PL229288B1 - Kompozycja farmaceutyczna na bazie pochodnych tiosemikarbazonów - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna na bazie pochodnych tiosemikarbazonówInfo
- Publication number
- PL229288B1 PL229288B1 PL402030A PL40203012A PL229288B1 PL 229288 B1 PL229288 B1 PL 229288B1 PL 402030 A PL402030 A PL 402030A PL 40203012 A PL40203012 A PL 40203012A PL 229288 B1 PL229288 B1 PL 229288B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- derivative
- thiosemicarbazone
- cells
- photosensitizer
- pharmaceutical compositions
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 34
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 15
- 150000003584 thiosemicarbazones Chemical class 0.000 description 13
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O Chemical compound CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N 0.000 description 8
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 8
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- -1 iron ions Chemical class 0.000 description 7
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 6
- 229950003776 protoporphyrin Drugs 0.000 description 6
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical group N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical compound CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004159 quinolin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C([H])C(*)=NC2=C1[H] 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZXKOCQBRNJULO-UHFFFAOYSA-N Ferriprox Chemical compound CC1=C(O)C(=O)C=CN1C TZXKOCQBRNJULO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 2
- XUPYJHCZDLZNFP-UHFFFAOYSA-N butyl butanoate Chemical compound CCCCOC(=O)CCC XUPYJHCZDLZNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 229960003266 deferiprone Drugs 0.000 description 2
- 229960000958 deferoxamine Drugs 0.000 description 2
- 229940042396 direct acting antivirals thiosemicarbazones Drugs 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPXUHEORWJQRHJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isovalerate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)C PPXUHEORWJQRHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000010438 iron metabolism Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- APRZHQXAAWPYHS-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[3-(carboxymethoxy)phenyl]-3-(4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-yl)tetrazol-3-ium-2-yl]benzenesulfonate Chemical compound S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=C(OCC(O)=O)C=CC=2)=NN1C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 APRZHQXAAWPYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005922 Phosphane Substances 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSBOMYJPSRFZAL-JLHYYAGUSA-N [(2e)-3,7-dimethylocta-2,6-dienyl] butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC\C=C(/C)CCC=C(C)C ZSBOMYJPSRFZAL-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 235000012730 carminic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004106 carminic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- OEUUFNIKLCFNLN-LLVKDONJSA-N chembl432481 Chemical compound OC(=O)[C@@]1(C)CSC(C=2C(=CC(O)=CC=2)O)=N1 OEUUFNIKLCFNLN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- SURLGNKAQXKNSP-DBLYXWCISA-N chlorin Chemical compound C\1=C/2\N/C(=C\C3=N/C(=C\C=4NC(/C=C\5/C=CC/1=N/5)=CC=4)/C=C3)/CC\2 SURLGNKAQXKNSP-DBLYXWCISA-N 0.000 description 1
- 229910001919 chlorite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052619 chlorite group Inorganic materials 0.000 description 1
- QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N chlorous acid Chemical compound OCl=O QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080423 cochineal Drugs 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229940068517 fruit extracts Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- NHCQMVNKPJAQJZ-UHFFFAOYSA-N geranyl n-butyrate Natural products CCCCOCC=C(C)CCC=C(C)C NHCQMVNKPJAQJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940040102 levulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 108700025694 p53 Genes Proteins 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000020737 peppermint extract Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910000064 phosphane Inorganic materials 0.000 description 1
- AYLSYEWMARZDCN-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carbothiohydrazide Chemical compound NNC(=S)N1CCNCC1 AYLSYEWMARZDCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne tiosemikarbazonów, o wzorze ogólnym 1, ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie jako substancji czynnych do wytwarzania środków farmaceutycznych, w szczególności do zastosowania w kombinowanej terapii przeciwnowotworowej.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna na bazie pochodnych tiosemikarbazonów, znajdująca zastosowanie jako substancja czynna do wytwarzania środków farmaceutycznych, w szczególności do zastosowania w kombinowanej terapii przeciwnowotworowej.
