PL228493B1 - Sposób otrzymywania nitryli z kwasów karboksylowych, estrów, laktonów i amidów przy użyciu wodorku dialkiloglinu i soli amonowej - Google Patents

Description

Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 28.04.2014 (19) PL (11)228493 (13) B1 (51) Int.CI.

C07C 253/00 (2006.01) C07C 255/01 (2006.01) C07C 255/45 (2006.01) C07C 255/49 (2006.01)

Sposób otrzymywania nitryli z kwasów karboksylowych, estrów, laktonów i amidów przy użyciu wodorku dialkiloglinu i soli amonowej

(43) Zgłoszenie ogłoszono: 09.11.2015 BUP 23/15	(73) Uprawniony z patentu: UNIWERSYTET W BIAŁYMSTOKU, Białystok, PL
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 30.04.2018 WUP 04/18	(72) Twórca(y) wynalazku: JACEK MORZYCKI, Białystok, PL AGNIESZKA WOJTKIELEWICZ, Białystok, PL

co σ>

'st co

CM

CM

Ω.

PL 228 493 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób syntezy nitryli (wzór 1) z kwasów karboksylowych, estrów, amidów (wzór 2) i laktonów (wzór 3) z wykorzystaniem reagenta utworzonego in situ przez dodanie soli amonowej do roztworu wodorku dialkiloglinu w aprotycznym rozpuszczalniku.

Nitryle są ważną grupą związków organicznych. W syntezie stanowią one wygodne prekursory do otrzymywania różnych produktów (K. Friedrick, K. Wallensfels, The Chemistry of the Cyano Group (ed. Z. Rappoport), Wiley Interscience, New York, 1970). Nitryle mogą być w łatwy sposób przekształcone w aldehydy, ketony, aminy, amidy, związki heterocykliczne zawierające atom azotu w pierścieniu (np. oksazole, tiazole, tetrazole itp.). Są one wykorzystywane w medycynie (np. Citolopram - lek przeciwdepresyjny, stosowany w leczeniu uzależnienia alkoholowego, Periciazine, stosowany w leczeniu psychoz, Letrozol - używany w chemioterapii raka piersi), do wytwarzania tworzyw polimerowych oraz jako produkty pośrednie w syntezie środków agrochemicznych, leków, polimerów.

Do tej pory opisano wiele metod syntezy nitryli. Opracowane strategie wykorzystują między innymi:

• reakcję halogenków alkilowych z cyjankami metali (R. C. Larock, Nitriles, Carboxylic Acids and Derivatives w Comprehensive Organic Transformations 2. wydanie, Wiley-VCH, New York, 1999, str. 1621-1996), • dehydratację amidów pierwszorzędowych za pomocą: SOCI2, TsCl/pirydyna, P2O5, POCI3, COCl2, TiCl4, (CF3CO)2O/pirydyna, (EtO)3P/I2, Ph3P/CCl4, (R. C. Larock, Nitriles, Carboxylic Acids and Derivatives w Comprehensive Organic Transformations 2. wydanie, Wiley-VCH, New York, 1999, str. 1621-1996), (CH2O)n/HCOOH (M. Heck, A. Wagner, C. Mioskowski, J. Org. Chem. 1996, 61, 6486-6487), (COCl)2/ DMSO (N. Nakajima, M. Ubukata, Tetrahedron Lett 1997, 38, 2099-2102), Bu2SnO/mikrofale (D. S. Bose, B. Jayalakshmi, J. Org. Chem. 1999, 64, 1713-1714), CpZn(CH3)2 (R. T. Ruck, R. G. Bergman, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 5375-5377), Cl2P(O)OEt/DBU (C. Kuo, J. Zhu, J. Wu, C. Chu, C. Yao, K. Shia, Chem. Commun. 2007, 301 -303), Ru3(CO)7/R3SiH (S. Hanada, Y. Motoyama, H. Nagashima, Eur. J. Org. Chem. 2008, 4097-4100), • przekształcenie amidów trzeciorzędowych z DIBAL-H w temperaturze (-78°C) - (-40)°C i następnie z I2 i NH3aq (Y. Suzuki, T. Yoshino, K. Moriyama, H. Togo, Tetrahedron 2011, 67, 3809-3814), • utlenianie amin pierwszorzędowych za pomocą: Ag 2O (T. G. Clarke, N. A. Hampson, J. B. Lee, J. R. Morley, B. Scanlon, Tetrahedron Lett. 1968, 9, 5685-5688), Pb(OAc)4 (A. Stojiljkovic, V. Andrejevic, M. L. Mihailovic, Tetrahedron 1967, 23, 721 -732), nadtlenku kobaltu (J. S. Below, C. Garza, J. W. Mathieson, J. Chem. Soc. C 1970, 634-635), nadtlenku niklu (K. Nakagawa, T. Tsuji, Chem. Pharm. Bull. 1963, 11, 296-301), Na2S2O8 lub (Bu4N)2S2O8 w obecności metali (E. I. Troyanskii, I. V. Svitanko, V. A. Ioffe, G. I. Nikishin, Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. 1982, 2180-2185, S. Yamazaki, Y. Yamazaki, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1990, 63, 301 -303, D. Biondini, L. Brinchi, R. Germani, L. Goracci, G. Savelli, Eur. J. Org. Chem. 2005, 3060-3063, E. Chen, Z. Peng, H. Fu, J. Liu,

