PL229140B1 - Nowe pochodne indolizydyny i sposób otrzymywania nowych pochodnych indolizydyny - Google Patents
Nowe pochodne indolizydyny i sposób otrzymywania nowych pochodnych indolizydynyInfo
- Publication number
- PL229140B1 PL229140B1 PL414012A PL41401215A PL229140B1 PL 229140 B1 PL229140 B1 PL 229140B1 PL 414012 A PL414012 A PL 414012A PL 41401215 A PL41401215 A PL 41401215A PL 229140 B1 PL229140 B1 PL 229140B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- reaction
- organic solvent
- alcohol
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- HAJKHJOABGFIGP-UHFFFAOYSA-N indolizidine Chemical class C1CCCN2CCCC21 HAJKHJOABGFIGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 10
- -1 pent-4-en-2-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 235000021309 simple sugar Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ASJSAQIRZKANQN-UHFFFAOYSA-N 2-deoxypentose Chemical compound OCC(O)C(O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LCKIWUYUAHQIDT-UHFFFAOYSA-N 7-oxa-1-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical class C1CC2CCN1O2 LCKIWUYUAHQIDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100024295 Maltase-glucoamylase Human genes 0.000 description 3
- 108010028144 alpha-Glucosidases Proteins 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- YDTAUKIVHCWNFA-CIUDSAMLSA-N (2S,7S,8aS)-5,5-bis(hydroxymethyl)-2,3,6,7,8,8a-hexahydro-1H-indolizine-2,7-diol Chemical compound OCC1(CO)C[C@@H](O)C[C@H]2C[C@H](O)CN12 YDTAUKIVHCWNFA-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ZVQAVWAHRUNNPG-LMVFSUKVSA-N 2-deoxy-alpha-D-ribopyranose Chemical compound O[C@@H]1C[C@H](O)[C@H](O)CO1 ZVQAVWAHRUNNPG-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 240000006439 Aspergillus oryzae Species 0.000 description 1
- 235000002247 Aspergillus oryzae Nutrition 0.000 description 1
- 101710084887 Beta-glucosidase B Proteins 0.000 description 1
- 102100032487 Beta-mannosidase Human genes 0.000 description 1
- DWAKYHSMUWMQDQ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C(OCC(CC=C)(COC(C(C)(C)C)=O)NO)=O Chemical compound CC(C)(C)C(OCC(CC=C)(COC(C(C)(C)C)=O)NO)=O DWAKYHSMUWMQDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000045232 Canavalia ensiformis Species 0.000 description 1
- 235000010520 Canavalia ensiformis Nutrition 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000015872 Gaucher disease Diseases 0.000 description 1
- 241000237369 Helix pomatia Species 0.000 description 1
- 238000006736 Huisgen cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000015439 Lysosomal storage disease Diseases 0.000 description 1
- 108010054377 Mannosidases Proteins 0.000 description 1
- 102000001696 Mannosidases Human genes 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000533293 Sesbania emerus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000000300 Zizania aquatica Species 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 102000005840 alpha-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010030291 alpha-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 108010012864 alpha-Mannosidase Proteins 0.000 description 1
- 102000019199 alpha-Mannosidase Human genes 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 108010055059 beta-Mannosidase Proteins 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical class C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002771 monosaccharide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical compound ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Przedmiotem rozwiązania jest związek o wzorze I, jego stereoizomery i farmaceutycznie dopuszczalne sole, a także sposób otrzymywania związku I, z wykorzystaniem reakcji N-(1-acyloksy-2-((acyloksy)metylo)pent-4-en-2-ylo)hydroksyloaminy z niezabezpieczonym cukrem prostym.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe iminocukry, pochodne indolizydyny oraz sposób syntezy nowych iminocukrów, pochodnych indolizydyny.
Pochodne indolizydyny zawierające w swej strukturze grupy hydroksylowe należą do szerszej grupy polihydroksylowych amin cyklicznych określonych jako iminocukry. Wiele związków spośród iminocukrów wykazuje właściwości przeciwrakowe i przeciwwirusowe, znajdują również zastosowanie w terapii cukrzycy typu 2 oraz niektórych lizosomalnych chorób spichrzeniowych, np. choroba Gauchera (P. Compain, O. R. Martin, Iminosugars: From Synthesis to Therapeutic Applications, Wiley, Chichester, UK, 2007).