Według raportu Światowej Organizacji Zdrowia (dane na rok 2008 WHO factsheet N297) ponad 13% wszystkich zgonów na świecie wywołanych jest przez nowotwory, co plasuje takie schorzenia na drugim miejscu po chorobach układu krążenia pod względem chorób potencjalnie śmiertelnych. Pomimo dużych nakładów finansowych oraz wielu badań, w wyniku których opracowano liczne środki farmaceutyczne oraz metody terapeutyczne, wciąż wiele postaci nowotworów pozostaje nieuleczalnych. Opracowanie nowych, skutecznych leków oraz sposobów leczenia tego typu schorzeń jest jednym z najpoważniejszych wyzwań dzisiejszej nauki. Zdecydowana większość znanych dotychczas metod leczenia nowotworów to metody inwazyjne. Wynikiem zastosowania takich terapii są często niekorzystne skutki uboczne. Na przykład najpowszechniej stosowane obecnie chirurgiczne metody terapii obarczone są poważnym ryzykiem dla zdrowia, a nawet życia pacjenta. Podobnymi zagrożeniami obarczone są także znane obecnie metody chemoterapii oraz radioterapii. Metody te są obecnie dynamicznie rozwijane, przy czym duże nadzieje wiąże się zarówno z opracowywaniem nowych chemoterapeutyków, jak i nowymi technologiami terapii przeciwnowotworowych. Szczególnie dynamicznie rozwija się ostatnio terapia fotodynamiczna (PDT). Idea PDT sprowadza się do zastosowania fotouczulacza, który wykazuje zdolność pochłaniania dawki energii promienistej, w wyniku czego generowane są reaktywne formy tlenu o działaniu toksycznym wobec komórek nowotworowych, czego konsekwencją jest wywołanie śmierci komórek nowotworowych [J. Gołąb et al., Cancer J Clin 2011; 61, 250-281]. W terapii tej wykorzystuje się fakt zwiększonej akumulacji fotouczulacza w komórkach nowotworowych, co pozwala również na stosowanie jej w diagnostyce. Jako fotouczulacz można stosować syntetyczne związki lub wykorzystać naturalne szlaki metaboliczne do generowania biogennego związku - protoporfiryny IX (PplX). Osiąga się to podając kwas 5-aminolewulinowy, który jest metabolizowany do protoporfiryny, związku niezbędnego we właściwym cyklu rozwojowym komórki [Gołąb et aL, Molecules 2011, 16, 4140-4164; Musiol et al., Curr. Pharm. Design, 2011, 17, 3548-3559]. PplX jest w komórkach źródłem hemu, ważnej grupy prostetycznej wielu enzymów oraz głównego składnika hemoglobiny. Komórki nowotworowe często wykazują nadregulację tych szlaków metabolicznych oraz zwiększone wchłanianie substratów. W efekcie dochodzi w nich do akumulacji fotouczulacza, który można wykorzystać w trakcie diagnozy lub właściwej terapii.
Ważnym wydaje się być fakt, że cykl metaboliczny odpowiedzialny za wytwarzanie cytochromu, a więc i protoporfiryny IX uzależniony jest od właściwej dostępności jonów żelaza w komórkach. Uważa się, że metabolizm żelaza jest istotnym czynnikiem różnicującym prawidłowo rozwijające się komórki od komórek nowotworowych, tak więc wiele nowych przeciwnowotworowych środków terapeutycznych wykorzystuje ten mechanizm w celu uzyskania selektywnego transportu leku. Przykładem mogą być tzw. chelatory żelaza. W praktyce terapeutycznej znane i stosowane są leki tego typu jak deferoksamina (DFA) lub deferipron (DFP), jednak ich efektywność i co za tym idzie zastosowania w terapii przeciwnowotworowej są stosunkowo niewielkie. Opisano także chelatory żelaza o wysokiej aktywności przeciwnowotworowej. Przykładem są tiosemikarbazony. Na przykład w pracy: M. Serda et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 22, 5527 opisano chelatory żelaza o aktywności przeciwnowotworowej wykazujące jednocześnie wpływ na metabolizm żelaza w komórkach nowotworowych. Związki tiosemikarbazonowe ujawniono także w patentach WO2010000008, CN102210698 oraz WO2012079128. Jednak pomimo faktu, że są one znane od lat dziewięćdziesiątych ciągle nie opracowano efektywnych leków przeciwnowotworowych opartych na omawianym powyżej mechanizmie. Stosownie do tego nie jest także jasne, czy związki te wykazują profile farmakologiczne odpowiednie dla użyteczności terapeutycznej.
