PL229561B1 - Hydroksylaktony 9-hydroksy-2,4,4,7-tetrametylo-9-oksabicyklo[ 4.3.0]nonan-8-on oraz 11-hydroksy-2,4,4,7-tetrametylo-9-oksabicyklo[ 4.3.0]nonan-8-on i sposób otrzymywania hydroksylaktonów - Google Patents
Hydroksylaktony 9-hydroksy-2,4,4,7-tetrametylo-9-oksabicyklo[ 4.3.0]nonan-8-on oraz 11-hydroksy-2,4,4,7-tetrametylo-9-oksabicyklo[ 4.3.0]nonan-8-on i sposób otrzymywania hydroksylaktonówInfo
- Publication number
- PL229561B1 PL229561B1 PL416426A PL41642616A PL229561B1 PL 229561 B1 PL229561 B1 PL 229561B1 PL 416426 A PL416426 A PL 416426A PL 41642616 A PL41642616 A PL 41642616A PL 229561 B1 PL229561 B1 PL 229561B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- oxabicyclo
- tetramethyl
- nonan
- hydroxy
- trimethylcyclohex
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- VKCYHJWLYTUGCC-UHFFFAOYSA-N nonan-2-one Chemical compound CCCCCCCC(C)=O VKCYHJWLYTUGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 241000228343 Talaromyces flavus Species 0.000 claims abstract description 5
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims abstract description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims abstract description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- FMYMMTRKMRLHIB-UHFFFAOYSA-N 3,5,5,7-tetramethyl-3,3a,4,7a-tetrahydro-1-benzofuran-2-one Chemical compound CC=1C2OC(C(C2CC(C=1)(C)C)C)=O FMYMMTRKMRLHIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 6
- AMYANOAADZBEFY-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(CC(C1)(C)C)C(C(=O)O)C Chemical compound CC1=CC(CC(C1)(C)C)C(C(=O)O)C AMYANOAADZBEFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- YGBNHNGYSRNOKG-UHFFFAOYSA-N 1,5,5-trimethylcyclohex-2-en-1-ol Chemical compound CC1(C)CC=CC(C)(O)C1 YGBNHNGYSRNOKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 claims description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 4
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CXNSVFVQNJDMSY-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3,5,5,7-tetramethyl-3a,4,6,7a-tetrahydro-3H-1-benzofuran-2-one Chemical compound BrC1(C2OC(C(C2CC(C1)(C)C)C)=O)C CXNSVFVQNJDMSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical class C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005821 Claisen rearrangement reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 6
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 abstract description 4
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 abstract description 4
- 241000223218 Fusarium Species 0.000 abstract description 4
- 241000589540 Pseudomonas fluorescens Species 0.000 abstract description 4
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 abstract description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 abstract description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 5,8-dihydroxy-2-methoxy-6-methyl-7-(2-oxopropyl)naphthalene-1,4-dione Chemical compound CC1=C(CC(C)=O)C(O)=C2C(=O)C(OC)=CC(=O)C2=C1O UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 abstract description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 abstract description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxypropane Chemical compound CCOC(CC)(OCC)OCC FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N propionic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- CRDAMVZIKSXKFV-FBXUGWQNSA-N (2-cis,6-cis)-farnesol Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C/CC\C(C)=C/CO CRDAMVZIKSXKFV-FBXUGWQNSA-N 0.000 description 1
- 239000000260 (2E,6E)-3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trien-1-ol Substances 0.000 description 1
- IVSNYPKSUNPKHJ-WAAHFECUSA-N (2e,6e)-9-(3,3-dimethyloxiran-2-yl)-3,7-dimethylnona-2,6-dien-1-ol Chemical compound OC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC1OC1(C)C IVSNYPKSUNPKHJ-WAAHFECUSA-N 0.000 description 1