Opisane dotychczas metody otrzymywania optycznie czynnych polihydroksylowych indolizydyn wykorzystują, w większości przypadków, jako surowce odpowiednie pochodne monosacharydów. Takie postępowanie wynika z konieczności zabezpieczenia występujących w cząsteczce grup hydroksylowych, które w innym przypadku utrudniałyby efektywne przeprowadzenie wieloetapowej syntezy prowadzącej do finalnego produktu. Zabezpieczenie, a następnie odbezpieczanie grup hydroksylowych wymaga przeprowadzenia wielu reakcji, co istotnie komplikuje procesy. Z drugiej strony, użycie jako substratu niezabezpieczonego monosacharydu generuje liczne produkty uboczne oraz wiąże się z ryzykiem powstawania związków o wysokiej polarności.
Opisano syntezę szeregu pochodnych piperydyny posiadających podstawiony dwoma grupami hydroksymetylowymi czwartorzędowy atom węgla sąsiadujący z atomem azotu (N. J. Pawar, et al. J. Org. Chem. 2012, 77, 7873-7882 orazT. Rowicki et al. Eur. J. Org. Chem. 2015, 1533-1540), z których część jest silnymi i selektywnymi inhibitorami α-glukozydazy. W drugiej z wymienionych wyżej publikacji opisano wewnątrzcząsteczkową 1,3-dipolarną cykloaddycję nitronu otrzymanego w wyniku reakcji N-(acyloksy-2-((acyloksy)metylo)pent-4-en-2-yl)hydroksyloaminy z niezabezpieczonym monosacharydem - D-ksylozą.
Jest bardzo prawdopodobne, że inne iminocukry, również o strukturze bicyklicznej, jak np. idolizydyny lub inne, posiadające w swej budowie wymienione ugrupowanie, tj podstawiony dwoma grupami hydroksymetylowymi czwartorzędowy atom węgla sąsiadujący z atomem azotu, mogą wykazywać analogiczne działanie biologiczne.
Brak natomiast doniesień dotyczących zastosowania niezabezpieczonych cukrów prostych w syntezie indolizydyn i innych bicyklicznych inimocukrów.
Nieoczekiwanie okazało się, że pochodne indolizydyny o wzorze I mogą być efektywnie otrzymywane z niezabezpieczonych 2-deoksypentoz. Sposób według wynalazku pozwala na ich syntezę z dobrymi wydajnościami ograniczając jednocześnie do minimum powstawanie niepożądanych produktów ubocznych.
Przedmiotem wynalazku są nowe iminocukry, pochodne indolizydyny o wzorze I posiadające w swej strukturze podstawiony dwoma grupami hydroksymetylowymi czwartorzędowy atom węgla sąsiadujący z atomem azotu oraz metoda ich syntezy.
HO
OH
OH OH
Wzórl
PL229 140 Β1
Sposób według wynalazku charakteryzuje się tym, że w pierwszym etapie N-(1-acyloksy-2-((acyloksy)metylo)pent-4-en-2-ylo)hydroksylaminę o wzorze II:
Wzór II w którym R, R’, R” oznaczają niezależnie podstawnik metylowy lub atom wodoru, poddaje się reakcji z 2-deoksypentozą otrzymując mieszaninę diastereoizomerycznych pochodnych 7-oksa-1-azabicyklo[2.2.1]heptanu o wzorze ogólnym III:
Wzór III w którym R, R’, R” mają wyżej podane znaczenie.
Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze od 70°C do 120°C. W drugim etapie związek o wzorze III poddaje się reakcji z 1-1,2 równoważnika molowego nadjodanu sodu, po czym produkt poddaje się reakcji z wodorem wobec katalizatora metalicznego, korzystnie palladu osadzonego na węglu aktywnym w postaci zawiesiny w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w alkoholu, w temperaturze 10-100°C i następnie z alkoholanem metalu alkalicznego w alkoholu, korzystnie metanolanem sodu w metanolu, otrzymując iminocukry, pochodne indolizydyny o wzorze I.
Korzystnie, mieszaninę diastereoizomerów związku o wzorze III rozdziela się chromatograficznie po zakończeniu pierwszego etapu i do drugiego etapu wprowadza się czyste diastereoizomery. W przypadku, gdy drugi etap reakcji prowadzi się dla mieszaniny diastereoizmerów, rozdział na czyste diastereoizomery można przeprowadzić na dowolnym z późniejszych etapów, włącznie z finalnymi produktami.
