PL228268B1 - Sposób otrzymywania (-)-enancjomeru (-)-(1R,4S)-2-azabicyklo[ 2.2.1]hept-5-en-3-onu - Google Patents
Sposób otrzymywania (-)-enancjomeru (-)-(1R,4S)-2-azabicyklo[ 2.2.1]hept-5-en-3-onuInfo
- Publication number
- PL228268B1 PL228268B1 PL408997A PL40899714A PL228268B1 PL 228268 B1 PL228268 B1 PL 228268B1 PL 408997 A PL408997 A PL 408997A PL 40899714 A PL40899714 A PL 40899714A PL 228268 B1 PL228268 B1 PL 228268B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- azabicyclo
- hept
- enantiomer
- added
- obtaining
- Prior art date
Links
- DDUFYKNOXPZZIW-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-one Chemical compound C1C2C(=O)NC1C=C2 DDUFYKNOXPZZIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 4
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 claims description 3
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 claims description 3
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 claims description 3
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 3
- -1 Γ-lactam enantiomers Chemical class 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- DDUFYKNOXPZZIW-UHNVWZDZSA-N (1s,4r)-3-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-one Chemical class C1[C@@H]2C(=O)N[C@H]1C=C2 DDUFYKNOXPZZIW-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000589540 Pseudomonas fluorescens Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 230000002210 biocatalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000007003 mineral medium Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
(21) Numer zgłoszenia: 408997 (51) Int CI.
C07D 471/08 (2006.01) C12P 41/00 (2006.01)
Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 28.07.2014 (54) Sposób otrzymywania (-)-enancjomeru (-)-(1 R,4S)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu
| (73) Uprawniony z patentu: | |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: | UNIWERSYTET PRZYRODNICZY WE WROCŁAWIU, Wrocław, PL |
| 01.02.2016 BUP 03/16 | (72) Twórca(y) wynalazku: |
| PAULINA WALCZAK, Świdnica, PL | |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | TERESA OLEJNICZAK, Wrocław, PL |
| 30.03.2018 WUP 03/18 | (74) Pełnomocnik: |
| rzecz, pat. Anna Olszewska |
oo co
CM
CM
CM
Ω.
PL 228 268 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymania (-)-enancjomeru (-)-(1 R,4S)-2-azabicyklo-[2.2.1]hept-5-en-3-onu, o wzorze 2, przedstawionym na rysunku.
Wynalazek może znaleźć zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym do syntezy leków.
Enancjomery 2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu są prekursorami w syntezie leków, dlatego też ważnym elementem jest rozdział mieszaniny racemicznej tego laktamu (Singh, R.; Vince, R.; 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-one: Chemical profile of a versatile synthetic building block and its impact on the development of therapeutics. Chem. Rev. 2012, 112, 4642-4686). Enancjomery γ-laktamu są szeroko stosowne jako prekursory karbocyklicznych nukleozydów, jak również wykorzystywane są jako reagenty w asymetrycznej syntezie chiralnej (Zhang, Y.; Yang, D.; Yao, S.; Cao, Y.; Song, H. HPLC determination of enantiomeric 2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-one on chiral stationary phase. Journal of Chromatographic science 2011,49, 67-71).
Znane są metody otrzymywania tego enacjomeru w biotransformacji enzymatycznej preparatami komercyjnie dostępnych lipaz (Forro, E.; Fulop, F. Enzymatic method for the synthesis of blockbuster drug intermediates - synthesis of five cyclic γ-amino acid and γ-lactam enantiomers. Eur. J. Org. Chem. 2008, 5263-5268) lub całymi komórkami bakterii Pseudomonas fluorescens (Palmer, C. F.; McMague, R. Conversion of one enantiomer of the carbocyclic nucleoside synthon 2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-one into the other. J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1995, 1, 1201-1203).
Brak jest doniesień literaturowych o otrzymywaniu (-)-enancjomeru (-)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu przy użyciu grzybów strzępkowych.
Istotą wynalazku jest, że do podłoża Czapka dodaje się inokulum grzyba strzępkowego Penicillium thomi AM91. Po narośnięciu grzybni dodaje się pepton w ilości pozwalającej otrzymać 1%-owy roztwór, następnie dodaje się mieszaninę racemiczną (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu o wzorze 1, w ilości pozwalającej na osiągnięcie 0,033% stężenia laktamu. Po wykazaniu braku obecności (+)-enancjomeru na GC wyposażonym w kolumnę z wypełnieniem chiralnym, całość ekstrahuje się, osusza i oczyszcza. Otrzymuje się (-)-(1R,4S)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on o wzorze 2.
Korzystne jest, gdy ekstrakcję prowadzi się chlorkiem metylenu albo chloroformem albo eterem dietylowym.
Postępując zgodnie z wynalazkiem, w wyniku działania hydrolaz grzyba Penicillium thomi AM91 enancjomer (+) hydrolizuje szybciej pozostawiając nieprzereagowany enancjomer (-)-(1 R,4S)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu o wzorze 2.