- NTUQPJNKERXQPA-UHFFFAOYSA-N 7-oxabicyclo[4.1.0]heptan-5-ol Chemical class OC1CCCC2OC12 NTUQPJNKERXQPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHSTXMRCPHPIDB-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(CC(C1)(C)C)C(C(=O)OCC)C Chemical compound CC1=CC(CC(C1)(C)C)C(C(=O)OCC)C LHSTXMRCPHPIDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- RALDHUZFXJKFQB-UHFFFAOYSA-N cyclopentene-1-carbaldehyde Chemical class O=CC1=CCCC1 RALDHUZFXJKFQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940043259 farnesol Drugs 0.000 description 1
- 229930002886 farnesol Natural products 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRDAMVZIKSXKFV-UHFFFAOYSA-N trans-Farnesol Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCO CRDAMVZIKSXKFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003733 xanthohumol Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Wynalazek dotyczy hydroksylaktonów 9-hydroksy-2,4,4,7-tetrametylo-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan-8-on oraz 11-hydroksy-2,4,4,7-tetrametylo-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan-8-on, o wzorze 2 i 3 oraz sposobu ich otrzymywania za pomocą systemu enzymatycznego szczepu grzyba Penicillium vermiculatum AM30. Związek 9-hydroksy-2,4,4,7-tetrametylo-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan-8-on wykazuje aktywność przeciwdrobnoustrojową polegającą na hamowaniu wzrostu mikroorganizmów: bakterii: Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis B5, Pseudomonas fluorescens W1 oraz grzybów strzępkowych Fusarium linii A3, zaś związek 11-hydroksy-2,4,4,7-tetrametylo-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan-8-on wykazuje aktywność przeciwdrobnoustrojową, polegającą na hamowaniu wzrostu mikroorganizmów: bakterii: Bacillus subtilis B5, Pseudomonas fluorescens W1 oraz grzybów strzępkowych Fusarium linii A3. Związki te mogą znaleźć zastosowanie w przemyśle spożywczym do ochrony produktów żywnościowych.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są hydroksylaktony 9-hydroksy-2,4,4,7-tetrametylo-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan-8-on oraz 11-hydroksy-2,4,4,7-tetrametylo-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan-8-on, o wzorach 2 i 3, przedstawionych na rysunku i sposób otrzymywania hydroksylaktonów.
Związek 9-hydroksy-2,4,4,7-tetrametylo-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan-8-on wykazuje aktywność antymikrobiologiczną polegającą na hamowaniu wzrostu mikroorganizmów: bakterii: Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis B5, Pseudomonas fluorescens W1 oraz grzybów strzępkowych Fusarium linii A3, związek 11-hydroksy-2,4,4,7-tetrametylo-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan-8-on wykazuje aktywność antymikrobiologiczną polegającą na hamowaniu wzrostu mikroorganizmów: bakterii: Bacillus subtilis B5, Pseudomonas fluorescens W1 oraz grzybów strzępkowych Fusarium linii A3. Związki te mogą znaleźć zastosowanie w przemyśle spożywczym do ochrony produktów żywnościowych.
Szczep Penicillium vermiculatum AM30, został należy do kolekcji Katedry Chemii Uniwersytetu Przyrodniczego we Wrocławiu i jest używany do biotransformacji jest opisane w: T. Tronina, A. Bartmańska, B. Filip-Psurska, J. Wietrzyk, J. Popłoński, E. Huszcza, Fungal metabolites of xanthohumol with potent antiproliferative activity on human cancer celi lines in vitro, Bioorg. Med. Chem,, 2013, 21, 2001-2006, A. Gliszczyńska, C. Wawrzeńczyk, Oxidative biotransformation of farnesol and 10,11-epoxyfarnesol by fungal strains, J. Mot. Gatal. B: Enzymatic, 2008, 52-53, 40-48).
Znany jest alkohol allilowy 1,5,5-trimethylcyclohex-2-en-1-ol (G. Magnusson, S. Thoren, New route to cyclopentene-1-carboxaldehydes by rearrangement of 2,3-epoxycyclohexanols, J. Org. Chem. 1973, V0l. 38, SS. 1380-1384).
Brak jest doniesień literaturowych o otrzymywaniu takich hydroksylaktonów na drodze mikrobiologicznej hydroksylacji laktonów nienasyconych.
Istotą wynalazku są hydroksylaktony, 9-hydroksy-2,4,4,7-tetrametylo-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan8-on oraz 11 -hydroksy-2,4,4,7-tetrametylo-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan-8-on.