Korzystnie, w pierwszym etapie jako rozpuszczalnik organiczny stosuje węglowodory, alkohole, chlorowcowęglowodory, etery, korzystnie etanol lub butanol, a reakcję prowadzi się w temperaturze poniżej wrzenia lub w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika.
PL 229 140 B1
Korzystnie, reakcję z nadjodanem sodu prowadzi się w mieszaninie woda-alkohol, korzystnie woda-metanol, w zakresie od -15°C do 30°C.
Korzystnie, etap redukcji wodorem produktu reakcji z nadjodanem sodu prowadzi się w temperaturze 10-100°C, korzystnie 55°C, jako rozpuszczalnik organiczny korzystnie stosuje się alkohol.
Odpowiedni dobór podstawników R, R' i R” pozwala na efektywny chromatograficzny rozdział izomerów, ponieważ związki o większej reszcie acylowej charakteryzują się mniejszą polarnością. Dzięki temu możliwy jest ich rozdział z wykorzystaniem zwykłego żelu krzemionkowego pozwalający uniknąć użycia drogich żeli modyfikowanych, co istotnie utrudniałoby użytkową wartość związków według wynalazku. Zbyt duże reszty acylowe mogą jednak utrudnić rozdział diastereoizomerów ze względu na ich dominację w całkowitej polarności związków.. Otrzymane sposobem według wynalazku nowe pochodne indolizyny mogą być stosowane jako inhibitory glikozydaz.
Sposób według wynalazku został bliżej przedstawiony w przykładach wykonania.
P r z y k ł a d 1
Etap 1. bis(2,2-dimetylopropanian) ((1R,4S,6R)-6-((2S,3R)-2,3,4-trihydroksybutylo)-7-oksa-1azabicyklo-[2.2.1]heptano-2,2-diylo)bis(metylenu)
Odtlenioną i zamkniętą w atmosferze argonu mieszaninę N-(1-piwaloiloksy-2-piwaloiloksymetylopent-4-en-2-ylo)hydroksyloaminy (3,85 g, 12,1 mmol) oraz D-2-deoksyrybozy (1,31 g, 9,2 mmol) w 10 ml etanolu mieszano w temperaturze 75°C przez 10 dni, po czym odparowano etanol, a z pozostałości usunięto smoliste zanieczyszczenia metodą chromatografii kolumnowej (chloroform/metanol 95:5, v/v) otrzymując żółto-brązowy olej, który ponownie poddano rozdziałowi metodą chromatografii cieczowej w układzie (chloroform chloroform/metanol/izopropanol, 1:0.2:0.2 v/v/v) otrzymując produkt w postaci amorficznego ciała stałego (1,08 g, 26%);
1H NMR (CDsOD, 500 MHz) δ ppm: 1,19 (s, 9H, H-Piv); 1,22 (s, 9H, H-Piv); 1,46 (d, 3J = 12,1 Hz,
IH, 3endo-H); 1,60-1,66 (m, 1H, 5exo-H); 1,69-1,72 (m, 2H, 1'a-H, 1'b-H); 1,84 (ddd, 2J = 12,1 Hz, 3J = 5,3 Hz, 4J = 2,4 Hz, 1H, 3exo-H); 1,92 (dd, 2J = 11,7 Hz, 3J = 7,8 Hz, 1H, 5endo-H); 3,45 (ddd, 3J = 7,0 Hz, 3J = 6,5 Hz, 3J = 3,9 Hz, 1H, 3'-H); 3,54 (dd, 2J = 11,3 Hz, 3J = 6,4 Hz, 1H, 4'a-H); 3,62-3,68 (m, 2H, 6-H, 2'-H); 3,72 (dd, 2J = 11,3 Hz, 3J = 3,9 Hz, 1H, 4'b-H); 3,92 i 4,22 (układ AB, 2J = 10,9 Hz; 2H, CH2OPiv); 4,21 i 4,37 (układ AB, 2J = 12,2 Hz; 2H, CH2OPiv); 4,91 (t, 3J = 5,2 Hz, 1H, 4-H);
13C NMR (CD3OD, 125 MHz) δ ppm: 27,7; 27,7; 40,0; 40,1; 40,1; 40,1; 40,5; 60,9; 63,8; 64,8; 66,9; 71,8; 72,8; 76,0; 82,2; 179,3; 179,5;
HRMS: m/z obliczony dla C21H38NO8 [M + H]+ 432,2592, znaleziony 432,2595.