L. Shao, J. Chem. Res. Synopses 1999, 726-727), NaOCl (S. Yamazaki, Synth. Commun. 1997, 27, 3559-3564), K3Fe(CN)6 (G. I. Nikishin, E. I. Troyanskii, V. A. Joffe, Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. 1982, 2758-2762), Cu+ lub Cu²+ w obecności tlenu (T. Kametani, K. Takahashi, T. Ohsawa, M. Ihara, Synthesis 1977, 245-248, P. Capdevielle, A. Lavigne, M. Maumy, Synthesis 1989, 453-454, P. Capdevielle, A. Lavigne, D. Sparfel, J. Baranne-Lafont, K. C. Nguyen, M. Maumy, Tetrahedron Lett. 1990, 31, 3305-3308, Y. Maeda, T. Nishimura, S. Uemura, Bull. Chem. Soc. Jpn. 2003, 6, 2399-2403, RuCl3 lub innych związków rutenu (Chem. Commun. 2001,461-462, K. Yamaguchi, N. Mizuno, Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 1480-1483), PhIO (R. M. Moriarty, R. K. Vaid,

M. P. Duncan, M. Ochiai, M. Inenaga, Y. Nagao, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 6913-6916), TEMPO (F. Chen, Y. Kuang, H. Dai, L. Lu, M. Huo, Synthesis 2003, 2629-2631), • reakcję Sandmeyera lub bezpośrednią reakcję bromków aromatycznych z CuCN w obecności katalizatora (DE482943, US6353013 B1,2002, Sandmeyer, Chemische Berichte, 1884, 17, 2651),

PL 228 493 Β1 • reakcje estrów z: R₃AlxNH₃ (W02004/73709 A1, W02004/000792, W02005/055935, W02008/057857, WO2013/19828 A1, Mease R.C., Hirsch J. A. J. Org. Chem. 1984, 49, 2925-2937), z NaN(SiMe₃)2 w 185°C (w bombie reakcyjnej), z Na[AIH(/-Bu)2O/-Bu] i następnie z h w wodnym roztworze NH₃, lub z gazowym NH₃ w obecności kwasowych katalizatorów i w temperaturze powyżej 300°C (Y. Suzuki, K. Moriyama, H. Togo, Tetrahedron 2011, 67, 7956-7962), lub z NH₃, ZnO₂, 210-300°C (W02007/102448 A1), lub z NH₃, silikalitem tytanu (US2005/59836 A1), lub z stęż. HCI, THF, CH₃CN (US4259501 A1), lub z NH₃ (Auroux, Bennici, Mekki-Berrada, Couturier, Gillet, Dubois, J. Cat. 2013, 306, 30-37, lub z NH₃/montmoriilonit K10 (Kaushik, Muthukumaru, Pillai, Satisch, Unnikrishnam, Wall, J. Cat. 1998,173, 84-94), lub Mg₃N2 (Bridgwood, Kąty L.; Ley, Steven V.; Veitch, Gemma E. Org. Lett., 2008, 10, 3623-3625), • reakcję kwasów karboksylowych z: TSNH2/PCI5 w 200°C (C. S. Miller, in: Org. Synth. Coli. 3, 1955, 646-648), lub z NH₃ (US2011/124901 A1, US2061314, US2229219, US2590986, US2589232, DE101391, Mitchell, Reid J. Am. Chem. Soc. 1931, 53, 327, A. C. Cope, R. J. Cotter, L. L. Estes, in: Org. Synth. Coli. 4, 1963, 62-64), lub z (COCI)2 i następnie z 2,4-dinitrobenzenosulfonoamidem, Et₃N (V. J. Huber, R. A. Bartsch, Tetrahedron 1998, 54, 9281-9288), lub Deoxo-Fluor, NaN₃/Ph₃P (C. O. Kangani, B. W. Day, D. E. Kelley, Tetrahedron Lett. 2007, 48, 5933-5937), lub Ρ₂Ι₄/(ΝΗ₄)20Ο₃ (Ranę R. A., Telvekar V. N., Tetrahedron Lett. 2007, 48, 6051-6053), lub z Etl/K2CO₃/eter 18-korona-6 a następnie z Na[AIH(/-Bu)2O/-Bu] i I2 (lub 1,3-dijodo-5,5-dimetylohydantoiną) w wodnym roztworze NH₃ (K. Miyagi, K. Moriyama, H. Togo, Eur. J. Org. Chem, 2013, 5886-5892) lub z NH₃, bezwodnikiem kwasu pro pa nofosfo nowego, /-BUNH2, Et₃N (US2008/242884 A1, W02005/70879.