Istnieje zatem istotne zapotrzebowanie na otrzymanie związków i ich kompozycji farmaceutycznych posiadających zdolność kompleksowania żelaza, które wykazując selektywność rozpoznawania komórek nowotworowych, posiadają wysoką aktywność antyproliferacyjną i/lub cytotoksyczną, co stało się celem twórców niniejszego wynalazku.
Cel ten udało się osiągnąć w trakcie prowadzonych badań, których wyniki dość nieoczekiwanie wykazały, że pewne związki wykazujące aktywność antyproliferacyjną mogą efektywnie wzmagać skuteczność terapii fotodynamicznej.
PL 229 288 Β1
Istotę wynalazku stanowi kompozycja farmaceutyczna na bazie pochodnej tiosemikarbazonu, charakteryzująca się tym, że stanowi mieszaninę pochodnej tiosemikarbazonu, określonej wzorem 1
Wzór 1 gdzie: A - oznacza układ chinolin-2-ylowy, również podstawiony grupą OH, układ chinolin-8-ylowy, również podstawiony grupą OH lub układ chinoksalinowy, R - oznacza pierścień pirydynowy lub pirazynowy, z fotouczulaczem, w ilości 1-100, korzystnie 10 mol fotouczulacza na 1 mol pochodnej tiosemikarbazonu oraz korzystnie z dodatkowymi składnikami poprawiającymi parametry farmaceutyczne, w postaci spoiw, lepiszczy, nośników, rozpuszczalników, utrwalaczy, dodatków poprawiających smak, zapach lub wygląd, przy czym jako fotouczulacz stosuje się pochodną protoporfiryny IX lub pochodną chloryn, lub ich specyficzny prolek w postaci kwasu aminolewulinowego lub pochodnej kwasu aminolewulinowego.
Korzystnie, jako pochodna protoporfiryny IX występuje porfimer.
Korzystnie, jako pochodna kwasu aminolewulinowego występuje ester metylowy lub ester heksylowy.
Wskazane kompozycje mogą znaleźć zastosowanie zwłaszcza w kombinowanej fotodynamicznej terapii przeciwnowotworowej. Dotychczas nie znano zbyt wiele skutecznych połączeń leków pozwalających zwiększyć efektywność terapii przeciwnowotworowych opartych na kwasie lewulinowym. Opisano w publikacjach naukowych łączenie chelatora żelaza DFO z terapią fotodynamiczną. Jednak DFO jako nieaktywny przeciwnowotworowo, nieznacznie tylko zwiększał poziom fotoczułej protoporfiryny. Brak jest doniesień o łączeniu aktywnych tiosemikarbazonów opartych na strukturze chinoliny z kwasem aminolewulinowym. Związki opisane wynalazkiem stanowią nowe, dotychczas nieznane analogi. Również efektywność kompozycji opartych na tych związkach nie była opisywana, nie można też w sposób oczywisty przewidzieć jej skuteczności w oparciu o znany stan techniki. W publikacji A. Mrozek-Wilczkiewicz i wsp. „Iron chelators and exogenic photosensitizers. Synergy through oxidative stress gene expression” Journal of Cancer 2017 przedstawiono grupę strukturalnie zbliżonych pochodnych tiosemikarbazonu oraz ich połączeń z fotouczulaczami (foskan i chloryna). Z przedstawionych danych wynika, że charakter oddziaływania: synergia bądź antagonizm nie daje się modelować w oparciu o dane fizykochemiczne, ani nawet aktywność związków podawanych pojedynczo.
