PL228504B1 - Sposób wytwarzania 1,3-bis( 2-hydroksyalkilo)- 6-metyloura cylu - Google Patents
Sposób wytwarzania 1,3-bis( 2-hydroksyalkilo)- 6-metyloura cyluInfo
- Publication number
- PL228504B1 PL228504B1 PL409030A PL40903014A PL228504B1 PL 228504 B1 PL228504 B1 PL 228504B1 PL 409030 A PL409030 A PL 409030A PL 40903014 A PL40903014 A PL 40903014A PL 228504 B1 PL228504 B1 PL 228504B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyluracil
- bis
- reaction
- solvent
- formula
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- SHVCSCWHWMSGTE-UHFFFAOYSA-N 6-methyluracil Chemical compound CC1=CC(=O)NC(=O)N1 SHVCSCWHWMSGTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- AAAPIPDCURLSDL-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(2-hydroxyethyl)-6-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC1=CC(=O)N(CCO)C(=O)N1CCO AAAPIPDCURLSDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- -1 1,3-bis (2-hydroxypropyl) -6-methyluracil Chemical compound 0.000 claims description 7
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- VHGMHVADTAQGSE-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyethyl)-6-methyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC1=CC(=O)N(CCO)C(=O)N1 VHGMHVADTAQGSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000003945 chlorohydrins Chemical class 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 2
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RGABPWWTSWRCKN-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroxy-8a-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-4ah-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1CCCC2N(O)C(=O)C(=O)N(O)C21C RGABPWWTSWRCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZIQXGLTRZLBEX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-propanol Chemical compound CC(Cl)CO VZIQXGLTRZLBEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIRGSUDPCWSRFV-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxypropyl)-6-methyl-1H-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound OC(CN1C(NC(=CC1=O)C)=O)C ZIRGSUDPCWSRFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIZSGDULOKCHJM-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1H-pyrimidine-2,4-dione 1H-pyrimidine-2,4-dione Chemical group O=C1C=CNC(=O)N1.CC1=CC(=O)NC(=O)N1 OIZSGDULOKCHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- GKWCCSUCDFFLBP-UHFFFAOYSA-N oxirane Chemical compound C1CO1.C1CO1 GKWCCSUCDFFLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 30.07.2014 (54) Sposób wytwarzania 1,3-bis(2-hydroksyalkilo)-6-metylouracylu
| (73) Uprawniony z patentu: | |
| POLITECHNIKA RZESZOWSKA | |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: | IM. IGNACEGO ŁUKASIEWICZA, Rzeszów, PL |
| 01.02.2016 BUP 03/16 | (72) Twórca(y) wynalazku: |
| ELŻBIETA CHMIEL-SZUKIEWICZ, Rzeszów, PL | |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | |
| 30.04.2018 WUP 04/18 | (74) Pełnomocnik: |
| rzecz, pat. Henryk Pisiński |
m co
CM
CM
Q_
PL 228 504 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 1,3-bis(2-hydroksyalkilo)-6-metylouracylu w postaci 1,3-bis(2-hydroksyetylo)-6-metylouracylu i 1,3-bis(2-hydroksypropylo)-6-metylouracylu, to jest związku o strukturalnym wzorze 1, gdzie R oznacza odpowiednio atom wodoru -H albo grupę metylową -CH3, w reakcjach 6-metylouracylu o wzorze 2 z oksiranami o wzorze 3 w postaci odpowiednio tlenku etylenu dla R = -H lub tlenku propylenu dla R = -CH3, który może być stosowany do otrzymywania liniowych poliuretanów, poliestrów oraz jako potencjalny związek wyjściowy w syntezie leków.