Istotą sposobu otrzymywania hydroksylaktonów jest to, że alkohol allilowy 1,5,5-trimetylocykloheks-2-en-1-ol poddaje się reakcji przegrupowania Claisena, metodą ortopropionianową do mieszaniny diastereoizomerów estru alkilowego kwasu 2-(3,5,5-trimetylocykloheks-2-en-1-ylo)propionowego, Ester poddaje się hydrolizie zasadowej a następnie powstałą mieszaninę diastereoizomerów kwasu 2-(3,5,5-trimetylocykloheks-2-en-1-ylo)propionowego miesza się z N-bromoimidem kwasu bursztynowego w rozpuszczalniku organicznym. Otrzymaną mieszaninę diastereoizomerów bromolaktonu 2-bromo-2,4,4,7-tetrametylo-9-oksabicyclo[4.3,0]nonan-8-onu poddaje się dehydrohalogenacji, znaną metodą, stosując 1,8-diazabicyklo(5.4.0)undek-7-en w rozpuszczalniku organicznym. W wyniku reakcji otrzymuje się lakton nienasycony 2,4,4,7-tetrametylo-9-oksabicyklo[4.3.0]non-2-en-8-on w postaci mieszaniny diastereoizomerów, który następnie poddaje się mikrobiologicznej hydroksylacji za pomocą systemu enzymatycznego szczepu grzyba Penicillium vermiculatum AM30. Biotransformację prowadzi się przy ciągłym mieszaniu, w temperaturze od 20 do 28°C. Otrzymany produkt ekstrahuje się rozpuszczalnikiem organicznym z grupy rozpuszczalników chlorowych pochodnych metanu lub eterem dietylowym. Ekstrakt suszy się bezwodnym siarczanem magnezu, po czym, po odparowaniu rozpuszczalnika, surowy produkt oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej w wyniku czego otrzymuje się dwa hydroksylaktony.
Korzystnie jest, gdy estrem alkilowym kwasu 2-(3,5,5-trimetylocykloheks-2-en-1-ylo)propionowego jest ester etylowy.
Korzystnie jest, gdy proces transformacji prowadzi się wodną kulturą szczepu.
Korzystnie także jest, gdy rozpuszczalnikiem organicznym jest chlorek metylenu.
Zasadniczą zaletą sposobu, według wynalazku, jest to, że otrzymuje się go w łagodnych warunkach, jako jedyny produkt mikrobiologicznej hydroksylacji 2,4,4,7-tetrametylo-9-oksabicyclo[4.3.0]non-2-en-8-onu, ze stopniem przereagowania na poziomie 100%.
Wynalazek jest bliżej objaśniony na przykładzie wykonania.
Przykład:
W kolbie dwuszyjnej zaopatrzonej w nasadkę destylacyjną umieszcza się 0,9 g (0,0064 mol) 1,5,5-trimethylcyclohex-2-en-1-olu, 6,0 ml (5,4 g, 0,032 mol) ortopropionianu etylu i 0,5 ml kwasu propionowego. Całość ogrzewa się w temperaturze 138°C, do całkowitego przereagowania alkoholu. Następnie odparowuje się nadmiar ortopropionianu etylu, a pozostałość oczyszcza na kolumnie chromatograficznej, używając żelu krzemionkowego, stosując jako eluent mieszaninę heksanu i acetonu w stosunku objętościowym 19:1. Otrzymuje się 1,44 g (wydajność 80%) estru etylowego kwasu
PL 229 561 Β1
2-(3,5,5-trimetylocykloheks-2-en-1-ylo)propionowego w postaci mieszaniny dwóch diastereoizomerów o następujących stałych spektroskopowych:
1H NMR (300 MHz, CDCh): δ = 0.86 (s, 3H, CH3-IO), 0.95 (s, 3H, CH3-11), 1.00 (m, 1H, jeden ZCH2-6), 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 3H, CH3-12), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH3-14), 1.28 (m, 1H, jeden z CH2-6), 1.49 (m, 1H, jeden z CH2-4), 163 (s, 3H, CH3-9). 181 (m, 1H, jeden z CH2-4), 2.32 (m, 1H, CH2-7), 2.42 (m, 1H, H-1), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CH2-13), 5.12 (s, 1H, H-2);
13 C NMR (300 MHz, CDCh); 13.50 (C-12), 14.35 (C-14), 24.04. (C-9), 25.26 (C-10), 29.90 (C-5), 31.98 (C-11), 36.77 (C-4), 38.42 (C-3), 44.08 (C-6), 44.53 (C-7), 60.08 (C-13), 122.04 (C-2), 134.23 (C-1), 176.25 (C-8),
IR (KBr, cm·1): 2956, 1735, 1458, 1365,1250, 1187, 1075;
EI-MS m/z (%): 225 [M+H], 225 (11), 150 (40), 123 (100), 107 (20), 95 (10), 81 (23), 67 (10), 39 (10).