Większość opisanych metod syntezy nitryli wymaga stosowania wysokiej temperatury (>150°C) oraz użycia kwasowych reagentów odwadniających lub toksycznych odczynników (np. cyjanki metali, związki rutenu, azydek sodu, pirydyna, amoniak). Ze względu na duże znaczenie praktyczne nitryli uzasadnione jest zastosowanie bezpośredniego i wydajnego sposobu ich otrzymywania w łagodnych, niekwasowych warunkach z łatwo dostępnych substratów, bez potrzeby użycia toksycznych reagentów.

Istotą wynalazku jest sposób otrzymywania nitryli o wzorze 1, w którym R oznacza alkil, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl z odpowiednich kwasów karboksylowych (wzór 2, gdzie R oznacza alkil, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, X = OH), estrów (wzór 2, gdzie R oznacza alkil, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, X = Oalkil (prosty bądź rozgałęziony) lub Obenzyl), amidów (wzór 2, gdzie R oznacza alkil, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, X = NH2), laktonów (wzór 3) z wykorzystaniem reagenta utworzonego in situ przez dodanie soli amonowej do roztworu R2AIH (R = alkil) w aprotycznym rozpuszczalniku.

RC=N R = alkil, alkeny), alkinyl, aryl, heteroaryl wzór 1

R = alkil, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl X = OH, Oalkil, NH₂ wzór 2 q R = alkil, Oalkil, Obenzyl 0 = 1,2,3 wzór 3

PL 228 493 B1

Nitryl (wzór 1), według wynalazku, jest syntezowany z wymienionych wyżej substratów (kwasu karboksylowego, estru, amidu lub laktonu; wzory 2 i 3) w reakcji z reagentem otrzymywanym in situ z wodorku dialkiloglinu (R2AIH, np. R = izobutyl) i soli amonowej (np. NH4CI, NH4NO3, (NH4)2CO3). Reakcja prowadzona jest w bezwodnym, aprotycznym rozpuszczalniku (np. THF, dioksan, toluen) w temperaturze nie wyższej niż 100°C przez 8 do 24 godzin. Reakcja tworzenia potrzebnego reagenta polega na dodaniu roztworu R2A1H (np. R = izobutyl) w rozpuszczalniku organicznym (np. toluen, THF) do zawiesiny soli amonowej (np. NH4CI, NH4NO3, (NH4)2CO3) w bezwodnym, aprotycznym rozpuszczalniku (np. THF, dioksan) w temperaturze 0°C i następnie mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. W zależności od rodzaju substratu, R2AIH stosowany jest w ilości 10-40 równoważników molowych w stosunku do użytego substratu (wzór 2 lub 3), sól amonowa w ilości 0,95-5,0 równoważników (korzystnie 1,05) molowych w stosunku do R2A1H.

Sposób otrzymywania nitryli będący przedmiotem wynalazku ilustrują następujące przykłady.

P r z y k ł a d 1

Otrzymywanie dodekanonitrylu z kwasu dodekanowego

Roztwór DIBAL-H w toluenie (1M, 7,98 ml, 7,98 mmola) dodano do oziębionej (0-5°C) zawiesiny NH4CI (0,45 g, 8,41 mmola) w bezwodnym THF (6 ml) w atmosferze argonu. Reakcję mieszano 15 min w łaźni lodowej i następnie 1,5 godz. w temperaturze pokojowej. Po tym czasie otrzymany roztwór kompleksu dodano do roztworu kwasu dodekanowego (0,04 g, 0,2 mmola) w bezwodnym THF (5 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszanie kontynuowano przez 20 godz. w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Po tym czasie, po kontroli TLC, mieszaninę reakcyjną oziębiono, rozłożono roztworem KHSO4 i produkt wyekstrahowano CHCI3. Ekstrakt przemyto wodą, osuszono bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik odparowano. Surowy produkt oczyszczono chromatograficznie stosując jako adsorbent żel krzemionkowy. Dodekanonitryl wyeluowano mieszaniną heksan - octan etylu (97 : 3). Czysty dodekanonitryl otrzymano z 75% wydajnością (0,027 g).

Dodekanonitryl z kwasu dodekanowego otrzymano analogiczną metodą, stosując reagent wytworzony w wyżej opisany sposób z:

a) D1BAL-H (40 równoważników molowych) i NH4NO3, (42 równoważników molowych). W reakcji z tak przygotowanym odczynnikiem dodekanonitryl powstawał z 61% wydajnością.

b) DIBAL-11 (40 równoważników molowych) i (NH)2CO3, (42 równoważników molowych). W reakcji z tak przygotowanym odczynnikiem dodekanonitryl powstawał z 67% wydajnością.

