PL229072B1 - Diagnostyczny i/lub terapeutyczny radiofarmaceutyk receptorowy posiadający powinowactwo do receptora NK1, sposób jego wytwarzania oraz zastosowanie - Google Patents
Diagnostyczny i/lub terapeutyczny radiofarmaceutyk receptorowy posiadający powinowactwo do receptora NK1, sposób jego wytwarzania oraz zastosowanieInfo
- Publication number
- PL229072B1 PL229072B1 PL414525A PL41452515A PL229072B1 PL 229072 B1 PL229072 B1 PL 229072B1 PL 414525 A PL414525 A PL 414525A PL 41452515 A PL41452515 A PL 41452515A PL 229072 B1 PL229072 B1 PL 229072B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dotaga
- nodaga
- dota
- ligand
- group
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 title claims abstract description 10
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 39
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 23
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims abstract description 18
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims abstract description 18
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 13
- FHHJIELOJQJHCG-JNRWAQIZSA-N (2s)-2-amino-n-[(2s)-5-amino-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[2-[[(2s)-1-[[(2s)-1-amino-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl] Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 FHHJIELOJQJHCG-JNRWAQIZSA-N 0.000 claims abstract description 11
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- OHSVLFRHMCKCQY-NJFSPNSNSA-N lutetium-177 Chemical compound [177Lu] OHSVLFRHMCKCQY-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims abstract description 7
- JCXGWMGPZLAOME-RNFDNDRNSA-N bismuth-213 Chemical compound [213Bi] JCXGWMGPZLAOME-RNFDNDRNSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 108010074372 substance P (5-11) Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 229940127043 diagnostic radiopharmaceutical Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229940127044 therapeutic radiopharmaceutical Drugs 0.000 claims abstract description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 claims description 6
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 5
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 4
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 claims description 3
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 7
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 102200082402 rs751610198 Human genes 0.000 description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHYQZCZUWQXKHB-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7-triazonan-1-yl]-5-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1CN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CCN1C(C(O)=O)CCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O KHYQZCZUWQXKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011362 radionuclide therapy Methods 0.000 description 1
- -1 scand-47 Chemical compound 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Diagnostyczny i/lub terapeutyczny radiofarmaceutyk receptorowy wykazujący powinowactwo do receptora NK1, stanowi fragment substancji P(5-11) i przyłączony jest do makrocyklicznego ligandu DOTA, DOTAGA lub NODAGA wiązaniem amidowym pomiędzy grupą karboksylową ligandu DOTA, DOTAGA lub NODAGA, a I-rzędową grupą aminową N-końca SP(5-11), jak przedstawiono we wzorach 1, 2 i 3 radiofarmaceutyk połączony jest z radionuklidem diagnostycznym tworzącym kompleksy z ligandem DOTA, DOTAGA lub NODAGA, wybranym z grupy obejmującej gal-68, skand-43 lub skand-44 lub radionuklidem terapeutycznym tworzącym kompleksy z ligandem DOTA, DOTAGA lub NODAGA, wybranym z grupy obejmującej itr-90, lutet-177, skand-47 lub bizmut-213, w taki sposób, że przyłączenie makrocyklicznego ligandu DOTA, DOTAGA lub NODAGA do cząsteczki SP(5-11) (analizy MS), nie zmienia powinowactwa SP(5-11) do receptora NK1. Zgłoszenie obejmuje też sposób wytwarzania diagnostycznego lub terapeutycznego radiofarmaceutyku receptorowego oraz zastosowanie radiofarmaceutyku diagnostycznego i/lub terapeutycznego.
Description
Przedmiotem wynalazku jest receptorowy radiofarmaceutyk diagnostyczny i/lub terapeutyczny, posiadający powinowactwo do receptora NK1, oparty na fragmencie peptydu Substancja P, zawierającym sekwencję aminokwasów Gln5-Gln6-Phe7-Phe8-Gly9-Leu10-Met11, (SP(5-11)), sposób jego wytwarzania oraz zastosowanie.