Sposoby otrzymywania dioli w reakcjach związków N-heterocyklicznych, w tym 6-metylouracylu, z tlenkiem etylenu i tlenkiem propylenu w obecności katalizatorów kwasowych lub zasadowych zostały ujawnione w publikacji opisu brytyjskiego patentu nr GB1290729A (oraz analogach: GB1290729A, AT293433B, AT296331B, AT298807B, AT300826B, BE741506A, BE750116A4, BE759863A4, BE762253A4, CA920598A1, CA939349A1, CA962680A2, CH521970A, CH523278A, CH523279A, CH525894A, CH549045A, CH552005A, CH552007A, CH557398A, CH559727A5, CS160115B2, CS1601I6B2, DE1954503A1, DE1966743A1, DE2020091A1, DE2059623A1, DE2104279A1, ES373376A1, ES379472A2, ES385362A1, ES385363A1, ES386181A2, ES387744A2, FR2022997A1, FR2077627A2, FR2080885A2, FR2085582A2, GB1290728A, GB1291187A, GB1304770A,
GB1334461A, GBI334462A, IT954I03B, IT989564B, JPS5034031B1, JPS5034032B1, JPS5416508B1, NL6916903A, NL7006624A, NL7017771A, NL7101233A, SE359544B, SE391924B, SU3728I5A3, SU398028A3, SU407448A3, SU526288A3, US3629263A, US3631221A, US3772326A, US3828045A, US4060525A, US4161594A, US4227005A, YU245070A, ZA7003049A, ZA7007994A, ZA7100501A). We wspomnianej publikacji wśród opisanych związków nie ma jednak ani 1,3-bis(2-hydroksyetylo)-6-metylouracylu, ani 1,3-bis(2-hydroksypropylo)-6-metylouracylu. Podany jest jedynie sposób otrzymywania 3-(2-hydroksyetylo)-6-metylouracylu, który polega na tym, że dodaje się schłodzony do temperatury około 5°C roztwór oksiranu (0,725 mola) w 200 cm3 DMF do roztworu 6-metylouracylu (0,3 mola) i chlorku tetraetyloamoniowego w 100 cm3 DMF, a następnie mieszaninę ogrzewa się stopniowo do temperatury 50 + 60°C, aby zapoczątkować reakcję. Po ustąpieniu efektu egzotermicznego towarzyszącego reakcji, mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 90°C przez 3 godziny. Po tym czasie oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy produkt w suszarce próżniowej do stałej masy. Surowy produkt (wydajność 100%) oczyszcza się przez krystalizację z metanolu i wody (1:1). W tym znanym rozwiązaniu produkt jest scharakteryzowany za pomocą temperatury topnienia i analizy elementarnej. Ujawniony we wspomnianej publikacji sposób budzi wiele wątpliwości. Ogrzewanie roztworu zawierającego tlenek etylenu o temperaturze wrzenia 10,7°C pod chłodnicą zwrotną prowadzi do bardzo dużych strat tego substratu. Z bilansu masowego przestawionej wyżej reakcji wynika, że odparowuje ponad połowa użytej ilości oksiranu. W przypadku otrzymywania 1,3-bis(2-hydroksyetylo)-6-metylouracylu te straty byłyby jeszcze większe niż w przypadku otrzymywania 3-(2-hydroksyetylo)-6-metylouracylu, ze względu na konieczność użycia większej ilości tlenku etylenu. Ponadto różnica w reaktywności atomów azotu w pierścieniu nie jest aż tak duża, aby tylko jeden z nich ulegał reakcji zoksiranem, dając monoalkohol ze 100% wydajnością. Z badań twórcy niniejszego wyna lazku wynika, że produkt reakcji 1 mola 6-metylouracylu z 1 molem oksiranu jest mieszaniną 3-(2-hydroksyetylo)-6-metylouracylu, nieprzereagowanego 6-metylouracylu oraz 1,3-bis(2-hydroksyetylo)-6-metylo-uracylu, przy czym sumarycznie na 1 mol 6-metylouracylu przypada 1 mol grup hydroksyetylowych, stąd zgodność wyników analizy elementarnej i tak wysoka wydajność. We wspomnianej publikacji brak jest innych dowodów, takich na przykład jak analiza widm, potwierdzających budowę otrzymanego związku ujawnionym w niej sposobem.
W literaturze technicznej, na przykład w publikacji: Reznik V. S., Pashkurov N, G., Reactions of some chlorohydrins with uracils, Bulletin of the Academy of Sciences of the USSR, Division of chemical science 1968, 17 (6), 1249-1251, jest opisany sposób syntezy N-hydroksyalkilowych pochodnych 6-metylouracylu. W tym znanym sposobie N-hydroksyalkilowe pochodne 6-metylouracylu otrzymuje się w reakcjach podstawienia chloru w chlorohydrynach. Do 1 mola 6-metylouracylu w 400 cm3 wody o temperaturze 95 + 97°C wkrapla się 2,6 mola 2-chloroetanolu i roztwór 2 moli NaOH w 150 cm3 wody, po czym prowadzi się reakcję do czasu uzyskania przez mieszaninę odczynu obojętnego (przez 4 + 5 godzin), a następnie pod zmniejszonym ciśnieniem odparowuje się wodę. Otrzymany osad odsącza się, przemywa etanolem i ekstrahuje gorącym etanolem w celu usunięcia chlorku sodu. Z ekstraktu na drodze krystalizacji frakcyjnej
PL 228 504 B1 uzyskano 3-(2-hydroksyetylo)-6-metylouracyl z wydajnością 53,2% i 1,3-bis(2-hydroksyetylo)-6-metylouracyl z wydajnością 9,3%. W analogicznej reakcji 6-metylouracylu z chlorohydryną propylenu otrzymano 3-(2-hydroksypropylo)-6-metylouracyl z wydajnością 27%.