Dodekanonitryl: IR (CHCI3) v = 2249 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCb, 25°C, TMS), δ = 2.34 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,31-1,27 (m, 14H), 0,89 (t, J = 7,0, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCb, 25°C, TMS), δ = 119,8 (C), 31,8 (CH2), 29,51 (CH2), 29,46 (CH2), 29,3 (2CH2), 28,7 (CH2),

28.6 (CH2), 25,3 (CH2), 22,6 (CH2), 17,1 (CH2), 14,1 (CH3). Charakterystyka spektroskopowa otrzymanego dodekanonitrylu jest zgodna z danymi literaturowymi: Moriyama, Katsuhiko; Suzuki, Yusuke; Togo, Hideo; Yoshino, Takumi, Tetrahedron, 2011,67, 3809-3814.

P r z y k ł a d 2

Otrzymywanie dodekanonitrylu z dodekanianu etylu

Roztwór DIBAL-H w toluenie (1M, 2,62 ml, 2,62 mmola) dodano do oziębionej (0-5°C) zawiesiny NH4CI (0,148 g, 2,76 mmola) w bezwodnym THF (3 ml) w atmosferze argonu. Reakcję mieszano 15 min w łaźni lodowej i następnie 1,5 godz. w temperaturze pokojowej. Po tym czasie otrzymany roztwór kompleksu dodano do roztworu dodekanianu etylu (0,03 g, 0,13 mmola) w bezwodnym THF (2 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszanie kontynuowano przez 20 godz. w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Po tym czasie, po kontroli TLC, mieszaninę reakcyjną oziębiono, rozłożono roztworem KHSO 4 i produkt wyekstrahowano CHCI3. Ekstrakt przemyto wodą, osuszono bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik odparowano. Surowy produkt oczyszczono chromatograficznie stosując jako adsorbent żel krzemionkowy. Dodekanonitryl wyeluowano mieszaniną heksan - octan etylu (97 : 3). Czysty dodekanonitryl, identyczny z opisanym w Przykładzie 1, otrzymano z 59% wydajnością (0,014 g). W reakcji obok nitrylu otrzymano dodekanoamid (40%, 0,01 g), wyeluowany mieszaniną heksan - octan etylu (10 : 90).

Dodekanoamid: IR (CHCb) v = 3531,3413, 1679, 1591, 1467, 1393 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCI3, 25°C, TMS), δ = 5,38 (bs, 2H), 2,23 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,32-1,27 (m, 16H), 0,89 (t, J = 7,0, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCI3, 25°C, TMS), δ = 175,4 (C), 35,9 (CH2), 31,9 (CH2),

29.6 (2CH2), 29,5 (CH2), 29,32 (2CH2), 29,31 (CH2), 29,2 (CH2), (CH2), 22,7 (CH2), 14,1 (CH3). Charakterystyka spektroskopowa otrzymanego dodekanoamidu jest zgodna z danymi literaturowymi: Bhattacharya, Asish K; Rana, Kalpeshkumar C, Indian Journal of Chemistry - Section B Organic and Medicinal Chemistry, 2013, 52, 901 -903.

PL 228 493 B1

P r z y k ł a d 3

Otrzymywanie dodekanonitrylu z dodekanianu izopropylu

Roztwór DIBAL-H w toluenie (1M, 1,65 ml, 1,65 mmola) dodano do oziębionej (0-5°C) zawiesiny NH4CI (0,093 g, 1,73 mmola) w bezwodnym THF (2 ml) w atmosferze argonu. Reakcję mieszano 15 min w łaźni lodowej i następnie 1,5 godz. w temperaturze pokojowej. Po tym czasie otrzymany roztwór kompleksu dodano do roztworu dodekanianu izopropylu (0,02 g, 0,083 mmola) w bezwodnym THF (2 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszanie kontynuowano przez 20 godz. w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Po tym czasie, po kontroli TLC, mieszaninę reakcyjną oziębiono, rozłożono roztworem KHSO4 i produkt wyekstrahowano CHCb. Ekstrakt przemyto wodą, osuszono bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik odparowano. Surowy produkt oczyszczono chromatograficznie stosując jako adsorbent żel krzemionkowy. Dodekanonitryl wyeluowano mieszaniną heksan - octan etylu (97 : 3). Czysty dodekanonitryl, identyczny z opisanym w Przykładzie 1, otrzymano z 53% wydajnością (0,008 g). W reakcji obok nitrylu otrzymano dodekanoamid z wydajnością 30% (0,005 g), identyczny z opisanym w Przykładzie 2.