Jako składniki dodatkowe poprawiające parametry farmaceutyczne kompozycji według wynalazku stosuje się: spoiwa i lepiszcza, zwłaszcza takie jak guma arabska, skrobia kukurydziana, żelatyna; środki poprawiające smak, zwłaszcza takie jak sacharoza, laktoza, glukoza, gliceryna, ksylitol, ekstrakty ziołowe lub owocowe takie jak ekstrakt mięty pieprzowej, ekstrakt wiśniowy lub cytrynowy; środki poprawiające zapach, zwłaszcza takie jak mięta pieprzowa, maślan butylu, mleczan etylu, izowalerian etylu, butanian geranylu; środki poprawiające wygląd, zwłaszcza takie jak barwniki, w tym czerwień koszenilowa, tlenek tytanu, tlenek żelaza czerwony; środki rozdrabniające, zwłaszcza takie jak skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydziana. W kompozycjach według wynalazku stosuje się również ciekłe nośniki lub rozpuszczalniki, zwłaszcza takie jak woda, etanol, olej parafinowy, olej roślinny lub poliglikol etylenowy. W kompozycjach farmaceutycznych według wynalazku występujących w postaci syropów stosuje się również roztwory sacharozy, gliceryny lub ksylitolu, barwniki oraz stabilizatory i konserwanty takie jak parabeny, przeciwutleniacze takie jak kwas askorbinowy.
Szczególnie korzystne postaci kompozycji farmaceutycznych według wynalazku stanowią maści, pasty, żele lub kremy zawierające obok składników czynnych nośniki takie jak dimetylosulfotlenek, glikol lub poliglikol etylenowy, glicerol, farmaceutycznie dopuszczalne estry glicerolu. Na poprawę biodostępności związków wpływa również stosowanie liposomów lub nanokapsułek wykonanych na przykład z poliglikolu etylenowego.
PL 229 288 Β1
Wynalazek niniejszy zostanie opisany w poniższych przykładach, przy czym w przykładach 1-5 przedstawiono nieznane dotąd pochodne tiosemikarbazonów stanowiące bazę do kompozycji farmaceutycznych według wynalazku, w przykładach 6 i 7 przedstawiono działanie farmaceutyczne związków oraz kompozycji farmaceutycznych, w przykładach 8 i 9 przedstawiono przykładowe kompozycje farmaceutyczne na bazie pochodnych tiosemikarbazonów.
Ogólna procedura syntezy związków stanowiących bazę kompozycji według wynalazku
Reakcje otrzymywania związków według wynalazku prowadzi się w reaktorze mikrofalowym, używając jako rozpuszczalnika metanolu, bądź acetonitrylu, korzystnie etanolu w temperaturze zbliżonej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Jako katalizator w reakcji stosuje się kroplę lodowego kwasu octowego, kwasu siarkowego lub też kwasu solnego. W reaktorze mikrofalowym umieszcza się odpowiednią pochodną karbonylową związku (hetero)aromatycznego oraz odpowiedni tiosemikarbazyd, dodaje się odpowiednią ilość rozpuszczalnika zależną od ilości substratów wziętych do reakcji i ich rozpuszczalności i ogrzewa się przez 30 minut. Produkt finalny oczyszcza się metodą podwójnej krystalizacji (K) używając metanolu jako rozpuszczalnika lub też przy użyciu chromatografii kolumnowej (ChK).
Przykład 1
A/’-((8-hydroksychinolin-2-ylo)metyleno)-4-(pirazyn-2-ylo)piperazyno-1-karbotiohydrazyd (oznaczenie kodowe związku: MS181)
Związek według wzoru 1, gdzie: A = układ chinolin-2-ylowy podstawiony grupą OH, Ri=H, X=S, Li= łącznik dwuwęglowy: C2H4, Y=N, R = pierścień pirazyny.