Mieszaninę dwóch diastereoizomerów estru etylowego kwasu 2-(3,5,5-trimetylocykloheks-2-en-1-ylo)propionowego (1,44 g, 0,0064 mola) i 10% etanolowego roztworu wodorotlenku potasu (30 ml) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Po zakończeniu reakcji odparowuje się etanol, a pozostałość rozpuszcza się w wodzie. Warstwę wodną zakwasza się 1 molowym roztworem kwasu solnego do pH = 4, a następnie ekstrahuje eterem dietylowym (3 x 30 ml). Połączone warstwy eterowe przemywa się wodą i solanką, a następnie suszy się nad bezwodnym siarczanem (VI) sodu. Surowy produkt poddaje się chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę heksanu i acetonu w stosunku objętościowym 3:1. Otrzymuje się 1,0 g (wydajność 79%) kwasu 2-(3,5,5-trimetylocykloheks-2-en-1-ylo)propionowego w postaci mieszaniny dwóch diastereoizomerów o następujących stałych spektroskopowych:
Ή NMR (300 MHz, CDCh): δ = 0.87 (s, 3H, CH3-IO), 0.97 (s, 3H, CH3-11), 1.00 (m,.1H, jeden z CH2-6), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 3H, CH3-12), 1.34 (m, 1H, jeden z CH2-6), 1.55 (d, J = 17.1 Hz, 1H, jeden z CH2-4), 1.65 (s, 3H, CH3-9), 1.80 (d, J = 17.1 Hz, 1H, jeden z CH2-4), 2.40 (m, 1H, CH2-7), 2.49 (m, 1H, H-1), 5.18 (S, 1 H, H-2);
13 C NMR (300 MHz, CDCh): 13.15 (C-12), 24.00 (C-9), 24.10 (C-9), 25.23 (C-10), 29.92 (C-5), 31.97 (C-11), 32.06 (C-11), 36.50 (C-3), 36.60 (C-3), 38.01 (C-4), 40.04 (C-4), 43.79 (C-7), 44.05 (C-7), 44.17 (C-6), 120.04 (C-2), 121.80 (C-2), 134.71 (C-1), 135.18 (C-1), 181,82 (C-8), 182.77 (C-8),
IR (KBr, cm·1): 2950, 1706, 1458, 1365, 1262, 1213, 1165;
EI-MS m/z(%): 197 [M+H], 196 (100), 167 (7), 151 (29), 121 (43), 109 (19), 95 (26), 83 (17), 55 (29), 39 (26).
Mieszaninę diastereoizomerów kwasu 2-(3,5,5-trimetylocykloheks-2-en-1-ylo)propionowego (1,0 g, 0,005 mola) rozpuszcza się w 30 ml tetrahydrofuranu i dodaje N-bromoimid kwasu bursztynowego (1,0 g, 0,0056 mola). Całość miesza się w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Do mieszaniny poreakcyjnej dodaje się wody i ekstrahuje produkt eterem dietylowym (3 x 30 ml). Połączone warstwy organiczne przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i solanką, a następnie suszy się nad bezwodnym siarczanem (VI) sodu. Po poddaniu surowego produktu chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę heksanu i acetonu w stosunku objętościowym 3:1 otrzymuje się mieszaninę 0.83 g (wydajność 59%) 2-bromo-2,4,4,7-tetrametylo-9-oksabicyclo[4.3.0]nonan-8-onu oraz 0.30 g (wydajność 30%) 2,4,4,7-tetrametylo-9-oksabicyklo[4.3.0]non-2-en-8-onu. Stałe spektroskopowe bromolaktonu są następujące:
1H NMR (300 MHz, CDCh): δ = 0.92 (s, 3H, CH3-IO B), 0.94 (s, 3H, CH3-W A), 1.02 (m, 2H, CH2-5 B), 1.20 (d, J = 7.0 Hz, 3H, CH3-12 B), 1.22 (s, 3H, CH3-H A), 1.23 (s, 3H, CH3-H B), 1.33 (dd, J = 7.5 Hz, 3H, CH2-12 A), 1.46 (ddd, J = 13.8, 5.4 and 2.1 Hz, 2H, CH2-5 A), 1.68 (dd, J = 15.6 and 8.4 Hz, 2H, CH2-3 A), 1.93 (s, 3H, CH3-9 B), 1.94 (s, 3H, CH3-9 A), 2.00 (m, 2H, CH2-3 B), 2.38 (q, J = 7.6 Hz, 1H, H-7 A), 2.52 (ddd, J = 12.8, 5.4 and 3.7 Hz, 1H, H-6 A), 2.81 (m, 1H, H-6 B), 2.87 (m, 1H, H-7 B), 4.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H, H-1 B), 4.77 (d, J = 3.7 Hz, 1H, H-1 A);
13 C NMR (300 MHz, CDCh): 9.16 (C-12 B), 13.67 (C-12 A), 26.37 (C-11 A), 27.22 (C-11 B), 30.43 (C-5 B), 33.37 (C-9 B), 34.28 (C-9 A), 34.43 (C-10 A), 34.53 (C-10 B), 35.85 (C-4 B), 35.88 (C-4 A), 37.94 (C-6 A), 39.53 (C-5 A), 42.57 (C-3 B), 43.23 (C-6 B), 45.11 (C-7 A), 48.15 (C-3 A), 61.65 (C-7 B), 82.65 (C-1 A), 82.95 (C-1 B), 139.21 (C-2 A), 139.35 (C-2 B), 178.46 (C-8 B), 179.26 (C-8 A),
IR (KBr, cm·1): 2955, 1772, 1454, 1197, 1166,970;
EI-MS m/z(%): 276 [M+H], 275 (100), 273 (82), 193 (42), 147 (95), 121 (47), 107 (34), 95 (37), 81 (39), 67 (32), 55 (39), 39 (42).
PL 229 561 Β1
Mieszaninę bromolaktonu 2-bromo-2,4,4,7-tetrametylo-9-oksabicyclo[4.3.0]nonan-8-onu, laktonu nienasyconego 2,4,4,7-tetrametylo-9-oksabicyklo-[4.3.0]non-2-en-8-onu, 0.2 ml 1,8-diazabicyklo(5,4.0)undek-7-en i 30 ml toluenu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Po zakończeniu reakcji całość rozcieńcza się wodą i ekstrahuje eterem dietylowym (3 x 30 ml). Połączone warstwy eterowe przemywa się wodą i solanką, a następnie suszy się nad bezwodnym siarczanem (VI) sodu. Surowy produkt poddaje się chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę heksanu i acetonu w stosunku objętościowym 3:1. Otrzymuje się g (wydajność %) 2,4,4,7-tetrametylo-9-oksabicyklo-[4.3.0]non-2-en-8-onu o następujących stałych spektroskopowych:
Ή NMR (300 MHz, CDCh): δ = 0.95 (s, 3H, CH3-10 B), 0.96 (s, 3H, CH3-W A), 1.00 (s, 3H, CH3-H B), 1.02 (s, 3H, CH3-H A), 1.04 (d, J = 14.3 Hz, 1H, jeden z CH2-5 B), 1.18 (d, J = 7.3 Hz, 3H, CHs-12 B), 1.25 (d, J = 13.2 Hz, 1H, jeden z CH2-5 A), 1.39 (d, J = 7.7 Hz, 3H, CHs-12 A), 1.40 (ddd, J = 14.3, 4.5 and 1.2 Hz, 1H, jeden z CH2-5 B), 1.48 (ddd, J = 13.2, 4.8 and 1.2 Hz, 1H, jeden z CH2-5 A), 1.82 (s, 6H, CH3-9 A, CH3-9 B), 2.28 (m, 1H, H-6 A), 2.39 (qd, J = 7.7 and 1.2 Hz, 1H, H-7 A), 2.64 (m, 1H, H-6 B), 2.94 (m, 1H, H-7 B), 4.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H, H-1 B), 4.62 (d, J = 5.7 Hz, 1H, H-1 A), 5.53 (s, 2H, H-3 A, H-3 B);
13C NMR (300 MHz, CDCh): 9.35 (C-12 B), 15.62 (C-12 A), 21.06 (C-9 A), 26.94 (C-10 B), 26.94 (C-10 B), 27.22 (C-10 A), 28.48 (C-11 B), 30.55 (C-11 A), 32.06 (C-4 B), 32.20 (C-4 A), 33.61 (C-5 B), 35.85 (C-6 B), 38.71 (C-5 A), 39.03 (C-6 A), 39.96 (C-7 B), 43.26 (C-7 A), 77.40 (C-1 A), 77.44 (C-1 B), 127.17 (C-2 B), 127,18 (C-2 A), 139.22 (C-3 A), 139.37 (C-3 B), 175.39 (C-8 B), 179.97 (C-8 A),
IR (KBr, cm1): 2968, 1772,1458, 1169,974;
EI-MS m/z (%): 197 [M+H], 196 (100), 167(7), 151 (29), 121 (43), 109(19),95 (26),83(17),55 (29), 39 (26).