P r z y k ł a d 4

Otrzymywanie dodekanonitrylu z dodckanoamidu

Roztwór DIBAL-H w toluenie (1M, 2,68 ml, 2,68 mmola) dodano do oziębionej (0-5°C) zawiesiny NH4CI (0,15 g, 2,8 mmola) w bezwodnym THF (4 ml) w atmosferze argonu. Reakcję mieszano 15 min w łaźni lodowej i następnie 1,5 godz. w temperaturze pokojowej. Po tym czasie otrzymany roztwór kompleksu dodano do roztworu dodekanoamidu (0,008 g, 0,067 mmola) w bezwodnym THF (2 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszanie kontynuowano przez 20 godz. w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Po tym czasie, po kontroli TLC, mieszaninę reakcyjną oziębiono, rozłożono roztworem KHSO4 i produkt wyekstrahowano CHCI3. Ekstrakt przemyto wodą, osuszono bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik odparowano. Surowy produkt oczyszczono chromatograficznie stosując jako adsorbent żel krzemionkowy. Dodekanonitryl wyeluowano mieszaniną heksan-octan etylu (97 : 3). Czysty dodekanonitryl, identyczny z opisanym w Przykładzie 1, otrzymano z 70% wydajnością (0,005 g).

P r z y k ł a d 5

Otrzymywanie undec-10-enonitrylu z kwasu undec-10-enowego

Roztwór DIBAL-H w toluenie (1M, 4,3 ml, 4,3 mmola) dodano do oziębionej (0-5°C) zawiesiny NH4CI (0,24 g, 4,6 mmola) w bezwodnym THF (6 ml) w atmosferze argonu. Reakcję mieszano 15 min w łaźni lodowej i następnie 2 godz. w temperaturze pokojowej. Po tym czasie roztwór kwasu undec 10-enowego (0,02 g, 0,11 mmola) w bezwodnym THF (2 ml) dodano w temperaturze pokojowej do otrzymanego roztworu reagenta. Mieszanie kontynuowano przez 20 godz. w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Po tym czasie, po kontroli TLC, mieszaninę reakcyjną oziębiono, rozłożono roztworem KHSO4 i produkt wyekstrahowano CHCI3. Ekstrakt przemyto wodą, osuszono bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik odparowano. Surowy produkt oczyszczono chromatograficznie stosując jako adsorbent żel krzemionkowy. Undec-10-enonitryl wyeluowano mieszaniną heksan - octan etylu (95 : 5). Czysty undec-10-enonitryl otrzymano z 67% wydajnością (0,012 g). Jako produkt uboczny w reakcji powstaje undec-10-enoamid (15%, 0,003 g) wyeluowany układem heksan - octan etylu (10 : 90).

Undec-10-enonitryI: IR (CHCI3) v = 2249, 1639 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCb, 25°C, TMS), δ = 5,82 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 2,34 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,58-1,31 (m, 10H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCI3, 25°C, TMS), δ = 139,0 (CH), 119,8 (C), 114,2 (CH2),

33,7 (CH2), 29,1 (CH2), 28,9 (CH2), 28,8 (CH2), 28,7 (CH2), 28,6 (CH2), 25,3 (CH2), 17,1 (CH2). Charakterystyka spektroskopowa otrzymanego undec-10-enonitrylu jest zgodna z danymi literaturowymi: Imai, Masanori; Kawahara, Norio; Nagumo, Shinji; Suemune, Hiroshi; Tanaka, Masakazu; Nagumo, Shinji, Journal of Organic Chemistry, 2007, 72, 2543-2546.

Undec-10-enoamid: IR (CHCI3) v = 3531, 3413, 1679, 1639, 1591 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCI3, 25°C, TMS), δ -5,82 (m, 1H), 5,36 (bs, 2H), 5,00 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 2.23 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,40-1,27 (m, 10H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCI3, 25°C, TMS), δ = 175,4 (C), 139,2 (CH), 114,1 (CH2), 35,9 (CH2), 33,8 (CH2), 29,28 (CH2), 29,26 (CH2), 29,2 (CH2), 29,0 (CH2), 28,9 (CH2), 25,5 (CH2). Charakterystyka spektroskopowa otrzymanego undec-10-enoamidu jest zgodna z danymi literaturowymi: Bridgwood, Katy L.; Ley, Steven V.; Veitch, Gemma E., Organic Letters, 2008, 10, 3623-3625.

PL 228 493 B1

P r z y k ł a d 6

Otrzymywanie 3,4-dimetoksybenzonitrylu z kwasu 3,4-dimetoksy-benzoesowego

Roztwór DIBAL-H w toluenie (1M, 6,6 ml, 6,6 mmola) dodano do oziębionej (0-5°C) zawiesiny NH4CI (0,37 g, 6,9 mmola) w bezwodnym THF (8 ml) w atmosferze argonu. Reakcję mieszano 15 min w łaźni lodowej i następnie 2 godz. w temperaturze pokojowej. Po tym czasie otrzymany roztwór kompleksu dodano do roztworu kwasu 3,4-dimetoksy-benzoesowego (0,03 g, 0,16 mmola) w bezwodnym THF (5 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszanie kontynuowano przez 20 godz. w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Po tym czasie, po kontroli TLC, mieszaninę reakcyjną oziębiono, rozłożono roztworem KHSO4 i produkt wyekstrahowano CHCI3. Ekstrakt przemyto wodą, osuszono bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik odparowano. Surowy produkt oczyszczono chromatograficznie stosując jako adsorbent żel krzemionkowy. Czysty 3,4-dimetoksy-benzonitryl wyeluowano mieszaniną heksan - octan etylu (80 : 20) - wydajność 67% (0,012 g). Powstający w reakcji produkt uboczny, 3,4-dimetoksybenzenoamid, otrzymano z wydajnością 30% (0,006 g, wyeluowany AcOEt).