Ή-NMR (de-DMSO, 400 MHz, ppm): 11.72 (bs, 1H, NH); 9.82 (bs, 1H, OH); 8.38 (s, 1H, CH); 8.36 (m, 1H); 8.31 (d, 1H, J= 8.7 Hz); 8.13 (m, 1H); 8.02 (d, 1H, J= 8.7 Hz); 7.89 (m, 1H); 7.45 (t, 1H, J= 7.6 Hz); 7.39 (d, 1H, J= 7.5 Hz); 7.13 (d, 1H, J= 6.7 Hz); 4.13 (m, 4H, CH2); 3.78 (m, 4H, CH2). 13C-NMR (cfe-DMSO, 100 MHz, ppm): 181.4; 154,7; 153.8; 152.2; 144.3; 141.9; 138.6; 137.0; 133.1; 131.7; 129.2; 128.6; 118.3; 118.0; 112.6; 49.9; 44.0. Wydajność: 86% (K)
Przykład 2
A/’-((8-hydroksychinolin-2-ylo)metyleno)-4-(piyidyn-2-ylo)piperazyno-1-karbotiohydrazyd (oznaczenie kodowe związku: MS182)
Związek według wzoru 1, gdzie: A = układ chinolin-2-ylowy podstawiony grupą OH, Ri=H, X=S, Li = łącznik dwuwęglowy: C2H4, Y=N, R = pierścień pirydyny.
Ή-NMR (cfe-DMSO, 400 MHz, ppm): 11.70 (bs, 1H, NH); 9.82 (bs, 1H, OH); 8.38 (s, 1H, CH); 8.31 (d, 1H, J= 8.7 Hz); 8.16 (d, 1H, J= 4.8 Hz); 8.02 (d, 1H, J= 8.7 Hz); 7.58 (m, 1H); 7.45 (t, 1H, J= 7.6 Hz); 7.39 (d, 1H, J= 7.9 Hz); 7.13 (d, 1H, J= 7.3 Hz); 6.86 (d, 1H, J= 8.6 Hz); 6.68 (m, 1H); 4.11 (m, 4H, CH2); 3.70 (m, 4H, CH2). 13C-NMR (cfe-DMSO, 100 MHz, ppm): 181.3; 159.0; 153.8; 152.3; 148.0; 144.2; 138.6; 138.1; 137.0; 129.1; 128.6; 118.3; 118.0; 113.6; 112.6; 107.5; 50.2; 44.7. Wydajność: 77 % (K)
PL 229 288 Β1
Przykład 3
4-(pirydyn-2-ylo)-A/'-(chinoksalin-2-ylo)metyleno)piperazyno-1-karbotiohydrazyd (oznaczenie kodowe związku: MS188)
Związek według wzoru 1, gdzie: A = układ chinoksalinowy, Ri=H, X=S, Li = łącznik dwuwęglowy: C2H4, Y=N, R = pierścień pirydynowy.
Ή-NMR (de-DMSO, 400 MHz, ppm): 11.79 (bs, 1H, NH); 9.39 (s, 1H); 8.36 (s, 1H, CH); 8.15 (d, 1H, J= 3.2 Hz); 8.10 (m, 2H); 7.87 (m, 2H); 7.58 (t, 1H, J= 7.0 Hz); 6.87 (d, 1H, J= 8.0 Hz); 6.70 (d, 1H, J= 6.0 Hz); 4.12 (m, 4H, CH2); 3.70 (m, 4H, CH2). 13C-NMR (cfe-DMSO, 100 MHz, ppm): 181.1; 159.0; 149.1; 148.0; 143.3; 141.9; 141.8; 141.8; 138.1; 131.2; 130.9; 129.4; 129.4; 113.7; 107.5; 50.3; 44.7. Wydajność: 69 % (K)
Przykład 4
4-(pirazyn-2-ylo)-N’-(chinoksalin-2-ylo)metyleno)piperazyno-1-karbotiohydrazyd (oznaczenie kodowe związku: MS189)
Związek według wzoru 1, gdzie: A = układ chinoksaliny, Ri=H, X=S, Li = łącznik dwuwęglowy: C2H4, Y=N, R = pierścień pirazynowy.
1H-NMR (de-DMSO, 400 MHz, ppm): 11.81 (bs, 1H, NH); 9.40 (s, 1H); 8.36 (m, 2H, CH); 8.13-8.08 (m, 3H); 7.89-7.84 (m, 3H); 4.15 (m, 4H, CH2); 3.79 (m, 4H, CH2). 13C-NMR (cfe-DMSO, 100 MHz, ppm): 181.2; 154.7; 149.1; 143.3; 142.0; 141.9; 141.9; 141.8, 133.1; 131.7; 131.2; 130.9; 129.4; 129.3; 50.01;
44.0. Wydajność: 79 % (K)
Przykład 5
4-(pirazyn-2-ylo)-A/'-(chinolin-2-ylometyleno)piperazyno-1 -karbotiohydrazyd (oznaczenie kodowe związku: MS179)
Związek według wzoru 1, gdzie: A = pierścień fenylowy, R1 = H, X=S, Li = łącznik dwuwęglowy: C2H4, Y=N, R = pierścień piperazynowy.