Podobny sposób otrzymywania N-hydroksyalkilowych pochodnych 6-metylouracylu znany jest z publikacji: Krivonogov V. P., Myshkin V. A., Kozlova G. G., Chernyshenko Yu. N., Savlukov A. I., Plechev V. V., Ibatullina R. B., Abdrakhmanov I. B., Spirikhin L. V., Alkylation of pyrimidine derivatives with ethylene chlorohydrin, Rus. J. Org. Chem., 2006, 42, 1711-1714. W tym znanym rozwiązaniu do 1 mola 6-metylouracylu wprowadza się 800 cm3 wody, 100 cm3 etanolu, 2 mole KOH i w temperaturze pokojowej wkrapla się 2,5 mola 2-chloroetanolu przez 30 minut. Następnie ogrzewa się mieszaninę w łaźni wodnej do momentu uzyskania przez mieszaninę odczynu obojętnego lub lekko kwaśnego (przez 4 + 6 godzin). Po tym czasie usuwa się wodę pod zmniejszonym ciśnieniem, wytrącone kryształy odsącza się, przemywa gorącym acetonem i oczyszcza. Tym znanym sposobem uzyskano 1,3-bis(2-hydroksyetylo)-6-metylouracyl z 50% wydajnością i 3-(2-hydroksyetylo)-6-metylouracyl z 10% wydajnością.
Wadą tych znanych sposobów jest bardzo kłopotliwe i pracochłonne oczyszczanie N-hydroksyalkilowych pochodnych 6-metylouracylu.
Sposób wytwarzania 1,3-bis(2-hydroksyalki!o)-6-metylouracylu w postaci 1,3-bis(2-hydroksyetylo)-6-metylouracylu i 1,3-bis(2-hydroksypropylo)-6-metylouracylu, to jest związku o strukturalnym wzorze 1, gdzie R oznacza odpowiednio atom wodoru -H albo grupę metylową -CH3, w reakcjach 6-metylouracylu o wzorze 2 z oksiranami o wzorze 3 w postaci odpowiednio tlenku etylenu dla R = -H lub tlenku propylenu dla R = -CH3, według wynalazku charakteryzuje się tym, że w pierwszym etapie prowadzi się reakcje w reaktorkach ciśnieniowych w warunkach podwyższonego ciśnienia, przy stosunku molowym
6-metylouracylu do oksiranu równym 1:2, w rozpuszczalniku w obecności trietyloaminy jako katalizatora, zaś w drugim etapie po zakończeniu reakcji oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem katalizator i rozpuszczalnik, po czym dodaje się metanol i odsącza otrzymany związek, który następnie krystalizuje się z etanolu.
Korzystnie w pierwszym etapie w przypadku tlenku etylenu reakcję prowadzi się w temperaturze 50 + 60°C przez co najmniej 36 godzin, zaś w przypadku tlenku propylenu reakcję prowadzi się w temperaturze 60 + 70°C przez co najmniej 36 godzin.
Dalsze korzyści uzyskuje się, jeżeli w pierwszym etapie jako rozpuszczalnik stosuje się sulfotlenek dimetylu, zaś w drugim etapie oddestylowanie katalizatora i rozpuszczalnika prowadzi się pod ciśnieniem mniejszym od 1 kPa.
Sposób wytwarzania 1,3-bis(2-hydroksyalkilo)-6-metylouracylu, zgodnie z wynalazkiem, polega na reakcji 6-metylouracylu z oksiranami takimi jak tlenek etylenu i tlenek propylenu, przy czym reakcję prowadzi się w reaktorkach ciśnieniowych w warunkach podwyższonego ciśnienia, przy stosunku molowym substratów równym 1: 2, w środowisku sulfotlenku dimetylu, który jest najlepszym aprotonowym rozpuszczalnikiem 6-metylouracylu i w obecności trietyloaminy jako katalizatora. Po zakończeniu reakcji katalizator i rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodaje metanol i odsącza wytrącony osad. Produkt oczyszcza się przez krystalizację z etanolu.
