającym środek absorbujący wilgoć.
P r z y k ł a d VI
Stałe rozproszenie klotrimazolu (CLT) i Poloksameru 407 (PXM) otrzymano w proporcji wagowej 6 cz. CLT+ 4 cz. PXM, zgodnie ze sposobem opisanym w niniejszym zgłoszeniu.
W celu wytworzenia stałego rozproszenia według wynalazku, z odważonych składników przygotowuje się jednorodną mieszaninę składników kompozycji, którą po zwilżeniu etanolem w ilości 1 ml na 1 g mieszaniny, ugniata się w moździerzu agatowym. W celu ujednolicenia ziaren, po całkowitym odparowaniu etanolu, mieszaninę przesiewa się przez sito 315 pm. Otrzymane stałe rozproszenie przechowuje się w zamkniętej fiolce z ciemnego szkła w eksykatorze zawierającym środek absorbujący wilgoć.
P r z y k ł a d VII
Stałe rozproszenie klotrimazolu (CLT) i Poloksameru 407 (PXM) otrzymano w proporcji wagowej 7 cz. CLT+ 3 cz. PXM, zgodnie ze sposobem opisanym w niniejszym zgłoszeniu.
W celu wytworzenia stałego rozproszenia według wynalazku, z odważonych składników przygotowuje się jednorodną mieszaninę składników kompozycji, którą po zwilżeniu etanolem w ilości 1 ml na 1 g mieszaniny, ugniata się w moździerzu agatowym. W celu ujednolicenia ziaren, po całkowitym odparowaniu etanolu, mieszaninę przesiewa się przez sito 315 pm. Otrzymane stałe rozproszenie przechowuje się w zamkniętej fiolce z ciemnego szkła w eksykatorze zawierającym środek absorbujący wilgoć.
P r z y k ł a d VIII
Stałe rozproszenie klotrimazolu (CLT) i Poloksameru 407 (PXM) otrzymano w proporcji wagowej 8 cz. CLT+ 2 cz. PXM, zgodnie ze sposobem opisanym w niniejszym zgłoszeniu.
W celu wytworzenia stałego rozproszenia według wynalazku, z odważonych składników przygotowuje się jednorodną mieszaninę składników kompozycji, którą po zwilżeniu etanolem w ilości 1 ml na 1 g mieszaniny, ugniata się w moździerzu agatowym. W celu ujednolicenia ziaren, po całkowitym odparowaniu etanolu, mieszaninę przesiewa się przez sito 315 pm. Otrzymane stałe rozproszenie przechowuje się w zamkniętej fiolce z ciemnego szkła w eksykatorze zawierającym środek absorbujący wilgoć.
PL 227 051 B1
P r z y k ł a d IX
Stałe rozproszenie klotrimazolu (CLT) i Poloksameru 407 (PXM) otrzymano w proporcji wagowej 9 cz. CLT+ 1 cz. PXM, zgodnie ze sposobem opisanym w niniejszym zgłoszeniu.
W celu wytworzenia stałego rozproszenia według wynalazku, z odważonych składników przygotowuje się jednorodną mieszaninę składników kompozycji, którą po zwilżeniu etanolem w ilości 1 ml na 1 g mieszaniny, ugniata się w moździerzu agatowym. W celu ujednolicenia ziaren, po całkowitym odparowaniu etanolu, mieszaninę przesiewa się przez sito 315 μm. Otrzymane stałe rozproszenie przechowuje się w zamkniętej fiolce z ciemnego szkła w eksykatorze zawierającym środek absorbujący wilgoć.