Zasadniczą zaletą metody wytwarzania wspomnianego enancjomeru jest to, że otrzymuje się go w łagodnych warunkach z 70%-ową wydajnością, liczoną w stosunku do niezhydrolizowanego enancjomeru.
Wynalazek jest bliżej objaśniony na przykładach otrzymania (-)-enancjomeru (-)-2-azabicyklo[2.2.1 ]hept-5-en-3-onu.
P r z y k ł a d. Do bioreaktora (Brunswick BioFlo®/CelliGen® 115, USA) o pojemności 7000 cm3, w którym znajduje się 3000 cm3 sterylnego podłoża o składzie: NaNO3-0.3%, KH2PO4-0.1%, KCI-0.05%, MgSO4x7 H2O-0.005%, FeSO4x7 H2O-0.001 g i sacharoza-3% (pH=4.2) wprowadza się 10% inokulum szczepu Penicillium thomi AM91. Proces prowadzi się w określonych warunkach: podłoże (3 dm3), napowietrzanie (1 v/m), szybkość obrotów (200-300 rpm), temperatura (299,15K). Po 4 dniach wzrostu mikroorganizmu w podłożu mineralnym, dodaje się 30 g peptonu, w celu indukcji hydrolaz enancjoselektywnie hydrolizujących pierścień (+)-;.'-laktamu, osiągając pH=8.3. Po 4 godzinach dodaje się 1 g substratu, jakim jest (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on o wzorze 1, rozpuszczonego w 2 cm3 acetonu. Po wykazaniu braku obecności (+)-enancjomeru na GC (Agilent 6890N, Cyclosil-B (30 m x 0,25 mm x 0,25 gm) zawartość bioreaktora przelewa się do czterech kolb o pojemności 2 dm3, każdą z nich trzykrotnie ekstrahuje sie mechanicznie chlorkiem metylenu (3 x 250 cm3). Ekstrakty osusza się bezwodnym siarczanem magnezu i następnie odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymany surowy produkt wraz z metabolitami szczepu grzyba, oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym (Silica gel 60 (0,040-0,063 mm, Fluka), używając jako eluentu mieszaniny chlorek metylenu : metanol, w stosunku objętościowym 98:2,5. Po oczyszczeniu otrzymuje się 350 mg (-)enancjomeru (wydajność wynosiła 70%, a nadmiar enancjomeryczny ee=93% (GC chiralnej kolumny) (-)-(1R,4S)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu w postaci stałej.
Uzyskany produkt charakteryzuje się następującymi danymi spektroskopowymi:
Temperatura topnienia: 54-55°C.
PL 228 268 Β1
Lit. [ajggg] = '565° (c=2.0, CHCb) (Taylor, S.J.C.; McCague, R.; Wisdom, R.; Lee, C.; Dickson, K.; Ruecroft, G.; 0’Brien, F.; Littlechild, J.; Bevan, J.; Roberts, S.M.; Evans, C.T. Development of the biocatalytic resolution of 2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-one as an entry to single-enantiomer carbocyclic nucleosides. Tetrahedron Asymmetry 1993, 4, 6, 1117-11128) [a]^9] = -525.9° (c=1.0, CH3OH) 1H NMR (500 MHz, CDCIs), δ (ppm): 2,19-2,20 (m, 2, CH2-7); 3,19-3,23 (m, 1, CH-1); 4,31-4,35 (m, 1, CH-4); 5,85 (s, 1, NH); 6,63-6,65 (dt, 1, J = 7.4, 5.0 Hz, CH-6); 6;75-6;76 (dd, 1, J = 7.4, 5.0 Hz, CH-5);
13C NMR (151 MHz), δ (ppm): 53,14 (CH2-7); 59,25 (CH-1); 60,21 (CH-4); 138,11 (CH-5); 141,05 (CH-6); 185,27 (C-3);
IR (NaCI, cm1): 3019 (s), 2400 (m), 1709 (s), 1521 (m); GC-EIMS: 110 (M+1).