3.4- Dimetoksybenzenonitryl: IR (CHCI3) v = 2842, 2228, 1601, 1585, 1514, 1463, 1270, 857 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCI3, 25°C, TMS), δ = 7,29 (dd, J = 1,8, 8,3 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,91 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCI3, 25°C, TMS), δ = 152,8 (C), 149,2 (C), 126,4 (CH), 119,2 (C), 113,9 (CH), 111,2 (CH), 103,9 (C), 56,11 (CH3), 56,06 (CH3). Charakterystyka spektroskopowa otrzymanego nitrylu jest zgodna z danymi literaturowymi: Chang, Sukbok; Wang, Zhen. Organic Letters, 2013, 15,1990-1993.

3.4- Dimetoksybenzenoamid: IR (film) v = 3371, 3290, 1650, 1620, 1577, 1461 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCI3, 25°C, TMS), δ = 7,47 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 1,9, 8,3 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,94 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCb, 25°C, TMS), δ = 168,9 (C), 152,2 (C), 149,0 (C), 125,9 (C), 120,1 (CH), 110,9 (CH), 110,3 (CH), 56,03 (CH3), 56,01 (CH3). Charakterystyka spektroskopowa otrzymanego amidu jest zgodna z danymi literaturowymi: Ali, Md. Ashif; Punniyamurthy, Tharmalingam, Advanced Synthesis and Catalysis, 2010, 352, 288-292.

P r z y k ł a d 7

Otrzymywanie 3,4-dimetoksybenzonitrylu z 3,4-dimetoksybenzoesanu etylu

Roztwór DIBAL-H w toluenie (1M, 3,8 ml, 3,8 mmola) dodano do oziębionej (0-5°C) zawiesiny NH4CI (0,21 g, 3,9 mmola) w bezwodnym THF (5 ml) w atmosferze argonu. Reakcję mieszano 15 min w łaźni lodowej i następnie 2 godz. w temperaturze pokojowej. Po tym czasie otrzymany roztwór kompleksu dodano do roztworu 3,4-dimetoksybenzoesanu etylu (0,02 g, 0,095 mmola) w bezwodnym THF (2 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszanie kontynuowano przez 20 godz. w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Po tym czasie, po kontroli TLC, mieszaninę reakcyjną oziębiono, rozłożono roztworem KHSO4 i produkt wyekstrahowano CHCI3. Ekstrakt przemyto wodą, osuszono bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik odparowano. Surowy produkt oczyszczono chromatograficznie stosując jako adsorbent żel krzemionkowy. Czysty 3,4-dimetoksybenzonitryl, identyczny z opisanym w Przykładzie 6, wyeluowano układem heksan - octan etylu (80 : 20) - wydajność 77% (0,012 g). Powstający w reakcji produkt uboczny, 3,4-dimetoksybenzenoamid, otrzymano z wydajnością 23% (0,004 g, wyeluowany AcOEt).

P r z y k ł a d 8

Otrzymywanie (S)-2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)propanonitrylu z naproksenu (kwasu (S)-2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)propanowego)

Roztwór DIBAL-H w toluenie (1M, 5,2 ml, 5,2 mmola) dodano do oziębionej (0-5°C) zawiesiny NH4CI (0,29 g, 5,5 mmola) w bezwodnym THF (7 ml) w atmosferze argonu. Reakcję mieszano 15 min w łaźni lodowej i następnie 2 godz. w temperaturze pokojowej. Po tym czasie roztwór naproksenu (0,03 g, 0,13 mmola) w bezwodnym THF (5 ml) dodano w temperaturze pokojowej do otrzymanego roztworu kompleksu. Mieszanie kontynuowano przez 20 godz. w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Po tym czasie, po kontroli TLC, mieszaninę reakcyjną oziębiono, rozłożono roztworem KHSO4 i produkt wyekstrahowano CHCI3. Ekstrakt przemyto wodą, osuszono bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik odparowano. Surowy produkt oczyszczono chromatograficznie stosując jako adsorbent żel krzemionkowy. (S)-2-(6-Metoksynaftalen-2-ylo)propanonitryl wyeluowano mieszaniną heksan - octan etylu (90 : 10). Czysty (S)-2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)propanonitryl otrzymano z 52% wydajnością (0,014 g). Obok w reakcji powstaje (S)-2-(6-metoksynaftalen-2-ylo)propanoamid (40%, 0,012 g, wyeluowany układem heksan - octan etylu (30 : 70).