Metody badań
Badanie zawartości klotrimazolu w stałym rozproszeniu
W celu wykonania badania, odważano ekwiwalent stałego rozproszenia odpowiadający 10 mg klotrimazolu i rozpuszczano w 25 ml metanolu. Substancję oznaczano spektrofotometrycznie przy długości fali λ = 260 nm, którą wyznaczono na podstawie wykreślonego widma absorbancji czystej API. Wartości stężenia obliczano w oparciu o wcześniej przygotowaną krzywą wzorcową, sporządzoną dla roztworów wzorcowych klotrimazolu o stężeniach w zakresie od 0,00999 mg/ml do 0,53760 mg/ml. Wykorzystując analizę regresji otrzymano liniową zależność absorbancji od stężenia substancji, którą opisuje równanie y = 1,9478 x - 0,0078 (R2=0,999).
Badanie stałych rozproszeń metodą różnicowej kalorymetrii skaningowej (ang. Differential
Scanning Calorimetry - DSC)
Termogramy zarejestrowano z użyciem kalorymetru przepływowego DSC 25 firmy Mettler Toledo, skalibrowanego względem temperatury topnienia indu o czystości 99,999%. Badane próbki umieszczano w standardowych naczynkach aluminiowych o pojemności 40 μΐ z przykrywką o pojedynczym otworze, natomiast próbkę odniesienia stanowiło puste naczynko z otworem w przykrywce. Obydwa naczynka przed umieszczeniem w komorze pomiarowej zamykano i ściskano w prasce. Próbki poddawano ogrzewaniu w zakresie temperatury od 25°C do 160°C przy szybkości ogrzewania 5°C/min. W trakcie badania przez komorę pomiarową przepuszczano gaz obojętny - argon o czystości 99,999%, z prędkością przepływu wynoszącą 50 ml/min.
Badanie stałych rozproszeń metodą spektroskopii w podczerwieni z transformacją
Fouriera (ang. Fourier Transform Infrared Spectroscopy - FTIR)
Badanie przeprowadzono przy użyciu spektrofotometru FTIR Perkin-Elmer Spectrum Two z przystawką UATR. W celu wykonania pomiaru, na krystaliczną powierzchnię płytki urządzenia nanoszono odpowiednią ilość stałej próbki, tak aby przykryła całą powierzchnię pryzmatu. Następnie, próbkę dociśnięto za pomocą głowicy do miejsca przechodzenia wiązki promieniowania. Widma rejestro-1 -1 wano w zakresie 450 cm-1 do 4000 cm-1.
Rentgenowska dyfraktometria proszkowa (XRPD)
Dyfraktogramy rejestrowane dla stałych rozproszeń zawierających klotrimazol i poloksamer oraz czystych substancji zarejestrowano z wykorzystaniem dyfraktometru proszkowego Ultima IV wyposażonego w system optyki CBO (Rigaku, Japonia) z promieniowaniem CuKa w temperaturze pokojowej. Stosowano prędkość skanowania 10°/min w zakresie kątów 20 od 3° do 60°.
Badanie specyficznej szybkości rozpuszczania stałych rozproszeń w systemie z rotującymi dyskami (Intrinsic Drug Dissolution Rates z użyciem tzw. Rotating Disc System)
Badanie rozpuszczalności otrzymanych stałych rozproszeń i czystego klotrimazolu przeprowadzono poprzez określenie specyficznej szybkości rozpuszczania w systemie z rotującymi dyskami. W przeprowadzonych testach czysta substancja była odnośnikiem, w stosunku do którego porównywano specyficzną szybkość rozpuszczania uzyskanych mieszanin. W celu przeprowadzenia badania, odważano na wadze analitycznej po 100 mg stałych rozproszeń i czystej API. Następnie, naważki przenoszono do matryc i prasowano przy pomocy laboratoryjnej prasy hydraulicznej pod naciskiem 2 ton. Nacisk ten utrzymywano przez 2 minuty. Przygotowane w ten sposób matryce ze sprasowanymi mieszaninami montowano w łaźni SR8-PLUS w systemie z rotującymi dyskami, spełniającym wymagania Farmakopei Polskiej IX. Pomiary prowadzono do 1000 ml 0,5% roztworu laurylosiarczanu sodu (SLS) o temperaturze 37,0°C ± 0,5°C przy prędkości rotacji dysków 50 obrotów/minutę. Medium do uwalniania przygotowywano bezpośrednio przed badaniem z użyciem odgazowanej wody oczyszczonej. Próbki do oznaczeń pobierano w ilości 3 ml po przefiltrowaniu przez filtry o średnicy porów 45 μm w 20, 40, 60, 80, 100 i 120 minucie badania.