PL 229 288 Β1 1H-NMR (ob-DMSO, 400 MHz, ppm): 11.77 (bs, 1H, NH); 8.39 (d, 1H, J= 8.7 Hz); 8.35 (m, 2H, CH); 8.13 (m, 1H); 8.03 (m, 2H); 8.00 (d, 1H, J= 7.8 Hz); 7.89 (d, 1H, J= 2.4 Hz); 7.79 (t, 1H, J= 7.0 Hz); 7.63 (t, 1H, J= 7.9 Hz), 4.13 (m, 4H, CH2); 3.78 (m, 4H, CH2). 13C-NMR (ob-DMSO, 100 MHz, ppm): 181.3; 154.7; 154.3; 147.9; 144.4; 141.9; 137.1; 133.1; 131.7; 130.5; 129.3; 128.5; 128.2; 127.6; 117.8; 49.9; 44.0. Wydajność: 96% (K) Przykład 6
Działanie związków opisanych w przykładach 2 i 3 jako substancji czynnych w terapii przeciwno wotworowej.
Aktywność antyproliferacyjną badanych związków oznaczono wobec komórek ludzkiego raka jelita HCT 116 +/+ (linia komórek p53 pozytywnych), HCT 116 7- (linia komórek z wyłączoną ekspresją genu p53). Komórki wysiano w ilości 9 tysięcy na dołek (wraz z 100 pL/dołek medium DMEM) i pozostawiono na 24 godziny w temperaturze 37°C; 5% CO2. Związki rozpuszczone w minimalnej ilości DMSO podawano w stężeniach umożliwiających wyznaczenie krzywej aktywności. (Przykładowa aplikacja związku - rozpuszczenie związku w DMSO w celu przygotowania roztworów o następujących stężeniach: 25 μΜ, 10 pM, 5 pM, 2,5 pM, 0,5 pM, 0,1 pM). Końcowa objętość w dołkach wynosiła 200 pL. Tak przygotowane komórki poddano inkubacji w czasie 72 h, po czym przeprowadzono ocenę żywotności komórek w teście MTS. Do każdej studzienki w płytce 96-dołkowej dodano 10 pl roztworu MTS (5 mg/ml) i inkubowano przez 1 h. Wartości absorbancji odczytano w spektrofotometrze przy długości 490 nm. Wyniki testów są przedstawione w tabeli 1 poniżej w przeliczeniu na wartości ICso.
Tabela 1
| Symbol | HCT-116(+/+) | HCT-116(-/-) । |
| MS 182 | - | 8,46 μΜ ; 0,25 |
| MS 188 | 9,40 μΜ±0,79 | 9,41 μΜ*1,04 |
Przykład 7
Działanie kompozycji farmaceutycznych stanowiących mieszaninę pochodnych tiosemikarbazonów według wzoru 1 z fotouczulaczami w kombinowanej terapii przeciwnowotworowej PDT.