Do 10 kolb Erlenmayera o pojemności 300 cm3 w których znajduje się po 100 cm3 sterylnej pożywki, zawierającej: 3% glukozy i 1% aminobaku wprowadza się szczep Penicillium vermiculatum AM30. Po trzech dniach wzrostu dodaje się 100 mg 2,4,4,7-tetrametylo-9-oksabicyklo[4.3.0]non-2-en-8-onu, o wzorze 1, rozpuszczonego w 10 cm3 acetonu. Transformację prowadzi się, w temperaturze około 23°C, przy ciągłym wstrząsaniu, przez 10 dni. Następnie roztwór potransformacyjny ekstrahuje się trzykrotnie chlorkiem metylenu, ekstrakt suszy bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymany surowy produkt, wraz z metabolitami szczepu grzyba, oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym, używając jako eluentu mieszaniny heksan:aceton, w stosunku objętościowym 3:1.
Na tej drodze otrzymuje się 31 mg (28% wydajności teoretycznej) 9-hydroksy-2,4,4,7-tetrametylo-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan-8-onu oraz 41 mg (37% wydajności teoretycznej) 11 -hydroksy-2,4,4,7-tetrametylo-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan-8-onu.
Uzyskane produkty charakteryzują się następującymi danymi spektroskopowymi:
9-hydroksy-2,4,4,7-tetrametylo-9-oksabicyklo[4 3.0]nonan-8-on:
1H NMR (300 MHz, CDCh): δ = 1.03 (s, 3H, CH3-10), 1.08 (s, 3H, CH3-11), 1.30 (dd, J = 13.4 and 13.3 Hz, 1H, jeden zCH2-5), 1.41 (d, J = 7.6 Hz, 3H, CHs-12), 1.56 (dd, J = 13.4 and 4 8 Hz, 1H, jeden z CH2-5), 1.72 (m, 1H, OH), 2.34 (m, 1H, H-6), 2.41 (m, 1H, H-7), 4.24 (d, J = 16.2 Hz, 2H, CH2-9), 4.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H, H-1), 5.87 (s, 1H, H-3);
13C NMR (300 MHz, CDCh): 15.54 (C-12), 27.00 (C-10), 30.24 (C-11), 32.11 (C-4), 38.75 (C-5), 38.81 (C-6), 43.06 (C-7), 64.85 (C-9), 73.68 (C-1), 130.82 (C-2), 140.66 (C-3), 179.62 (C-8),
IR (KBr, cm·1): 3444, 2958, 1766, 1457, 1198,962,
EI-MS m/z(%)·. 211 [M+H], 210 (4), 192 (6), 179 (100), 164 (10), 151 (16), 133 (11), 123 (22), 107 (31), 93 (40), 91 (30), 77 (20), 65 (11), 55 (14), 43 (12).
11-hydroksy-2,4,4,7-tetrametylo-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan-8-on:
1H NMR (300 MHz, CDCh): δ = 1.03 (s, 3H, CH3-IO), 1.22 (dd, J = 7.2 and 5.1 Hz, 1H, jeden z CH2-5), 1.37 (d, J = 7.6 Hz, 3H, CHs-12), 1.65 (m, 1H, OH), 1.84 (dd, J = 13.5 and 5.1 Hz, 1H, jeden z CH2-5), 2.42 (qd, J = 7.6 and 1.6 Hz, 1H, H-7), 2.48 (m, 1H, H-6), 3 85 (d, J = 1.8 Hz, 2H, CH2-I1), 4.69 (d, J = 5.7 Hz, 1H, H-1), 5.49 (s, 1H, H-3);
13C NMR (300 MHz, CDCh): 15.48 (C-12), 21.28 (C-9), 25.10 (C-10), 30.60 (C-5), 37.61 (C-4), 39.00 (C-6), 43.13 (C-7), 69.38 (C-11), 77.07 (C-1), 131.73 (C-2), 134.14 (C-3), 179.75 (C-8),
IR (KBr, cm1): 3445, 2962, 1778, 1450, 1020, 958,
EI-MS m/z (%) : 211 [M+H], 210 (3), 192 (7), 179 (100), 151 (15), 133 (10), 123 (20), 107 (26), 93 (33), 77 (18), 67 (12), 55 (11), 41 (10).