PL 227 051 B1
Oznaczanie klotrimazolu metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej
Oznaczenie wykonano metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej w aparacie Gilson wyposażonym w kolumnę Hewlett-Packard ODS Hypersil (4,6 x 100 mm, wielkość ziaren 5 pm), podwójną pompę, mikser oraz detektor spektrofotometryczny ze zmienną długością fali. Skład fazy ruchomej i warunki analizy ustalono empirycznie. Mieszanina acetonitrylu i wody w stosunku objętościowym 70:30 stanowiła eluent. Przygotowany bezpośrednio przed użyciem eluent był filtrowany przez filtr o wymiarze porów 0,22 pm i odgazowywany przez 15 min przy pomocy myjki ultradźwiękowej. Prędkość przepływu fazy ruchomej przez kolumnę wynosiła 1,5 ml/min w warunkach izokratycznych. Oznaczenie ilościowe wymywanego z kolumny klotrimazolu wykonywano przy pomocy detektora spektrofotometrycznego przy długości fali λ = 230 nm. Czas retencji czystej substancji aktywnej wynosił około 2,6 minuty. Stężenie klotrimazolu oznaczano metodą wzorca zewnętrznego, a krzywą 2 wzorcową opisaną równaniem y = 59927 x + 175,77 (R2=0,9995) wykreślono na podstawie wielkości pola powierzchni pików uzyskanych dla roztworów wzorcowych substancji o stężeniach w zakresie od 0,01170 mg/ml do 0,00936 mg/ml.
Wyniki
Zawartość substancji
Zawartość klotrimazolu w stałych rozproszeniach mieściła się w zakresie 97,44% do 102,25% deklarowanej zawartości.
Badanie stałych rozproszeń metodą różnicowej kalorymetrii skaningowej (ang. Differential
Scanning Calorimetry - DSC)
Krzywe DSC otrzymane dla czystych składników klotrimazolu, poloksameru i otrzymanych stałych rozproszeń przedstawiono na figurze 1. Na krzywej DSC czystego klotrimazolu zaobserwowano tylko jeden pik endotermiczny odpowiadający topnieniu leku w 143,6°C. Podobnie, dla czystego poloksameru 407 obserwowano jeden efekt endotermiczny, związany z topnieniem polimeru w temperaturze 52,6°C. Wyniki badania DSC pokazują, iż klotrimazol tworzy z poloksamerem prosty układ eutektyczny: na większości termogramów uzyskanych dla stałych rozproszeń obserwowano dwa piki endotermiczne. Położenie początku pierwszego piku pojawiało się w przybliżeniu w tej samej temperaturze 46,6°C, bez względu na skład ilościowy mieszaniny. Temperatura ta jest temperaturą reakcji eutektycznej pomiędzy poloksamerem i klotrimazolem. Natomiast, drugi pik endotermiczny, którego maksimum temperatury obniża się ze spadkiem udziału procentowego klotrimazolu w formulacji, odpowiada przejściu mieszaniny w stan ciekły.
Badanie stałych rozproszeń metodą spektroskopii w podczerwieni z transformacją
Fouriera (ang. Fourier Transform Infrared Spectroscopy - FTIR)
Widma FTIR klotrimazolu i stałych rozproszeń klotrimazolu z poloksamerem przedstawiono na -1 figurze 2. Pasma absorpcyjne pojawiające się przy liczbach falowych: 3166 cm-1 (drgania rozciągające -1 -1 C-H), 1584, 1487 cm-1 (drgania rozciągające C-C pierścienia benzenu) i 741 cm-1 (drgania rozciągające C-H) są charakterystyczne dla czystego klotrimazolu, natomiast na widmie poloksameru widoczne są charakterystyczne pasma absorpcyjne przy liczbach falowych 2889 cm-1 (drgania rozciągające
-1 -1
C-H), 1342 cm-1 (O-H) i 1111 cm-1 (drgania rozciągające C-O-C). Na widmach FTIR badanych stałych rozproszeń stwierdzono jedynie obecność pasm absorpcyjnych charakterystycznych dla poszczególnych składników, co potwierdza, że klotrimazol i poloksamer 407 w stałych rozproszeniach uzyskanych metodą ugniatania nie wchodzą ze sobą w interakcje.