(S)-2-(6-Metoksynaftalen-2-yIo)propanonitryl: IR (CHCI3) v = 2855, 2244, 1634, 1608, 1508, 1487, 1270, 854 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCI3, 25°C, TMS), δ = 7,78-7,74 (m, 3H), 7,41 (dd, J = 1,8,

PL 228 493 B1

8,5 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,05 (q, J = 7,3 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,73 (d, J = 7,03, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCb, 25°C, TMS), δ = 158,1 (C), 134,0 (C), 132,0 (C), 129,3 (CH), 128,8 (C), 127,9 (CH), 125,4 (CH), 124,9 (CH), 121,7 (C), 119,6 (CH), 105,7 (CH), 55,3 (CH3), 31,2 (CH), 21,4 (CH3); MS (70 eV): m/z (%): 211 (65) [M+], 196 (100), 153 (40). Charakterystyka otrzymanego nitrylu jest zgodna z danymi literaturowymi: Falk, Anna; Goederz, Anna-Lena; Schmalz, Hans-Guenther, Angewandte Chemie - In. Ed., 2013, 52, 1576-1580; T. V. RajanBabu, Albert L. Casalnuovo, Journal of the American Chemical Society 1992, 114, 6265-6266.

(S)-2-(6-Metoksynaftalen-2-ylo)propanoamid: IR (neat) v = 3340, 3196, 1653, 1608, 1582, 1458, 852 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCla, 25°C, TMS), δ = 7,52-7,69 (m, 3H), 7,4 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,16 (dd, 2,5, 8,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,49 (bs, 1H), 5,36 (bs, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,75 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 1,61 (d, J = 7,02, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCla, 25°C, TMS), δ = 176,6 (C), 157,8 (C), 136,4 (C), 133,8 (C), 129,2 (CH), 129,0 (C), 127,6 (CH), 126,14 (CH), 126,09 (CH), 119,2 (CH),

105,7 (CH), 55.3 (CH3), 46,6 (CH), 18,3 (CH3); ESI-MS m/z: 252,1 (MNa+).

P r z y k ł a d 9

Otrzymywanie 4-hydroksy-4-(p-toluilo)butanonitrylu z 4 -(p-toluilo)butyrolaktonu

Roztwór DIBAL-H w toluenie (1M, 3,4 ml, 3,4 mmola) dodano do oziębionej (0-5°C) zawiesiny NH4CI (0,191 g, 3,57 mmola) w bezwodnym THF (4 ml) w atmosferze argonu. Reakcję mieszano 15 min w łaźni lodowej i następnie 2 godz. w temperaturze pokojowej. Po tym czasie otrzymany roztwór kompleksu dodano do roztworu laktonu (0,03 g, 0,17 mmola) w bezwodnym THF (2 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszanie kontynuowano przez 20 godz. w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Po tym czasie, po kontroli TLC, mieszaninę reakcyjną oziębiono, rozłożono roztworem KHSO 4 i produkt wyekstrahowano CHCb. Ekstrakt przemyto wodą, osuszono bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik odparowano. Surowy produkt oczyszczono chromatograficznie stosując jako adsorbent żel krzemionkowy. 4-Hydroksy-4-(p-toluilo)butanonitryl wyeluowano układem heksan - octan etylu (80 : 20). Czysty 4-hydroksy-4-(p-toluilo)butanonitryl otrzymano z 98% wydajnością (0,029 g).

4-Hydroksy-4-(p-toluilo)butanonitryl: IR (CHCb) v = 3606, 2249, 1603, 1515 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCb, 25°C, TMS), δ = 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,82 (m, 1H), 2,592,51 (m, 1H), 2,45-2,41 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,12-2,01 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCls, 25°C, TMS), δ = 140,0 (C), 138,1 (C), 129,5 (2xCH), 125,6 (2xCH), 119,6 (C), 72,3 (CH), 34,2 (CH2), 21,1 (CH3), 13,8 (CH3); MS (70 eV): m/z (%): 175 (12) [M+], 121 (100), 93 (52), 91 (38), 77 (27), 65 (12).

P r z y k ł a d 10

Otrzymywanie 17-hydroksy-63-metoksy-3a,5a-cyklo-16,17-sekoandrostano-16-nitrylu z 63-metoksy-D-homo-16a-oksa-3a,5a-cykloandrostan-16-onu

Roztwór DIBAL-H w toluenie (1M, 0,6 ml, 0,6 mmola) dodano do oziębionej (0-5°C) zawiesiny NH4CI (0,034 g, 0,63 mmola) w bezwodnym THF (3 ml) w atmosferze argonu. Reakcję mieszano 15 min w łaźni lodowej i następnie 2 godz. w temperaturze pokojowej. Po tym czasie otrzymany roztwór kompleksu dodano do roztworu laktonu (0,01 g, 0,03 mmola) w bezwodnym THF (2 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszanie kontynuowano przez 20 godz. w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Po tym czasie, po 5 kontroli TLC, mieszaninę reakcyjną oziębiono, rozłożono roztworem KHSO 4 i produkt wyekstrahowano CHCI3. Ekstrakt przemyto wodą, osuszono bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik odparowano. Surowy produkt oczyszczono chromatograficznie stosując jako adsorbent żel krzemionkowy. Nitryl wyeluowano mieszaniną heksan - octan etylu (80 : 20). Czysty produkt otrzymano z 70% wydajnością (0,007 g).