PL 229 561 Β1
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Hydroksylaktony, 9-hydroksy-2,4,4,7-tetrametylo-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan-8-on oraz 11 -hydroksy-2,4,4,7-tetrametylo-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan-8-on o wzorze 2 i 3.
- 2. Sposób otrzymywania 9-hydroksy-2,4,4,7-tetrametylo-9-oksabicyklo[4.3.0]nonan-8-onu oraz 11-hydroksy-2,4,4,7-tetrametylo-9-oksabicyklo[4.3.0] nonan-8-onu, znamienny tym, że alkohol allilowy 1,5,5-trimetylocykloheks-2-en-1-ol poddaje się reakcji przegrupowania Claisena, metodą ortopropionową do mieszaniny diastereoizomerów estru alkilowego kwasu 2-(3,5,5-trimetylocykloheks-2-en-1-ylo)octowego, która poddaje się hydrolizie zasadowej a następnie powstałą mieszaninę diastereoizomerów kwasu 2-{3,5,5-trimetylocykloheks-2-en-1-ylo)propionowego miesza się z N-bromoimidem kwasu bursztynowego w rozpuszczalniku organicznym, w wyniku czego otrzymuje się mieszaninę diastereoizomerów bromolaktonu 2-bromo-2,4,4,7-tetrametylo-9-oksabicyclo[4.3.0]nonan-8-onu, którą kolejno poddaje się dehydrohalogenacji; stosując 1,8-diazabicyklo(5.4.0)undek-7-en, w rozpuszczalniku organicznym, w wyniku czego otrzymuje się lakton nienasycony 2,4,4,7-tetrametylo-9-oksabicyklo[4.3.0]non-2-en-8-on o wzorze 1, w postaci mieszaniny diastereoizomerów, który następnie poddaje się mikrobiologicznej hydroksylacji za pomocą systemu enzymatycznego szczepu grzyba Penicillium vermiculatum AM30, przy czym biotransformację prowadzi się przy ciągłym mieszaniu, w temperaturze od 20 do 28°C, po czym otrzymany produkt ekstrahuje się rozpuszczalnikiem organicznym z grupy rozpuszczalników chlorowych pochodnych metanu lub eterem dietylowym a ekstrakt suszy się bezwodnym siarczanem magnezu, po czym, po odparowaniu rozpuszczalnika, surowy produkt oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej, w wyniku czego otrzymuje się hydroksylakton o wzorze 2 i hydroksylakton o wzorze 3.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że estrem alkilowym kwasu 2-(3,5,5-trimetylocykloheks-2-en-1-ylo)propionowego jest ester etylowy,
- 4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że proces transformacji prowadzi się wodną kulturą szczepu.