Otrzymywanie radiofarmaceutyków według wynalazku, polega na zaprojektowaniu połączeń sfunkcjonalizowanych makrocyklicznych ligandów DOTA, DOTAGA i NODAGA z fragmentem SP(5-11) w sposób niezmieniający właściwości biologicznych fragmentu peptydu. Otrzymane preparaty DOTA-SP(5-11), DOTAGA-SP(5-11) i NODAGA-SP(5-11) po wyznakowaniu radionuklidem diagnostycznym tworzącym kompleksy z Ugandami DOTA, DOTAGA i NODAGA, wybranym z grupy obejmującej gal-68, skand-43, skand-44, mogą służyć do obrazowania metodą PET (pozytonowej tomografii emisyjnej)nowotworów charakteryzujących się nadekspresją receptorów NK1, natomiast, te same preparaty po wyznakowaniu terapeutycznym radionuklidem tworzącym kompleksy z Ugandami DOTA, DOTAGA i NODAGA, wybranym z grupy obejmującej itr-90, lutet-177, skand-47 lub bizmut-213, mogą służyć do terapii nowotworów charakteryzujących się nadekspresją receptorów NK1.
Substancja P(1-11) jest 11-aminokwasowym neuropeptydem szeroko rozpowszechnionym w centralnym i obwodowym układzie nerwowym, gdzie wspólnie z innymi neurotransmiterami, jak np. serotonina i dopamina, pełni rolę neuromodulatorów. SP(1 -11) wykazuje wysokie powinowactwo do receptorów NK1, których nadekspresją została stwierdzona na wielu komórkach nowotworowych (np. czerniak, glejak, rak trzustki). Wykazano, że receptory NK1 biorą udział w rozroście tkanki nowotworowej, jej waskularyzacji i tworzeniu się przerzutów. Aktywnym fragmentem SP, odpowiedzialnym za powinowactwo do receptora NK1, jest hydrofobowy C-koniec peptydu, składający się z sekwencji aminokwasów Phe7-Phe8-Gly9-Leu10-Met11, natomiast N-koniec peptydu na powinowactwo SP do receptora nie ma wpływu. Obecnie naturalna i/lub modyfikowana Substancja P(1 -11) stosowana jest już w eksperymentach medycznych jako wektor doprowadzający radionuklid do chorobowo zmienionej tkanki w terapii nowotworów mózgu glejaków [zgłoszenie W02004082722 A2;D. Cordier, F. Forrer, F. Bruchertseifer, A. Morgenstern, C. Apostolidis, S. Good, J. Muller-Brand, H. Mackę, J. C. Reubi, A. Merlo, Targetedalpha-radionuclide therapy of functionally critically located gliomas with 213Bi-DOTA[Thi8,Met(O2)8]-substance P: a pilot trial., Eur J NucIMed Mol Imaging (2010) 37:1335-1344],
Nieoczekiwanie, okazało się, iż koniugaty makrocyklicznych ligandów DOTA, DOTAGA i NODAGA z fragmentem Substancji P(5-11) o wzorze 4, po wyznakowaniu odpowiednim diagnostycznym lub terapeutycznym radionuklidem są preparatami o lepszych właściwościach fizykochemicznych (charakteryzują się wyższym parametrem lipofilowości) niż radiofarmaceutyki oparte na pełnej naturalnej i/lub modyfikowanej Substancji P(1 —11).
Diagnostyczny i/lub terapeutyczny radiofarmaceutyk receptorowy posiadający powinowactwo do receptora NK1, według wynalazku, stanowi fragment Substancji P(5-11) przyłączony do makrocyklicznego ligandu DOTA, DOTAGA lub NODAGA wiązaniem amidowym pomiędzy sfunkcjonalizowaną grupą karboksylową cząsteczki DOTA, wzór 1, cząsteczki DOTAGA, wzór 2 lub cząsteczki NODAGA, wzór 3, a l-rzędową grupą aminową N-końca fragmentu Substancja P(5-11),
PL 229 072 Β1
wyznakowany radionuklidem diagnostycznym tworzącym kompleksy z ligandem DOTA, DOTAGA lub NODAGA, wybranym z grupy obejmującej gal-68, skand-43, lub skand-44, lub radionuklidem terapeutycznym tworzącym kompleksy z ligandem DOTA, DOTAGA lub NODAGA, wybranym z grupy obejmującej itr-90, lutet-177, skand- 47 lub bizmut-213.
Nieoczekiwanie, okazało się, iż przyłączenie makrocyklicznego ligandu DOTA, DOTAGA lub NODAGA do fragmentu Substancji P(5-11) poprzez atom azotu l-rzędowej grupy aminowej N-końca fragmentu Substancja P(5-11) nie zmienia powinowactwa receptorowego SP(5-11) do receptorów NK1 (fragment SP(5-11) posiada niezbędną do oddziaływania z receptorem sekwencję aminokwasów Phe7- Phe8-Gly9-Leu10-Met11).