Zastosowanie reaktorków ciśnieniowych pozwala na prowadzenie reakcji w wysokiej temperaturze bez strat oksiranu, jak to ma miejsce w znanym sposobie opisanym w patencie nr GB1290729A. Użycie tlenku etylenu i tlenku propylenu jest bardziej korzystne niż stosowanie odpowiednich chlorohydryn. Reakcja z chlorohydrynami polega na podstawieniu atomu chloru przez atom azotu pierścienia 6-metylouracylu uracylu, zaś w środowisku zasadowym, obok hydroksyalkilowych pochodnych 6-metylouracylu, powstaje chlorek sodu lub potasu. Natomiast w sposobie według wynalazku 6-metylouracyl ulega addycji do oksiranów, przy czym w reakcji tej nie powstają produkty uboczne, które wymagają usunięcia z mieszaniny poreakcyjnej, co eliminuje uciążliwe oczyszczanie N-hydroksyalkilowych pochodnych 6-metylouracylu z powstających soli, w postaci chlorku sodu lub potasu.
Rozwiązanie według wynalazku jest bliżej wyjaśnione w przykładach wykonania i na rysunku, na którym na wzorach strukturalnych, wzór 1 przedstawia 1,3-bis(2-hydroksyetylo)-6-metylouracyl dla R = -H oraz 1,3-bis(2-hydroksypropylo)-6-metylouracyl dla R = -CH3, wzór 2-6-metylouracyl, zaś wzór 3 - oksiran w postaci tlenku etylenu dla R = -H oraz tlenku propylenu dla R = -CH3. Liczby 1 + 13 przy symbolach atomów we wzorze 1 oznaczają numery atomów, które wykorzystano poniżej w przykładach wykonania w opisie widm H-NMR i C-NMR związków do potwierdzenia struktury tych związków.
PL 228 504 B1
P r z y k ł a d 1
Do reaktorka ciśnieniowego o pojemności 250 cm, zawierającego mieszadło, wprowadzono 5,04 g (0,04 mola) 6-metylouracylu, 40 cm3 sulfotlenku dimetylu i ogrzewano do rozpuszczenia 6-metylouracylu. Następnie do ochłodzonego roztworu dodawano 0,4 cm3 (0,29 g) trietyloaminy (katalizator) i 3,52 g (0,08 mola) tlenku etylenu. Zawartość reaktora mieszano i ogrzewano do temperatury 50 + 60°C przez 36 godzin. Reakcję prowadzono w warunkach podwyższonego ciśnienia. Koniec reakcji określano przez oznaczanie zawartości grup epoksydowych w układzie (liczba epoksydowa = 0). Po oddestylowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem (p = 0,7 kPa) katalizatora i rozpuszczalnika do pozostałości dodano około 7 cm3 metanolu w celu wstępnego oczyszczenia produktu. Po odsączeniu produkt oczyszczono przez krystalizację z etanolu.
Otrzymano 1,3-bis(2-hydroksyetylo)-6-metylouracyl o wzorze 1, gdzie R = -H z wydajnością 53%. Charakterystyka produktu: temperatura topnienia 104,5 + 105°C. Analiza elementarna, wartości obliczone dla C9H14N2O4 %: C, 50,47; H, 6,54; N, 13,08, wartości oznaczone %: C, 50,87; H, 6,53; N, 13,08. Widmo IR cm-1: 3512, 3482 vo-h, 3087 v=c-h, 3033—2895 v=c-h (-CH3, -CH2), 1680 vc(2)=o, 1655 vc(4)=o, 1602 vc=c, 1464, 1451, 1431 5c-h (-CH2, -CH3), 1423 δο-Η, 1401 v=c-n, 1382 5c-h (-CH3), 1351 v=c-n, 1244 (5c-h (-CH2), 1221 v=c-n, 1138 δσΝ, δ&ΟΗ (-CHs), 1075 vc-o, 1062 δο-Η (-CHs), 1035 vc-n, 998, 960, 853, 772, 554 ν, δ (pierścień). Widmo H-NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ: 2,28 (s, 3H, C7H3), 3,47 (t, 2H, C9H2), 3,58 (t, 2H, C11H2), 3,83 (t, 2H, C10H2), 3,87 (t, 2H, C8H2), 4,73 (s, 1H, C9OH), 4,95 (s, 1H, C11OH), 5,58 (s, 1H, C5H). Widmo 13C-NMR (125 MHz, d6-DMSO) δ: 19,81 (C7H3), 42,21 (C8), 46,90 (C10), 57,40 (C9), 58,43 (C11), 99,95 (C5), 151,54 (C6), 153,46 (C2), 161,44 (C4).