Doświadczenia zostały przeprowadzone na komórkach linii HCT116 (rak jelita grubego), które hodowano w pożywce DMEM (produkt firmy Sigma), zawierającej 12% surowicy płodów wołowych (FBS-produkt firmy Immunią). Adherentne komórki hodowano i przesiewano w 75 cm2 butelkach (Nunc). Hodowlę utrzymywano w standardowych warunkach (37°C, 5% CO2, wilgotność 95%). Komórki wysiano na szalki (Nunc, średnica 3,5 cm), w ilości 150000 komórek/szalkę w pożywce DMEM. Po 2 h dodano badany związek w stężeniach 5, 10 i 50 nM, rozpuszczony w pożywce DMEM z niewielkim (nieprzekraczającym 0,3%) dodatkiem DMSO. Jako kontroli użyto szalek z komórkami nietraktowanymi badanym związkiem. Komórki hodowano w ciągu 24 godzin licząc od dodania związku. Następnie pożywka została wymieniona na DMEM bez FBS z rozpuszczonym kwasem aminolewulinowym w stężeniu 1 mM oraz na DMEM rozpuszczoną protoporfiryną IX. Komórki hodowano w ciągu 6 godzin, następnie pożywka została zastąpiona roztworem PBS (Sigma), a szalki zostały naświetlone światłem czerwonym. Stosowane dawki światła to odpowiednio: 1,62 oraz 3,24 J/cm2. Po naświetleniu roztwór PBS został zastąpiony pożywką DMEM zawierającą badany związek, bądź samą pożywką, w przypadku komórek kontrolnych. Komórki hodowano w ciągu 24 godzin, po których oceniony został efekt zahamowania wzrostu komórek, przy pomocy kolorymetrycznego testu MTS. Do komórek dodano pożywkę DMEM (bez czerwieni fenolowej) oraz odczynnik MTS i inkubowano w ciągu 1 h. Po tym czasie roztwory utworzonego formazanu przeniesiono na płytkę 96-dołkową (produkt firmy Nunc) i mierzono absorbancję, przy długości fali 490 nm. Terapia z zastosowaniem czystej protoporfiryny IX przynosi jedynie umiarkowane efekty, głównie z powodu niewielkiej biodostępności, przedstawiono więc przykłady z zastosowaniem proleku - ALA.
Przykład 8
Przykładowa kompozycja farmaceutyczna na bazie pochodnych tiosemikarbazonów według wzoru 1 oraz fotouczulaczy.
PL 229 288 Β1
| Związek MS XXX (z przykładów 1-5) | 3mg |
| Fotouczulacz (kwas 5-amionolewulinowy) | _________ |
| Dimetylosulfotlenek___________________________________ | 0,3ml |
| Chlorek sodu NaCl ............ | 80mg |
| Chlorek potasu | 2mg__ |
| Wodorofosfbran di sodowy | 18mg |
| Diwodorofosforan potasu | 2,7mg |
| Woda do iniekcji__ | ad lOtnl |
Przykład 9
Przykładowa kompozycja farmaceutyczna na bazie pochodnych tiosemikarbazonów według wzoru 1 oraz fotouczulaczy.
| Związek MSXXX (z przykładów 1-5) | I 3mg |
| Fotouczulacz (porfimer) | lms |
| Dimetylosulfotlenek__________ | 0,3ml |
| Chlorek sodu NaCl_____________________ | | 80mg |
| Chlorek potasu | 12mg ........... |
| Wodorofosforan disodowy | 1 18mg |
| Diwodorofosforan potasu | 2,7mg |
| Woda do iniekcji | | ad lOml |
Wyniki przeprowadzonych badań wskazują na wysoką skuteczność kompozycji opisanych wynalazkiem w terapii przeciwnowotworowej oraz kombinowanej terapii fotodynamicznej. Związki stanowiące bazę kompozycji można otrzymać w wyniku prostych, opisanych syntez co podnosi walory wynalazku. Ponadto w terapii fotodynamicznej istnieje możliwość zastosowania różnych fotouczulaczy, takich jak porfimer lub ich specyficzne proleki jak kwas aminolewulinowy oraz jego pochodne.
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kompozycja farmaceutyczna na bazie pochodnej tiosemikarbazonu, znamienna tym, że stanowi mieszaninę pochodnej tiosemikarbazonu, określonej wzorem 1Wzór 1 gdzie: A - oznacza układ chinolin-2-ylowy, również podstawiony grupą OH, układ chinolin-8-ylowy, również podstawiony grupą OH lub układ chinoksalinowy,R - oznacza pierścień pirydynowy lub pirazynowy,PL 229 288 Β1 z fotouczulaczem, w ilości 1-100, korzystnie 10 mol fotouczulacza na 1 mol pochodnej tiosemikarbazonu oraz korzystnie z dodatkowymi składnikami poprawiającymi parametry farmaceutyczne, w postaci spoiw, lepiszczy, nośników, rozpuszczalników, utrwalaczy, dodatków poprawiających smak, zapach lub wygląd, przy czym jako fotouczulacz stosuje się pochodną protoporfiryny IX lub pochodną chloryn, lub ich specyficzny prolek w postaci kwasu aminolewulinowego lub pochodnej kwasu aminolewulinowego.