17-Hydroksy-6p-metoksy-3a,5a-eyklo-16,17-sekoandrostano-16-nitryl: IR (CHCb) v = 1629, 3450, 2871,2245, 1456, 1076 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 3,53 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,33 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,58 (dd, J = 4,9 Hz, J = 17,7 Hz, 1H), 2,38 (dd, J = 4,5 Hz, J = 1877 Hz, 1H), 2,21 (dt, J = 13,3 Hz, J = 3,0 Hz, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,03 (s, 3H), 0,91 (s, 3H), 0,67 (m, 1H), 0,49 (dd, J = 5,2 Hz, J = 8,0 Hz, 1H) ppm; ¹³C NMR (100 MHz, CDCb) S 120,4 (C), 81,8 (CH), 71,3 (CH2), 56,7 (CH3), 47,2 (CH), 43,6 (C), 43,5 (CH), 38,6 (C), 36,1 (CH2), 35,1 (C), 34,3 (CH2), 33,4 (CH2), 32,1 (CH), 24,9 (CH2), 21,9 (CH2), 21,7 (CH), 19,4 (CH3), 16,1 (CH3), 15,7 (CH2) 13,1 (CH2) ppm; ESI-MS m/z: 340,0 (MNa⁺).

P r z y k ł a d 11

Otrzymywanie 7a,12a-dihydroksy-3a-(f-butylodimetylosililoksy)-53-cholanonitrylu z 7a,12a-dihydroksy-3a-(f-butylodimetylosililoksy)-53-cholanoamidu

Roztwór DIBAL-H w toluenie (1M, 1,2 ml, 1,2 mmola) dodano do oziębionej (0-5°C) zawiesiny NH4CI (0,067 g, 1,26 mmola) w bezwodnym THF (2 ml) w atmosferze argonu. Reakcję mieszano 15 min

PL 228 493 Β1 w łaźni lodowej i następnie 1,5 godz. w temperaturze pokojowej. Po tym czasie otrzymany roztwór kompleksu dodano do roztworu laktonu (0,03 g, 0,06 mmola) w bezwodnym THF (3 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszanie kontynuowano przez 20 godz. w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Po tym czasie, po kontroli TLC, mieszaninę reakcyjną oziębiono, rozłożono roztworem KHSCb i produkt wyekstrahowano CHCI3. Ekstrakt przemyto wodą osuszono bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik odparowano. Surowy produkt oczyszczono chromatograficznie stosując jako adsorbent żel krzemionkowy. Nitryl wyeluowano układem heksan - octan etylu (70 : 30). Czysty nitryl otrzymano z 41% wydajnością (0,012 g). Odzyskano także substrat (50%, 0,015 g).

7a,12a-Dihydroksy-3a-(f-batylodimetylosililoksy)-5p-cholanonitryl: IR (CHCb) v = 3614, 3450, 2240, 1090, 1085 cm¹; ¹H NMR (400 MHz, CDCb) 53,96(m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 2,43-2,26 (m, 2H), 2,23-2,16 (m, 1H), 1,2 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,89 (s, 12H), 0,71 (s, 3H), 0,05 (s, 6H) ppm; ¹³C NMR (100 MHz, CDCb) 5120,2 (C), 72,8 (2CH), 68,3 (CH), 46,7 (CH), 46,5 (C), 42,0 (CH),

41.5 (CH), 40,0 (CH₂), 39,5 (CH), 35.4 (CH₂), 35,0 (CH), 34.70 (CH₂), 34.67 (C), 31.4 (CH₂), 31.0 (CH₂),

28.5 (CH₂), 27,4 (CH₂), 26,7 (CH), 25,9 (3CHs), 23,1 (CH₂), 26,6 (CHs), 14,2 (CH₂) 12,5 (CHs), -4,59 (CHs), -4,64 (CHs) ppm; ESI-MS m/z: 526,1 (MNa⁺), 1029,1 (2MNa⁺).

Claims (1)

1. Sposób otrzymywania nitryli o wzorze 1 z kwasów karboksylowych, estrów, amidów o wzorze 2 i laktonów o wzorze 3, znamienny tym, że wymienione substraty o wzorze 2 lub 3 poddaje się reakcji z reagentem przygotowanym in situ z roztworu R₂AIH, w którym R oznacza alikl i soli amonowej w bezwodnym aprotycznym rozpuszczalniku wybranym z THF, dioksanu w temperaturze nie wyższej niż 100°C.