Etap 2 oraz 3. bis(2,2-dimetylopropanian) ((2S,7S,8aS)-2,7-dihydroksyoktahydroindolizyno-5,5diylo)bis(metylenu)
Do schłodzonego do temperatury -15°C roztworu bis(2,2-dimetylopropanianu) ((1R,4S,6R)-6((2S,3R)-2,3,4-trihydroksybutylo)-7-oksa-1-azabicyklo-[2.2.1]heptano-2,2-diylo)bis(metylenu) (74 mg, 0,17 mmol) w 6 ml metanolu wkroplono schłodzony roztwór nadjodanu sodu (41 mg, 0,19 mmol) w 5 ml wody. Po upływie 60 min. przerwano reakcję dodając glikol etylenowy (2 pl). Z mieszaniny reakcyjnej odfiltrowano osad, zaś przesącz zatężono na wyparce, do pozostałości dodano 5 ml chlorku metylenu, a po rozdzieleniu faz ponownie zatężono warstwę organiczną. Surowy aldehyd rozpuszczono w 5 ml metanolu. Do otrzymanego roztworu dodano 10% Pd/C (0,85 mg) i prowadzono reakcję w atmosferze wodoru (30 bar H2) w temperaturze 55°C. Po upływie 24 h przerwano reakcję, odfiltrowano zawiesinę Pd/C, przesącz zatężono, a pozostałość oczyszczono chromatograficznie (chloroform/metanol, 95:5 chloroform/metanol, 9:1 v/v) otrzymując produkt w postaci bezbarwnego oleju (52 mg, 81%);
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) 1,04 (q, J(2J = 3J) = 11,5 Hz, 1H, 8ax-H); 1,20 (s, 9H, H-Piv); 1,21 (s, 9H, H-Piv); 1,25 (t, J(2J = 3J) = 12,5 Hz, 1H, 6ax-H); 1,61 (ddd, 2J = 13,0 Hz, 3J = 9,7 Hz, 3J = 7,6 Hz, 1H, 1a-H); 1,77 (ddd, 2J = 12,9 Hz, 3J = 5,8 Hz, 3J = 1,8 Hz, 1H, 1a-H); 1,99 (ddd, 2J = 12,6 Hz, 3J = 4,5 Hz, 4J = 2,0 Hz, 1H, 6eq-H); 2,09 (ddt, 2J = 6 Hz, 3J = 4,4 Hz, J(3J = 4J) = 2,3 Hz, 1H, 8eq-H); 2,65 (dd, 2J = 9,8 Hz, 3J = 4,3 Hz, 1H, 3-H); 3,04-3,09 (m, 1H, 8a-H); 3,44 (dd, 2J = 9,8 Hz, 3J = 6,6 Hz, 1H, 3-H); 3,82-3,90 (m, 1H, 7-H); 4,00 i 4,16 (układ AB, 2J = 11,2 Hz; 2H, CH2OPiv); 4,27 i 4,36 (układ AB, 2J =
II, 5 Hz; 2H, CH2OPiv); 4,27-4,31 (m, 1H, 2-H);
13C NMR (CD3OD, 125 MHz) δ ppm: 27,7; 27,7; 40,0; 40,0; 40,0; 41,6; 42,5; 55,4; 57,0; 58,5; 60,7; 66,3; 69,2; 69,8; 70,3; 179,3; 179,6;
HRMS: m/z obliczony dla C20H36NO6 [M + H]+ 386,2537, oznaczony 386,2536.
Etap 4. (2S,7S,8aS)-5,5-bis(hydroksymetylo)oktahydroindolizyno-2,7-diol bis(2,2-dimetylopropanian) ((2S,7S,8aS)-2,7-dihydroksyoktahydroindolizyno-5,5-diylo)bis(metylenu) (38 mg, (0,10 mmol) rozPL229 140 Β1 puszczono w 5 ml metanolu. Dodano 17 mg sodu (0,74 mmol), całość mieszano przez 16 h w temperaturze pokojowej. Następnie, zatężono rozpuszczalnik, pozostałość oczyszczono chromatograficznie (chloroform/metanol, 9:1 —> chloroform/metanol, 65:35 v/v). Otrzymano produkt w postaci żółtawego oleju (19 mg, 89%).