Sposób wytwarzania diagnostycznego lub terapeutycznego radiofarmaceutyku receptorowego opartego na fragmencie peptydu SP(5-11) oraz diagnostycznym lub terapeutycznym radionuklidzie, według wynalazku, polega na tym, że do cząsteczki SP(5-11) przyłącza się chelator DOTA, DOTAGA lub NOGDAGA poprzez atom azotu l-rzędowej grupy aminowej N-końca SP(5-11) w taki sposób, że roztwór SP(5-11) rozpuszczonej w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym wybranym z grupy obejmującej
PL 229 072 Β1
DMF, DMSO lub acetonitryl, miesza się z roztworem chelatora DOTA, DOTAGA lub NODAGA (bezpośrednio lub po wcześniejszym sfunkcjonalizowaniu grupy karboksylowej ligandu grupą NHS lub SCN, a przypadku ligandów DOTAGA i NODAGA także przy użyciu bezwodników DOTAGA-Anhydride i NODAGA-Anhydride), rozpuszczonego w tym samym rozpuszczalniku, do mieszaniny reakcyjnej dodaje się kilkakrotny nadmiar Et3N, całość wysyca azotem i pozostawia na mieszadle magnetycznym w temperaturze 50°C przez okres 24 godzin, przy czym postęp reakcji kontroluje się za pomocą metody HPLC, aż do uzyskania koniugatu makrocyklicznego ligandu DOTA, DOTAGA lub NODAGA z cząsteczką SP(5-11), co zostało potwierdzone analizą MS, z wydajnością w granicach 80 4- 90%, po czym uzyskany koniugat DOTA-SP(5-11), DOTAGA-SP(5-11) lub NODAGA-SP(5-11) znakuje się wybranym radionuklidem diagnostycznym tworzącym kompleksy z Ugandami DOTA, DOTAGA i NODAGA, wybranym z grupy obejmującej gal-68, skand-43 lub skand-44, lub radionuklidem terapeutycznym tworzącym kompleksy z Ugandami DOTA, DOTAGA i NODAGA, wybranym z grupy obejmującej itr-90, lutet-177, skand-47 lub bizmut-213, zgodnie ze znaną procedurą (w przypadku koniugatów DOTA-SP(5-11) i DOTAGA-SP(5-11) ogrzewanie w temp. 85°C-90°C przez 25 min., w przypadku koniugatu NODAGA-SP(5-11) znakowanie prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 10 min), a następnie wyizolowuje się z mieszaniny reakcyjnej dany radiobiokoniugat przy użyciu półpreparatywnej metody HPLC.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie radiofarmaceutyku diagnostycznego do obrazowania nowotworów charakteryzujących się nadekspresją receptorów NK1, zwłaszcza nowotworu mózgu typu wielopostaciowego glejaka.
Radiofarmaceutyk terapeutyczny, według wynalazku stosuje się w terapii celowanej nowotworów charakteryzujących się nadekspresją receptorów NK1, zwłaszcza nowotworu mózgu typu wielopostaciowego glejaka.
Wyizolowany z mieszaniny reakcyjnej radiobiokoniugat zawierający fragment SP(5-11) wykazuje niezmienione powinowactwo do receptora NK1, porównywalne z powinowactwem naturalnej Substancji P(5-11).
Przedmiot wynalazku zilustrowano w podanych niżej przykładach.
Przykład I
W probówce eppendorfa do roztworu 1,02 mg (1,17-10-3 mmola) SP(5-11) rozpuszczonej w 100 gL DMF wlano roztwór 0,79 mg (1,04-10 3 mmola)chelatora DOTA-NHS rozpuszczonego również w 100 gL DMF. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 0,9 gL (6,46-10 3 mmola) Et3N, całość wysycono azotem i pozostawiono na mieszadle magnetycznym w temperaturze 50°C przez okres 24 godzin. Postęp reakcji kontrolowano za pomocą metody HPLC. Produktem reakcji był koniugat makrocyklicznego ligandu DOTA z cząsteczką SP(5-11), DOTA-SP(5-11), (wydajność reakcji była rzędu 80%), co zostało potwierdzone analizą MS. Makrocykliczny ligand DOTA został przyłączony do cząsteczki SP(5-11) poprzez atom azotu l-rzędowej grupy aminowej N-końca fragmentu Substancja P(5-11).