P r z y k ł a d 2
Do reaktorka ciśnieniowego o pojemności 250 cm3, zawierającego mieszadło, wprowadzono 5,04 (0,04 mola) 6-metylouracylu, 40 cm3 sulfotlenku dimetylu i ogrzewano do rozpuszczenia 6-metylouracylu. Następnie do ochłodzonego roztworu dodawano 0,8 cm3 (0,50 g) trietyloaminy i 4,65 g (0,08 mola) tlenku propylenu. Zawartość reaktora mieszano i ogrzewano do temperatury 60 + 70°C przez 36 godzin. Reakcje prowadzono w warunkach podwyższonego ciśnienia. Dalej postępowano jak w przykładzie 1.
Otrzymano 1,3-bis(2-hydroksypropylo)-6-metylouracyl o wzorze 1, gdzie R = -CH3, z wydajnością 60%. Charakterystyka produktu: temperatura topnienia 154,5 + 155°C. Analiza elementarna: wartości obliczone dla C11H18N2O4 %: C, 54,53: H, 7.44; N, 11.56, wartości oznaczone %: C, 54,62; H, 7,76; N, 11,62. Widmo IR cm-1: 3435, 3376 vo-h, 3091 v=c-h, 3025-2932 cc-h (-CH3, -CH2), 1690 vc(2)=o, 1615 vc=c, 1475, 1455, 14,35 δο-Η (-CH2, -CHs), 1396 vc-n, 1374 δ^Η (CHs), 1331 vc-n, 1224 vc-n, 1133 δσΝ, δο-οΗ (-CH3), 1090 vc-o, 1054 δ^Η (-CH3), 1042 vc-n, 1014, 958, 850, 770, 560 ν, δ (pierścień). Widmo Ή-NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ: 0,99 (d, 3H, C12H3, J=6,25 Hz), 1,08 (d, 3H, C13H3, J=6,25 Hz), 2,28(s, 3H, C7H3), 3,53 (m, 1H, C9H), 3,66 (m, 1H, C11H), 3,81 (m, 2H, C10H2), 3,89 (m, 2H, C8H2), 4,63 (s, 1H, C9OH), 4,96 (s, 1H, C11OH, 5,57 (s, 1H, C5H) Widmo 13C-NMR (125 MHz, d6-DMSO) δ: 19,98 (C7H3), 2084 (C12H3), 20,99 (C13H3), 47,07 (C8), 51,58 (C10), 63,33 (C9), 63,88 (C11), 99,97 (C5), 151,90 (C6), 153,56 (C2), 161,66 (C4).
Wynalazek znajduje zastosowanie do otrzymywania liniowych poliuretanów, poliestrów oraz jako potencjalny związek wyjściowy w syntezie leków.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania 1,3-bis(2-hydroksyaIkilo)-6-metylouracylu w postaci 1,3-bis(2-hydroksyetylo)-6-metylouracylu i 1,3-bis(2-hydroksypropylo)-6-metylouracylu, to jest związku o strukturalnym wzorze 1, gdzie R oznacza odpowiednio atom wodoru -H albo grupę metylową -CH3, w reakcjach 6-metylouracylu o wzorze 2 z oksiranami o wzorze 3 w postaci odpowiednio tlenku etylenu dla R = -H lub tlenku propylenu dla R = -CH3, znamienny tym, że w pierwszym etapie prowadzi się reakcje w reaktorkach ciśnieniowych w warunkach podwyższonego ciśnienia, przy stosunku molowym 6-metylouracylu do oksiranu równym 1:2, w rozpuszczalniku w obecności trietyloaminy jako katalizatora, zaś w drugim etapie po zakończeniu reakcji oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem katalizator i rozpuszczalnik, po czym dodaje się metanol i odsącza otrzymany związek, który następnie krystalizuje się z etanolu.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w pierwszym etapie w przypadku tlenku etylenu reakcję prowadzi się w temperaturze 50 + 60°C przez co najmniej 36 godzin.PL 228 504 Β1
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w pierwszym etapie w przypadku tlenku propylenu reakcję prowadzi się w temperaturze 60 + 70 °C przez co najmniej 36 godzin.