1H NMR (CDsOD, 500 MHz) 1,28 (dd, 2J = 12,1, 3J = 11,5 Hz, 1H, 8ax-H); 1,48 (t, J(2J = 3J) = 12,4 Hz, 1H, 6ax-H); 1,90-1,95 (m, 2H, 1a-H, 1e-H); 2,02 (ddd, 2J = 13,3 Hz, 3J = 4,6 Hz, 4J = 1,8 Hz, 1H,6eqH); 2,09-2,13 (m, 1H, 8eq-H); 3,06 (dp0Sz, 2J = 10,0 Hz, 1H, 3-H); 3,57-3,62 (m, 2H, 8a-H, 3-H); 3,57 i 3,62 (układ AB, 2J = 11,5 Hz; 2H, CH2OH); 3,78 i 3,86 (układ AB, 2J = 11,8 Hz; 2H, CH2OH); 4,02 (tt, 3J = 11,3 Hz, 3J = 4,6 Hz, 1H, 7-H); 4,43 (ddd, 3J = 9,2 Hz, 3J = 6,4 Hz, 3J = 3,1 Hz, 1H, 2-H);
13C NMR (CD3OD, 125 MHz) δ ppm: 37,1; 39,3; 41,3; 55,8; 58,0; 60,9; 64,3; 65,6; 65,8; 69,5; HRMS: m/z obliczony dla C10H20NO4 [M + H]+ 218,1387, znaleziony 218,1384.
Finalny produkt, (2S,7S,8aS)-5,5-bis(hydroksymetylo)oktahydroindolizyno-2,7-diol wykazuje selektywne działanie hamujące wobec mannozydaz (tabela 1).
Tabela 1
Wyniki badań inhibicji glikozydaz przez (2S,7S,8aS)-5,5-bis(hydroksymetylo)oktahydroindolizyno-2,7-diola
| Enzym | (2S,7S,8aS)-5,5- bis(hydroksymetylo)oktahydroindolizyno-2,7- diol |
| α-glukozydaza z Saccharomyces cerevisiae | b. i. |
| α-glukozydaza z ryżu | b. i. |
| β-glukozydaza ze słodkich migdałów | b. i. |
| α-galaktozydaza z ziaren kawy | b. i. |
| β-galaktozydaza z Aspergillus oryzae | b. i. |
| α-mannozydaza z Canavalia ensiformis | 9,7 |
| β-mannozydaza z Helix pomatia | 5,9 |
a - wartości wyrażone w % inhibicji, b. i. - brak inhibicji dla stężenia ImM.
Zastrzeżenia patentowe
Claims (9)
1. Związek o wzorze I
Wzór I jego stereoizomery i farmaceutycznie dopuszczalne sole.
2. Sposób otrzymywania nowych związków o wzorze I, z wykorzystaniem reakcji N-(1-acyloksy2-((acyloksy)metylo)pent-4-en-2-ylo)hydroksyloaminy z niezabezpieczonym cukrem prostym,
PL229 140 Β1 znamienny tym, że w pierwszym etapie N-(1-acyloksy-2-((acyloksy)metylo)pent-4-en-2ylo)hydroksylaminę o wzorze II:
Wzór II w którym R, R’, R” oznaczają niezależnie podstawnik metylowy lub atom wodoru, poddaje się reakcji z 2-deoksypentozą otrzymując mieszaninę diastereoizomerycznych pochodnych 7-oksa-1-azabicyklo[2.2.1]heptanu o wzorze ogólnym III:
Wzór III w którym R, R’, R” mają wyżej podane znaczenie, przy czym reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze od 70°Cdo 120°C, a w drugim etapie związek o wzorze III poddaje się reakcji z 1-1,2 równoważnika molowego nadjodanu sodu, po czym produkt poddaje się reakcji z wodorem wobec katalizatora metalicznego, i następnie z alkoholanem metalu alkalicznego w alkoholu.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że mieszaninę diastereoizomerów związku o wzorze II rozdziela się po zakończeniu pierwszego etapu i do drugiego etapu wprowadza się czyste diastereoizomery.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że mieszaninę diastereoizomerów z pierwszego etapu rozdziela się chromatograficznie.
5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w pierwszym etapie jako rozpuszczalnik organiczny stosuje węglowodory, alkohole, chlorowcowęglowodory, etery.
6. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję z nadjodanem sodu prowadzi się w mieszaninie woda-alkohol, w zakresie od -15°C do 30°C.