Proces znakowania koniugatu makrocyklicznego ligandu DOTA z cząsteczką SP(5-11) radionuklidem lutetem-177 przeprowadzono zgodnie ze znaną już procedurą (ogrzewanie w temp. 85°C przez 25 min), a następnie stosując wyizolowany (przy użyciu półpreparatywnej metody HPLC) z mieszaniny reakcyjnej radiobiokoniugat177Lu-DOTA-SP(5-11), (wzórla), zbadano jego powinowactwo receptorowe do receptora NK1 przy użyciu linii komórkowej T98G. Wyniki badań wykazały powinowactwo receptorowe radiobiokoniugatu do receptora NK1 porównywalne z powinowactwem receptorowym naturalnej Substancji P(1 -11).
NH, wzór1a
PL 229 072 Β1
Przykład II
Do eppendorfa zawierającego 1,34 mg (2,15-10 3 mmola) chelatora p-NCS-Bz-DOTAGA, rozpuszczonego w 150 μί acetonitrylu, wlano roztwór 1,47 mg (1,69-10 3 mmola) SP(5-11) rozpuszczonej w 120 μί również acetonitrylu oraz 1,4 μί (10,0-10 3 mmola) Et3N. Całość wysycono azotem i pozostawiono na mieszadle magnetycznym w temperaturze 50°C przez okres 24 godzin. Postęp reakcji kontrolowano za pomocą metody HPLC. Produktem reakcji był koniugat makrocyklicznego ligandu DOTAGA z cząsteczką SP(5-11), DOTAGA-SP(5-11), co zostało potwierdzone analizą MS (wydajność reakcji była rzędu 82%). Makrocykliczny ligand DOTAGA został przyłączony do cząsteczki SP(5-11) poprzez atom azotu l-rzędowej grupy aminowej N-końca fragmentu Substancja P(5-11).
Proces znakowania koniugatu makrocyklicznego ligandu DOTAGA z cząsteczką SP(5-11) radionuklidem terapeutycznym itrem-90 przeprowadzono zgodnie ze znaną już procedurą (ogrzewanie w temp. 95°C przez 30 min), a następnie stosując wyizolowany, przy użyciu półpreparatywnej metody HPLC, z mieszaniny reakcyjnej radiobiokoniugat90Y-DOTAGA-SP(5-11), (wzór 2a), zbadano jego powinowactwo receptorowe do receptora NK1 przy użyciu linii komórkowej T98G. Wyniki badań wykazały powinowactwo receptorowe radiobiokoniugatu do receptora NK1 porównywalne z powinowactwem receptorowym naturalnej Substancji P(1 -11)).
Przykład III
Do eppendorfa zawierającego 0,89 mg (1,22-10 3 mmola) chelatora NODAGA-NHS, rozpuszczonego w 125 μί DMSO, wlano roztwór 1,18 mg (1,36-10 3 mmola) SP(5-11) rozpuszczonej w 100 μί również DMSO oraz 0,89 μί (6,39-10 3 mmola) Et3N. Całość wysycono azotem i pozostawiono na mieszadle magnetycznym w temperaturze 50°C przez okres 24 godzin. Postęp reakcji kontrolowano za pomocą metody HPLC. Produktem reakcji był koniugat makrocyklicznego ligandu NODAGA z cząsteczką SP(5-11), NODAGA-SP(5-11), (wydajność reakcji była rzędu 90%), co zostało potwierdzone analizą MS. Makrocykliczny ligand NODAGA został przyłączony do cząsteczki SP(5-11) poprzez atom azotu l-rzędowej grupy aminowej N-końca fragmentu Substancja P(5-11).
Proces znakowania koniugatu makrocyklicznego ligandu NODAGA z cząsteczką SP(5-11) radionuklidem diagnostycznym galem-68 przeprowadzono zgodnie ze znaną już procedurą (w temperaturze pokojowej przez 25 min), a następnie stosując wyizolowany, przy użyciu półpreparatywnej metody HPLC, z mieszaniny reakcyjnej radiobiokoniugat63Ga-NODAGA-SP(5-11), (wzór 3a), zbadano jego powinowactwo receptorowe do receptora NK1 przy użyciu linii komórkowej T98G. Wyniki badań wykazały powinowactwo receptorowe radiobiokoniugatu do receptora NK1 porównywalne z powinowactwem receptorowym naturalnej Substancji P(1 -11)).