Rentgenowska dyfraktometria proszkowa (XRPD)
Jak przedstawiono na figurze 3, na dyfraktogramach proszkowych czystego klotrimazolu obserwowano wyraźne, intensywne piki przy 20 12,34° i 20,66°, natomiast dla czystego poloksameru przy 20 19,06° i 23,24°, co potwierdza krystaliczny charakter obu substancji. Na dyfraktogramach stałych rozproszeń klotrimazolu z poloksamerem, otrzymanych metodą ugniatania, obserwowano jedynie piki charakterystyczne dla obu substancji o intensywności zależnej od ich udziału procentowego w mieszaninie i nie stwierdzono istotnych zmian w ich położeniu, co potwierdza brak interakcji pomiędzy substancją czynną i polimerem.
Badanie specyficznej szybkości rozpuszczania stałych rozproszeń w systemie z rotującymi dyskami (Intrinsic Drug Dissolution Rates z użyciem tzw. Rotating Disc System)
Na figurze 4 pokazano przebieg procesu rozpuszczania czystego klotrimazolu oraz substancji zawartej w stałych rozproszeniach z poloksamerem w funkcji czasu. Szybkość rozpuszczania czystego klotrimazolu jest bardzo mała, rozpuszcza się mniej niż 1% leku w ciągu 2 godzin. Rozproszenie klotrimazolu w hydrofilowym nośniku, jakim jest poloksamer, znacznie zwiększa rozpuszczalność API
PL 227 051 B1 do prawie 100% w przypadku kompozycji o składzie 80.0:20.0% wag./wag. CLT/PXM i 70.0:30.0% wag./wag. CLT/PXM. Z formulacji 60.0:40.0% wag./wag. CLT/PXM oraz 50.0:50.0% wag./wag. CLT/PXM zawierających odpowiednio 60.0 i 50.0% wag./wag. klotrimazolu ulegało rozpuszczeniu w czasie testu ponad 70% substancji. Z kompozycji zawierających od 10.0% wag./wag. do 40.0% wag./wag. klotrimazolu uległo rozpuszczeniu około 50% substancji. Najmniejszą poprawę rozpuszczalności - około 5 razy, odnotowano dla kompozycji zawierającej 90.0:10.0% wag./wag. klotrimazolu.
Podsumowując, właściwości fizykochemiczne i badania rozpuszczania klotrimazolu ze stałych rozproszeń otrzymywanych metodą ugniatania potwierdzają wpływ tej techniki na zwiększanie szybkości rozpuszczania CLT. Ponadto, analiza XRPD i FTIR nie wykazała oddziaływania chemicznego pomiędzy składnikami mieszanin.
Claims (5)
1. Sposób otrzymywania kompozycji zawierającej klotrimazol, znamienny tym, że suchą mieszaninę składającą się z klotrimazolu i poloksameru 407 zwilża się etanolem i uciera się do odparowania rozpuszczalnika w temperaturze pokojowej.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że zawartość klotrimazolu w suchej mieszaninie wynosi od 1 do 99% wag., korzystniej od 10% do 90% wag., najkorzystniej około 80% wag.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etanol stosuje się w ilości około 1 ml na 1 g suchej mieszaniny.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że uzyskaną suchą mieszaninę dodatkowo poddaje się sproszkowaniu i przesianiu przez sito, korzystnie o wielkości oczek 0,315 μm.
5. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca klotrimazol, znamienna tym, że ma postać stałego rozproszenia klotrimazolu w poloksamerze 407, otrzymaną metodą ugniatania z etanolem.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL406972A PL227051B1 (pl) | 2014-01-28 | 2014-01-28 | Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca klotrimazol oraz sposób jejotrzymywania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL406972A PL227051B1 (pl) | 2014-01-28 | 2014-01-28 | Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca klotrimazol oraz sposób jejotrzymywania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL406972A1 PL406972A1 (pl) | 2015-08-03 |
| PL227051B1 true PL227051B1 (pl) | 2017-10-31 |
Family
ID=53723598
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL406972A PL227051B1 (pl) | 2014-01-28 | 2014-01-28 | Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca klotrimazol oraz sposób jejotrzymywania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL227051B1 (pl) |
-
2014
- 2014-01-28 PL PL406972A patent/PL227051B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL406972A1 (pl) | 2015-08-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Gangadharappa et al. | Formulation, in vitro and in vivo evaluation of celecoxib nanosponge hydrogels for topical application | |
| Barzegar-Jalali et al. | Cogrinding as an approach to enhance dissolution rate of a poorly water-soluble drug (gliclazide) | |
| Fule et al. | Solubility and dissolution rate enhancement of lumefantrine using hot melt extrusion technology with physicochemical characterisation | |
| HUP0004050A2 (hu) | Javított oldódású itrakonazol, eljárás ennek előállítására és ezt tartalmazó orális gyógyszerkészítmény | |
| RU2526914C2 (ru) | Композиции телмисартана в форме наночастиц и способ их получения | |
| US20120141561A1 (en) | Nanoparticulate candesartan cilexitil compositions, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| Karolewicz et al. | Physicochemical characterization and dissolution studies of solid dispersions of clotrimazole with pluronic F127 | |
| Abd-Allah et al. | Preparation, characterization, and stability studies of piroxicam-loaded microemulsions in topical formulations | |
| Letchmanan et al. | Dissolution and physicochemical stability enhancement of artemisinin and mefloquine co-formulation via nano-confinement with mesoporous SBA-15 | |
| WO2015071836A1 (en) | Complexes of fulvestrant and its derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| Castro et al. | Improved albendazole dissolution rate in pluronic 188 solid dispersions | |
| US20120148637A1 (en) | Nanoparticulate olmesartan medoxomil compositions, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP4489884B1 (en) | A method for crystallization of active pharmaceutical ingredients | |
| Kothawade et al. | Formulation and characterization of telmisatan solid dispersions | |
| Yang et al. | Dissolution rate enhancement of repaglinide by solid dispersion | |
| CN114224834B (zh) | 一种具有较高生物利用度的阿苯达唑纳米混悬剂及其制备方法 | |
| Vidyadhara | Development and characterization of a novel nanosuspension based drug delivery system of valsartan: A poorly soluble drug | |
| PL227051B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca klotrimazol oraz sposób jejotrzymywania | |
| Bagade et al. | An Influence of Lyophilization on Praziquantel Loaded Nanosponge's by using food protein as a stabilizer with effect of Statistical Optimization | |
| Rashid et al. | Solubility and dissolution rate enhancement of poorly water soluble telmisartan by melt granulation technique using soluplus and PEG8000 as carrier | |
| Naik | A PROMISING TECHNIQUE TO IMPROVE THE SOLUBILITY BY LIQUISOLID COMPACTION TECHNOLOGY. | |
| Tamboli et al. | Immediate release solid dispersion tablet of azilsartan: Formulation strategy to enhance oral bioavailability | |
| Zinjad et al. | Solubility enhancement of azithromycin by solid dispersion method by using polymer PVP K 90 | |
| WO2021201800A1 (en) | Flurbiprofen nanosuspension based gel formulation | |
| Kamagoni et al. | Preparation and enhancement of dissolution rate of amlodipine besylate and valsartan using liquisolid technique |