PL 229 140 B1
7. Sposób według zastrz. 2 znamienny tym, że w etapie redukcji wodorem stosuje się jako katalizator metaliczny pallad osadzony na węglu aktywnym, w postaci zawiesiny w rozpuszczalniku organicznym.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że etap redukcji wodorem produktu reakcji z nadjodanem sodu prowadzi się w temperaturze 10-100°C, a jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się alkohol.
9. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako alkoholan metalu w alkoholu stosuje się metanolan sodu w metanolu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL414012A PL229140B1 (pl) | 2015-09-15 | 2015-09-15 | Nowe pochodne indolizydyny i sposób otrzymywania nowych pochodnych indolizydyny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL414012A PL229140B1 (pl) | 2015-09-15 | 2015-09-15 | Nowe pochodne indolizydyny i sposób otrzymywania nowych pochodnych indolizydyny |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL414012A1 PL414012A1 (pl) | 2017-03-27 |
| PL229140B1 true PL229140B1 (pl) | 2018-06-29 |
Family
ID=58360317
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL414012A PL229140B1 (pl) | 2015-09-15 | 2015-09-15 | Nowe pochodne indolizydyny i sposób otrzymywania nowych pochodnych indolizydyny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL229140B1 (pl) |
-
2015
- 2015-09-15 PL PL414012A patent/PL229140B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL414012A1 (pl) | 2017-03-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3677584A1 (en) | Compound having bruton's tyrosine kinase (btk)-inhibition and degradation activity | |
| CA2908575A1 (en) | Macrolides and methods of their preparation and use | |
| JP2018522012A (ja) | Ｎ−（４−フルオロベンジル）−ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドならびにその酒石酸塩および多形形態ｃを調製する方法 | |
| EP3816163A1 (en) | Cell necrosis inhibitor, preparation method therefor and use thereof | |
| EP3917926B1 (en) | Imidazoquinoline amine derivatives, pharmaceutical composition, use thereof | |
| WO2010083732A1 (zh) | N-乙酰神经氨酸类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途 | |
| WO2020253814A1 (zh) | 一类雷公藤红素衍生物、其制备方法及用途 | |
| TWI754676B (zh) | 苔蘚蟲素化合物及其製備方法 | |
| CN120303261A (zh) | 苯并螺环吲哚化合物的制备、应用及用途 | |
| CA2967694A1 (en) | Indole and azaindoles derivatives and their use in neurodegenerative diseases | |
| CN109761987B (zh) | 稠合三环氮杂糖衍生物及其合成方法和在制备糖苷酶抑制剂中的应用 | |
| PL229140B1 (pl) | Nowe pochodne indolizydyny i sposób otrzymywania nowych pochodnych indolizydyny | |
| US12414960B2 (en) | Analogues of oleuropein and oleacein and uses thereof | |
| EP1513833B1 (fr) | Nouveaux derives de 3-(4-oxo-4h-chromen-2-yl)-(1h)-quinolein-4-ones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CN111848605B (zh) | 一种取代吡啶并[3,4-b]吡嗪-2(1H)-酮化合物、其制备方法和用途 | |
| WO2022257047A1 (en) | Diazaspirobicylic compounds as protein-protein interaction inhibitors and applications thereof | |
| PL229936B1 (pl) | Nowe pochodne chinolizydyny i sposób otrzymywania nowych pochodnych chinolizydyny | |
| EP4194454A1 (en) | Heterocyclic compound as bcl-2 inhibitor | |
| CN111808105A (zh) | 含有并环基团的嘧啶酮并吡唑类化合物、其制备方法及用途 | |
| CN114163446B (zh) | 一种喹啉酮骨架的pde4抑制剂及其制备方法与应用 | |
| JP2014520876A (ja) | イミノ糖ｃ−グリコシド、その製造および使用 | |
| CN104211712A (zh) | 含杂芳基哌啶的青蒿素衍生物、其制备方法及应用 | |
| RU2778524C2 (ru) | Производное пиридопиримидина, способ его получения и его применение в медицине | |
| KR101881115B1 (ko) | 신규 2-치환된 테트라하이드로피란 또는 2-치환된 테트라하이드로퓨란 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도 | |
| US20240425515A1 (en) | Compound of the 7a,8,9,10,11,11a-hexahydro-1h,7h-pyrano[2,3-c]xanthene type, method of preparation thereof, intermediates thereof and therapeutic applications thereof |