Claims (4)
1. Diagnostyczny i/lub terapeutyczny radiofarmaceutyk receptorowy, posiadający powinowactwo do receptora NK1, opartego na fragmencie SP(5-11), znamienny tym, że stanowi fragment Substancji P(5-11) przyłączony do makrocyklicznego ligandu DOTA, DOTAGA lub NODAGA wiązaniem amidowym pomiędzy grupą karboksylową ligandu a l-rzędową grupą aminową N-końca SP(5-11), jak przedstawiono we wzorach 1,2 i 3, wzór 3
PL 229 072 B1 bezpośrednio lub po wcześniejszym sfunkcjonalizowaniu grupy karboksylowej ligandu za pomocą grupy NHS lub SCN, a przypadku ligandów DOTAGA i NODAGA także przy użyciu bezwodników DOTAGA-Anhydride i NODAGA-Anhydride), wyznakowany radionuklidem diagnostycznym tworzącym kompleksy z ligandem DOTA, DOTAGA lub NODAGA, wybranym z grupy obejmującej gal-68, skand-43, lub skand-44, lub radionuklidem terapeutycznym tworzącym kompleksy z ligandem DOTA, DOTAGA lub NODAGA, wybranym z grupy obejmującej itr-90, lutet-177, skand-47 lub bizmut-213.
2. Sposób wytwarzania diagnostycznego i/lub terapeutycznego radiofarmaceutyku receptorowego, posiadającego powinowactwo do receptora NK1, opartego na fragmencie SP(5-11) i diagnostycznym lub terapeutycznym radionuklidzie, znamienny tym, że do cząsteczki SP(5-11 ) przyłącza się chelator DOTA, DOTAGA lub NODAGA poprzez atom azotu z l-rzędowej grupy aminowej N-końca fragmentu SP(5-11) w taki sposób, że roztwór SP(5-11) rozpuszczonej w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, wybranym z grupy obejmującej DMF, DMSO, acetonitryl, miesza się z roztworem chelatora DOTA, DOTAGA lub NODAGA (bezpośrednio lub po wcześniejszym sfunkcjonalizowaniu grupy karboksylowej ligandu grupą NHS lub SCN, a przypadku ligandów DOTAGA i NODAGA także przy użyciu bezwodników DOTAGA-Anhydride i NODAGA-Anhydride), w tym samym rozpuszczalniku, a do mieszaniny reakcyjnej dodaje się kilkakrotny nadmiar Et3N, całość wysyca azotem i miesza mieszadłem magnetycznym w temperaturze 50oC-60°C przez okres 24 godzin, przy czym postęp reakcji kontroluje się metodą HPLC, aż do uzyskania koniugatu makrocyklicznego ligandu DOTA, DOTAGA lub NODAGA z cząsteczką SP(5-11), co potwierdzono analizą MS, z wydajnością reakcji rzędu 80 + 90%, po czym uzyskany koniugat DOTA-SP(5-11), DOTAGA-SP(5-11) lub NODAGA-SP(5-11) znakuje się radionuklidem diagnostycznym tworzącym kompleksy z ligandem DOTA, DOTAGA lub NODAGA, wybranym z grupy obejmującej gal-68, skand-43, lub skand-44, lub radionuklidem terapeutycznym tworzącym kompleksy z ligandem DOTA, DOTAGA lub NODAGA, wybranym z grupy obejmującej itr-90, lutet-177, skand-47 lub bizmut-213, zgodnie ze znaną procedurą (w przypadku koniugatów DOTA-SP(5-11) i DOTAGA-SP (5-11) ogrzewanie w temp. 85°C-90°C przez 25 min. w przypadku koniugatu NODAGA-SP(5-11) w temperaturze pokojowej przez 10-25 min), a następnie wyizolowuje się z mieszaniny reakcyjnej dany radiobiokoniugat przy użyciu półpreparatywnej metody HPLC.
3. Zastosowanie radiofarmaceutyku diagnostycznego, określonego zastrzeżeniem 1, do obrazowania nowotworów charakteryzujących się nadekspresją receptorów NK1, zwłaszcza nowotworu mózgu wielopostaciowego glejaka.