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób otrzymywania (-)-(1R,4S)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on, znamienny tym, że do podłoża Czapka dodaje się inokulum grzyba strzępkowego Penicillium thomi AM91, po narośnięciu grzybni dodaje się pepton w ilości pozwalającej otrzymać 1%-owy roztwór, następnie dodaje się mieszaninę racemiczną (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu o wzorze 1, w ilości pozwalającej na osiągnięcie 0,033% stężenia laktamu, po czym, po wykazaniu braku obecności (+)-enancjomeru na GC wyposażonym w kolumnę z wypełnieniem chiralnym, całość ekstrahuje się, osusza i oczyszcza, w wyniku czego otrzymuje się (-)-(1 R,4S)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on o wzorze 2.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że ekstrakcję prowadzi się chlorkiem metylenu albo chloroformem albo eterem dietylowym.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL408997A PL228268B1 (pl) | 2014-07-28 | 2014-07-28 | Sposób otrzymywania (-)-enancjomeru (-)-(1R,4S)-2-azabicyklo[ 2.2.1]hept-5-en-3-onu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL408997A PL228268B1 (pl) | 2014-07-28 | 2014-07-28 | Sposób otrzymywania (-)-enancjomeru (-)-(1R,4S)-2-azabicyklo[ 2.2.1]hept-5-en-3-onu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL408997A1 PL408997A1 (pl) | 2016-02-01 |
| PL228268B1 true PL228268B1 (pl) | 2018-03-30 |
Family
ID=55178435
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL408997A PL228268B1 (pl) | 2014-07-28 | 2014-07-28 | Sposób otrzymywania (-)-enancjomeru (-)-(1R,4S)-2-azabicyklo[ 2.2.1]hept-5-en-3-onu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL228268B1 (pl) |
-
2014
- 2014-07-28 PL PL408997A patent/PL228268B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL408997A1 (pl) | 2016-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Forró et al. | Advanced procedure for the enzymatic ring opening of unsaturated alicyclic β-lactams | |
| JP5579178B2 (ja) | ２（ｓ），４（ｓ），５（ｓ），７（ｓ）−２，７−ジアルキル−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−アリール−オクタノイルアミドへの合成経路 | |
| Rouf et al. | Chemoenzymatic synthesis of piperoxan, prosympal, dibozane, and doxazosin | |
| Lee et al. | Stereoselective synthesis of (−)-8-epi-swainsonine starting with a chiral aziridine | |
| Galla et al. | Enhanced enzymatic synthesis of the enantiopure intermediate for the blockbuster drug intermediate abacavir through a two-step enzymatic cascade reaction | |
| Sánchez-Obregón et al. | Short stereoselective synthesis of (+)-crispine A via an N-sulfinyl Pictet–Spengler reaction | |
| Nagarapu et al. | Chemoenzymatic synthesis with lipase catalyzed resolution and evaluation of antitumor activity of (R/S)-2-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazin-1-yl) propyl]-1H-pyrrolo [3, 4-b] quinolin-3 (2H)-one | |
| Ye et al. | A versatile access to vicinal diamine motifs by highly anti-selective asymmetric vinylogous Mannich reactions: an efficient total synthesis of (+)-absouline | |
| Banoth et al. | New chemical and chemo-enzymatic routes for the synthesis of (RS)-and (S)-enciprazine | |
| PL228268B1 (pl) | Sposób otrzymywania (-)-enancjomeru (-)-(1R,4S)-2-azabicyklo[ 2.2.1]hept-5-en-3-onu | |
| Bala et al. | Bacillus alcalophilus MTCC10234 catalyzed enantioselective kinetic resolution of aryl glycidyl ethers | |
| Gesinski et al. | A divergent/convergent approach to dolabriferol: the Kornblum–DeLaMare enantiomeric resolution | |
| Iwanejko et al. | Stereoselective preparation of chiral compounds in Mannich-type reactions of a bicyclic imine and phenols or indole | |
| Nunes et al. | Asymmetric synthesis of trans-4, 5-dioxygenated cyclopentenone derivatives by organocatalyzed rearrangement of pyranones and enzymatic dynamic kinetic resolution | |
| Smith et al. | An efficient route to all eight stereoisomers of a tri-functionalised cyclopentane scaffold for drug discovery | |
| Kubo et al. | Synthesis and assignment of the absolute stereochemistry of (+)-hemifistularin 3 | |
| Cao et al. | Biomimetic synthesis of bis-α-substituent pyrrolidine alkaloids based on a proposed biosynthetic pathway | |
| Hamada et al. | Chemoenzymatic synthesis of (2S, 3S, 4S)-form, the physiologically active stereoisomer of dehydroxymethylepoxyquinomicin (DHMEQ), a potent inhibitor on NF-κB | |
| Chavan et al. | Chiron approach to formal synthesis of both antipodes of cis 3-hydroxypipecolic acid | |
| CN104003991A (zh) | Balasubramide及其衍生物和合成方法及应用 | |
| Viso et al. | Highly diastereoselective Staudinger reaction on 5, 6-dihydropyrazin-2-(1H)-ones. Synthesis of enantiopure fused oxopiperazino-β-lactams | |
| Wierzejska et al. | Total synthesis and absolute stereochemistry of (+)-batzellaside B and its C8-epimer, a new class of piperidine alkaloids from the sponge Batzella sp. | |
| Enders et al. | First asymmetric synthesis of (–)‐lintetralin via intramolecular Friedel‐Crafts‐type cyclization | |
| Villar-Barro et al. | Enzymatic resolution of five membered heterocyclic bromohydrins | |
| Kamal et al. | An efficient aldol-based approach for the synthesis of dihydrokawain-5-ol |