- 4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że w pierwszym etapie jako rozpuszczalnik stosuje się sulfotlenek dimetylu.
- 5. 5, Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że w drugim etapie oddestylowanie katalizatora i rozpuszczalnika prowadzi się pod ciśnieniem mniejszym od 1 kPa.Rysunki
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL409030A PL228504B1 (pl) | 2014-07-30 | 2014-07-30 | Sposób wytwarzania 1,3-bis( 2-hydroksyalkilo)- 6-metyloura cylu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL409030A PL228504B1 (pl) | 2014-07-30 | 2014-07-30 | Sposób wytwarzania 1,3-bis( 2-hydroksyalkilo)- 6-metyloura cylu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL409030A1 PL409030A1 (pl) | 2016-02-01 |
| PL228504B1 true PL228504B1 (pl) | 2018-04-30 |
Family
ID=55178453
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL409030A PL228504B1 (pl) | 2014-07-30 | 2014-07-30 | Sposób wytwarzania 1,3-bis( 2-hydroksyalkilo)- 6-metyloura cylu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL228504B1 (pl) |
-
2014
- 2014-07-30 PL PL409030A patent/PL228504B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL409030A1 (pl) | 2016-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2072503B1 (en) | Process for the preparation of bosentan | |
| US10040793B2 (en) | Key intermediates and impurities of the synthesis of Apixaban: Apixaban glycol esters | |
| KR101345394B1 (ko) | 5-(3,6-다이하이드로-2,6-다이옥소-4-트리플루오로메틸-1(2ｈ)-피리미디닐)페닐싸이올 화합물의 제조방법 | |
| KR20090066910A (ko) | Ｌ-3-ｏ-치환-아스코르브산의 개선된 제조방법 | |
| KR101728443B1 (ko) | 2-아미노니코틴산벤질에스테르 유도체의 제조 방법 | |
| CN121045113A (zh) | 一种用于合成决奈达隆的中间体及其制备方法 | |
| UA79273C2 (en) | Process for synthesis of chiral n-aryl piperazines | |
| WO2015137216A1 (ja) | ２－アシルイミノピリジン誘導体の製造法 | |
| PL228504B1 (pl) | Sposób wytwarzania 1,3-bis( 2-hydroksyalkilo)- 6-metyloura cylu | |
| CN114728907A (zh) | 用于合成(3-氯-2-吡啶基)肼的方法 | |
| KR20190006960A (ko) | 제초성 화합물의 제조 방법 | |
| JP6616244B2 (ja) | 新規なヒドロキシフェニルボロン酸エステルとその製造方法、およびヒドロキシビフェニル化合物の製造法 | |
| EP3604288B1 (en) | Regioselective one-step process for synthesizing 2-hydroxyquinoxaline | |
| KR101471047B1 (ko) | 고순도 보센탄의 개선된 제조방법 | |
| KR102441327B1 (ko) | 다이아미노피리미딘 유도체 또는 이의 산부가염의 신규의 제조방법 | |
| PL230024B1 (pl) | Sposób wytwarzania 1,3-bis(2-hydroksyetylo)uracylu | |
| JP7315805B1 (ja) | 単環ピリジン誘導体の合成中間体の製造方法 | |
| JPS63104955A (ja) | スルホニルイソチオ尿素の製造方法 | |
| US2676965A (en) | Method of preparing 2-mercapto-4-tertiary aminopyrimidines | |
| JP4561635B2 (ja) | ４−アルコキシカルボニルテトラヒドロピラン又はテトラヒドロピラニル−４−カルボン酸の製法 | |
| JP7121986B2 (ja) | アルコキシフラボン誘導体の製造方法 | |
| JPWO2010029756A1 (ja) | ５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造方法 | |
| CN119431186A (zh) | 一种n-烷胺基取代苯甲腈类化合物的制备方法 | |
| KR20230032513A (ko) | 카모스타트 메실산염의 제조방법 | |
| IT201800005225A1 (it) | Procedimento per la preparazione di un inibitore della fosfodiesterasi 4 |