- 5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że ekstrakcję prowadzi się chlorkiem metylenu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL416426A PL229561B1 (pl) | 2016-03-08 | 2016-03-08 | Hydroksylaktony 9-hydroksy-2,4,4,7-tetrametylo-9-oksabicyklo[ 4.3.0]nonan-8-on oraz 11-hydroksy-2,4,4,7-tetrametylo-9-oksabicyklo[ 4.3.0]nonan-8-on i sposób otrzymywania hydroksylaktonów |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL416426A PL229561B1 (pl) | 2016-03-08 | 2016-03-08 | Hydroksylaktony 9-hydroksy-2,4,4,7-tetrametylo-9-oksabicyklo[ 4.3.0]nonan-8-on oraz 11-hydroksy-2,4,4,7-tetrametylo-9-oksabicyklo[ 4.3.0]nonan-8-on i sposób otrzymywania hydroksylaktonów |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL416426A1 PL416426A1 (pl) | 2017-01-02 |
| PL229561B1 true PL229561B1 (pl) | 2018-07-31 |
Family
ID=57629155
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL416426A PL229561B1 (pl) | 2016-03-08 | 2016-03-08 | Hydroksylaktony 9-hydroksy-2,4,4,7-tetrametylo-9-oksabicyklo[ 4.3.0]nonan-8-on oraz 11-hydroksy-2,4,4,7-tetrametylo-9-oksabicyklo[ 4.3.0]nonan-8-on i sposób otrzymywania hydroksylaktonów |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL229561B1 (pl) |
-
2016
- 2016-03-08 PL PL416426A patent/PL229561B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL416426A1 (pl) | 2017-01-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Kuilya et al. | Stereoselective total synthesis of cananginones (D–I) using Ireland–Claisen rearrangement as a key step | |
| Clark et al. | Synthetic studies on the cornexistins: synthesis of (±)-5-epi-hydroxycornexistin | |
| Corbet et al. | A Julia olefination approach to the synthesis of functionalized enol ethers and their transformation into carbohydrate-derived spiroketals | |
| Macı́as et al. | Studies on the stereostructure of eudesmanolides from umbelliferae: Total synthesis of (+)-decipienin A | |
| Bekish et al. | Differentiation between the ethoxycarbonyl groups in diethyl malate via their titanium-catalyzed reductive cyclopropanation with ethylmagnesium bromide and subsequent site-selective three-carbon ring cleavage | |
| PL229561B1 (pl) | Hydroksylaktony 9-hydroksy-2,4,4,7-tetrametylo-9-oksabicyklo[ 4.3.0]nonan-8-on oraz 11-hydroksy-2,4,4,7-tetrametylo-9-oksabicyklo[ 4.3.0]nonan-8-on i sposób otrzymywania hydroksylaktonów | |
| JP6254925B2 (ja) | 酪酸２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセニルの製造方法 | |
| Chen et al. | A stereoselective synthesis of the C11–C19 fragment of (+)-peloruside A | |
| Malik et al. | Aromatic A-ring analogues of orobanchol, new germination stimulants for seeds of parasitic weeds | |
| Garg et al. | A facile approach towards synthesis of verbalactone and biologically active δ-lactones using d-glucose | |
| Tomas et al. | Synthesis of the spiroketal fragment of bistramide A via an exocyclic enol ether | |
| PL229560B1 (pl) | Hydroksylakton 9-hydroksy-2,4,4-trimetylo-9-oksabicyklo[ 4.3.0]nonan-8-on i sposób otrzymywania hydroksylaktonu | |
| Popsavin et al. | Enantiopure hydroxylactones from d-xylose. A novel approach to the enantiodivergent synthesis of (+)-and (−)-muricatacin suitable for the preparation of 7-oxa analogues | |
| Jarosz et al. | A convenient route to enantiomerically pure, conjugated dienes from sugar allyltin derivatives | |
| García-Fortanet et al. | Stereoselective synthesis of a C1− C18 fragment of amphidinolides G and H | |
| Yadav et al. | Iodine as a mild and efficient catalyst for the diastereoselective synthesis of δ-silyloxy-γ-lactones | |
| US9278899B2 (en) | Method for producing 3,5-dimethyldodecanoic acid; and 4-carboxy-3,5-Dimethyl-3,5-dodecadienoic acid | |
| Narender et al. | BF3· OEt2 mediated regioselective deacetylation of polyacetoxyacetophenones and its application in the synthesis of natural products | |
| Gładkowski et al. | Lactones 27 [1]: Transformations of γ-lactones fused to a dimethylcyclohexane ring in Absidia cylindrospora cultures | |
| Lassagne et al. | A convenient access to 3-cyanoflavones | |
| Šnajdr et al. | Pentenolide Analogues of Antifungal Butenolides: Strategies Towards 3, 6-Disubstituted Pyranones and Unexpected Loss of Biological Effect | |
| Hashimoto et al. | A Novel Dimeric Lactone Bis-osmunda-lactone from the Japanese Inedible Mushroom Paxillus atromentosus var. bambusinus | |
| Zhao et al. | A model study on installation of (Z)-γ-methylglutaconic acid onto the 3-aminophenol core of divergolide A | |
| US7351851B2 (en) | Method for the production of 6,6,6-trihalo-3,5-dioxohexanoic acid esters | |
| Sperry et al. | Chemical synthesis of diverse phenolic compounds isolated from olive oils |