4. Radiofarmaceutyk terapeutyczny, określony zastrz. 1, do zastosowania w terapii nowotworów charakteryzujących się nadekspresją receptorów NK1, zwłaszcza nowotworu mózgu typu wielopostaciowego glejaka.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL414525A PL229072B1 (pl) | 2015-10-26 | 2015-10-26 | Diagnostyczny i/lub terapeutyczny radiofarmaceutyk receptorowy posiadający powinowactwo do receptora NK1, sposób jego wytwarzania oraz zastosowanie |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL414525A PL229072B1 (pl) | 2015-10-26 | 2015-10-26 | Diagnostyczny i/lub terapeutyczny radiofarmaceutyk receptorowy posiadający powinowactwo do receptora NK1, sposób jego wytwarzania oraz zastosowanie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL414525A1 PL414525A1 (pl) | 2017-05-08 |
| PL229072B1 true PL229072B1 (pl) | 2018-06-29 |
Family
ID=58643793
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL414525A PL229072B1 (pl) | 2015-10-26 | 2015-10-26 | Diagnostyczny i/lub terapeutyczny radiofarmaceutyk receptorowy posiadający powinowactwo do receptora NK1, sposób jego wytwarzania oraz zastosowanie |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL229072B1 (pl) |
-
2015
- 2015-10-26 PL PL414525A patent/PL229072B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL414525A1 (pl) | 2017-05-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7693751B2 (ja) | 陽電子放出断層撮影用の化合物 | |
| JP6850027B2 (ja) | イメージング及び治療のための尿素系前立腺特異的膜抗原（ｐｓｍａ）阻害剤 | |
| JP6905121B2 (ja) | 新規なイメージング組成物およびその使用 | |
| KR102870722B1 (ko) | 진단제 및 방사성핵종 치료제로서의 전립선-특이적 막 항원 (psma) 억제제 | |
| JP6030724B2 (ja) | Ｐｓｍａ結合剤及びその使用 | |
| CN101784192B (zh) | 标记的前列腺特异性膜抗原(psma)的抑制子、生物学评估及作为成像试剂的用途 | |
| CA3071315A1 (en) | Dual mode radiotracer and -therapeutics | |
| DE3930674A1 (de) | Bifunktionelle chelatbildner zur komplexierung von tc- und re-isotopen, verfahren zu ihrer herstellung und darstellung von konjugaten daraus sowie deren verwendung in diagnostik und therapie | |
| JP7646637B2 (ja) | 画像化及び治療用組成物 | |
| Hueting et al. | Bis (thiosemicarbazones) as bifunctional chelators for the room temperature 64-copper labeling of peptides | |
| US8772446B2 (en) | Bifunctional chelating agents | |
| CA3205844A1 (en) | Ligands and their use | |
| EP4387944A1 (en) | Radiopharmaceuticals, methods for the production thereof, and uses in treatment, diagnosis and imaging diseases | |
| PL229072B1 (pl) | Diagnostyczny i/lub terapeutyczny radiofarmaceutyk receptorowy posiadający powinowactwo do receptora NK1, sposób jego wytwarzania oraz zastosowanie | |
| WO2013060793A1 (en) | Bifunctional ligands for radiometals | |
| Hierlmeier et al. | Radiochemistry and Complex Formation of the Cyclen-Derived Chelator DOTI-Me with Mn2+, Cu2+, Zn2+, Ga3+, In3+, Tb3+, and Lu3+ | |
| EP3908331A1 (en) | Radiodrug for diagnostic/therapeutic use in nuclear medicine and radio-guided medicine | |
| WO2026012457A1 (zh) | 骨靶向放射性药物及其用途 | |
| KR100808547B1 (ko) | 펩타이드 수용체 영상용 제제로 사용할 수 있는 ｆ－１８－플로로벤질리덴하이드라존－니코틴아마이드－펩타이드 유도체 및 펩타이드에 방사성불소를 효율적으로 표지하기 위한 방법 | |
| HK40062845A (zh) | Psma-結合劑及其用途 | |
| HK1259758A1 (en) | Compounds for positron emission tomography | |
| EA048385B1 (ru) | Соединения для позитронно-эмиссионной томографии | |
| KR20150123059A (ko) | 봄베신 유도체를 포함하는 신규 화합물, 그 제조방법, 및 그 화합물을 포함하는 핵의학 분자 영상용 조영제 |