- 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako pochodna protoporfiryny IX występuje porfimer.
- 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako pochodna kwasu aminolewulinowego występuje ester metylowy lub ester heksylowy.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL402030A PL229288B1 (pl) | 2012-12-13 | 2012-12-13 | Kompozycja farmaceutyczna na bazie pochodnych tiosemikarbazonów |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL402030A PL229288B1 (pl) | 2012-12-13 | 2012-12-13 | Kompozycja farmaceutyczna na bazie pochodnych tiosemikarbazonów |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL402030A1 PL402030A1 (pl) | 2014-06-23 |
| PL229288B1 true PL229288B1 (pl) | 2018-07-31 |
Family
ID=50943683
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL402030A PL229288B1 (pl) | 2012-12-13 | 2012-12-13 | Kompozycja farmaceutyczna na bazie pochodnych tiosemikarbazonów |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL229288B1 (pl) |
-
2012
- 2012-12-13 PL PL402030A patent/PL229288B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL402030A1 (pl) | 2014-06-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5312404B2 (ja) | 置換されたポルフィリン類 | |
| CA2548152C (en) | Compounds for treatment of cell proliferative diseases | |
| US8329723B2 (en) | 1-aryl- or 1-heteroaryl-pyrido[B]indoles and uses thereof in treating cancers | |
| KR20120008056A (ko) | 산화 스트레스 조절제(ｏｓｍ)를 포함하는 약제학적 활성 조성물, 신규한 화학 물질, 조성물 및 용도 | |
| US20060276372A1 (en) | Carotenoids, carotenoid analogs, or carotenoid derivatives for the treatment of proliferative disorders | |
| CN110114365B (zh) | 羟基苯甲酸衍生物、方法及其用途 | |
| KR20120139721A (ko) | 10-프로파길-10-데아자아미노프테린의 광학적으로 순수한 부분입체이성질체 및 이의 용도 | |
| US20230021442A1 (en) | Phenothiazine ferroptosis inhibitor, preparation method therefor and application thereof | |
| CN111393372B (zh) | 一种苯并咪唑衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN112876495A (zh) | 小白菊内酯衍生物、其药物组合物及其制备方法和用途 | |
| KR20220154210A (ko) | 코엔자임 q(coenzyme q) 생산 촉진제 및 코엔자임 q 생산 촉진 방법 | |
| US20190290656A1 (en) | Pt(iv) prodrugs | |
| Shao et al. | Biotinylated curcumin as a novel chemosensitizer enhances naphthalimide-induced autophagic cell death in breast cancer cells | |
| US9308214B2 (en) | Method for moderately increasing the proton conductivity of biological membranes with the aid of mitochondria-targeted delocalized cations | |
| CN103012088A (zh) | α-(3,5-二甲氧基苯亚甲基)-α'-烃基亚甲基环酮及其制备方法 | |
| CN108084177B (zh) | 一种小檗碱9-位吡唑衍生物及其制备和应用 | |
| US20090092560A1 (en) | Trivalent chromium compounds, compositions and methods of use | |
| PL229288B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna na bazie pochodnych tiosemikarbazonów | |
| TW202521504A (zh) | ５－胺基乙醯丙酸衍生物及含有其的藥學組成物 | |
| JP2005515252A6 (ja) | 細胞増殖を調節する化合物 | |
| CN103665046A (zh) | 钌配合物及其制备方法和应用 | |
| KR102953140B1 (ko) | 5-아미노레불린산 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물 | |
| KR20100060949A (ko) | 신경세포 보호용 조성물 | |
| KR102793349B1 (ko) | Nadph 옥시다제 2 억제 활성을 갖는 신규 화합물 및 이의 용도 | |
| CN117143074B (zh) | 3-苄氧基-6-吡啶基哒嗪类化合物及其制备方法和用途 |