PL230869B1 - Hydrat A aripiprazolu i sposób jego wytwarzania - Google Patents

Hydrat A aripiprazolu i sposób jego wytwarzania

Info

Publication number
PL230869B1
PL230869B1 PL417178A PL41717802A PL230869B1 PL 230869 B1 PL230869 B1 PL 230869B1 PL 417178 A PL417178 A PL 417178A PL 41717802 A PL41717802 A PL 41717802A PL 230869 B1 PL230869 B1 PL 230869B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
aripiprazole
crystals
hydrate
anhydrous
minutes
Prior art date
Application number
PL417178A
Other languages
English (en)
Other versions
PL417178A1 (pl
Inventor
Takuji Bando
Satoshi Aoki
Junichi Kawasaki
Makoto Ishigami
Youichi Taniguchi
Tsuyoshi Yabuuchi
Kiyoshi Fujimoto
Yoshihiro Nishioka
Noriyuki Kobayashi
Tsutomu Fujimura
Masanori Takahashi
Kaoru Abe
Tomonori Nakagawa
Koichi Shinhama
Naoto Utsumi
Michiaki Tominaga
Yoshihiro Oi
Shohei Yamada
Kenji Tomikawa
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36049773&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL230869(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from CA 2379005 external-priority patent/CA2379005A1/en
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Priority claimed from PCT/JP2002/009858 external-priority patent/WO2003026659A1/en
Publication of PL417178A1 publication Critical patent/PL417178A1/pl
Publication of PL230869B1 publication Critical patent/PL230869B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1658—Proteins, e.g. albumin, gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest hydrat A aripiprazolu i sposób jego wytwarzania.
Aripiprazol, 7-{4-[4-(2,3-dichlorofenylo)-1 -piperazynylo]butoksy}-3,4-dihydrokarbostyryl albo 7-{4-[4-(2,3-dichlorofenylo)-1-piperazynylo]butoksy}-3,4-dihydro-2(H)-chinolinon, jest nietypowym środkiem przeciwpsychotycznym użytecznym w leczeniu schizofrenii (amerykańskie opisy patentowe nr US 4734416 i US 5006528). Schizofrenia jest powszechnym rodzajem psychozy, która charakteryzuje się urojeniami, halucynacjami i szerokim odwracaniem się od innych. Początek schizofrenii występuje zwykle w wieku od 16 do 25 lat, dotyka 1 na 100 osób na całym świecie i jest powszechniejsza niż choroba Alzheimera, stwardnienie rozsiane, insulinozależna cukrzyca i dystrofia mięśni. Wczesna diagnoza i leczenie mogą prowadzić do znacznej poprawy zdrowia i wyników. Ponadto, wczesna interwencja terapeutyczna może zapobiec kosztownej hospitalizacji.
Kryształy bezwodnego aripiprazolu wytwarza się na przykład poprzez reakcję 7-(4-bromobutoksy)-3,4-dihydrokarbostyrylu z 1-(2,3-dichloro-fenylopiperazyną i rekrystalizację otrzymanego surowego bezwodnego aripiprazolu z etanolu (japońska publikacji patentowej nr 191256/1990, Przykład 1). Ponadto, zgodnie z Protokołem 4-tego japońsko-koreańskiego sympozjum na temat technologii rozdzielania (6-8 październik 1996) kryształy bezwodnego aripiprazolu wytwarza się poprzez ogrzewanie hydratu aripiprazolu w temperaturze 80°C. Jednakże kryształy bezwodnego aripiprazolu otrzymane wyżej wspomnianymi sposobami mają niedogodność polegającą na znacznej higroskopijności.
Higroskopijność tych kryształów powoduje trudności w obchodzeniu się z nimi, ponieważ muszą być podejmowane kosztowne i uciążliwe środki w celu zabezpieczenia ich przed dostępem wilgoci w czasie przetwarzania i komponowania składników. Wystawiona na działanie wilgoci bezwodna postać może przyjmować wodę i przekształcać się w postać uwodnioną, co oznacza szereg niedogodności. Po pierwsze, uwodniona postać aripiprazolu ma niedogodność polegającą na mniejszej biodostępności i mniejszej rozpuszczalności niż bezwodne postacie aripiprazolu. Po drugie, zmiany ilości substancji leczniczej na bazie aripiprazolu uwodnionego względem aripiprazolu bezwodnego od partii do partii mogłyby nie spełniać wymagań specyfikacji postawionych przez placówki kontroli leków. Po trzecie, mielenie może spowodować przywieranie substancji leczniczej, konwencjonalnego bezwodnego aripiprazolu, do urządzenia produkcyjnego, co może dalej skutkować spowolnieniem procesu, większym zaangażowaniem operatora, większymi kosztami, zwiększoną konserwacją i mniejszą wydajnością produkcyjną. Po czwarte, oprócz problemów spowodowanych wprowadzeniem wilgoci w czasie przetwarzania tych higroskopijnych bezwodnych kryształów potencjał wchłaniania wilgoci w czasie przechowywania i manipulacji wpływałby niekorzystnie na rozpuszczalność substancji leczniczej na bazie aripiprazolu. Zatem okres przydatności produktu mógłby znacznie skrócić się i/lub mogłyby znacznie wzrosnąć koszty pakowania. Stąd byłoby bardzo pożądane opracowanie postaci aripiprazolu, która miałaby niską higroskopijność, ułatwiając przez to przetwarzanie farmaceutyczne i operacje komponowania składników wymagane przy wytwarzaniu jednostkowych dawek produktu leczniczego na bazie aripiprazolu, który ma dłuższy okres użytkowania, odpowiednią rozpuszczalność i odpowiednią biodostępność.
W Protokole 4-tego japońsko-koreańskiego sympozjum na temat technologii rozdzielania (6-8 październik, 1996) stwierdza się, że kryształy bezwodnego aripiprazolu istnieją jako kryształy typu I i kryształy typu II. Kryształy typu I bezwodnego aripiprazolu można wytwarzać drogą rekrystalizacji z etanolowego roztworu aripiprazolu albo drogą ogrzewania hydratu aripiprazolu w temperaturze 80°C, natomiast kryształy typu II bezwodnego aripiprazolu można otrzymywać drogą ogrzewania kryształów typu I bezwodnego aripiprazolu w temperaturze od 130 do 140°C przez 15 godzin.
Wyżej wspomnianymi sposobami nie można wytwarzać łatwo kryształów typu II bezwodnego aripiprazolu o wysokiej czystości na skalę przemysłową z dobrą powtarzalnością.
W wyniku prac badawczych przeprowadzonych przez twórców niniejszego wynalazku opracowano postać aripiprazolu o mniejszej higroskopijności, która jest bardziej podatna na przetwarzanie farmaceutyczne i komponowanie składników, a mianowicie substancję krystaliczną określoną tu jako kryształy B bezwodnego aripiprazolu oraz szczególny sposób wytwarzania tej bezwodnej substancji krystalicznej. W szczególności twórcy niniejszego wynalazku stwierdzili, że do wytwarzania wspomnianych kryształów B bezwodnego aripiprazolu o pożądanych właściwościach farmaceutycznych i wykorzystania najbardziej wydajnego procesu, produktem pośrednim jest określony tu hydrat A, który, stanowi jeden z aspektów niniejszego wynalazku. Stwierdzono także, że w celu wytworzenia hydratu A należy wdrożyć określoną kolejność przetwarzania. Stwierdzono, że do wytworzenia hydratu A wyma
PL 230 869 Β1 gane jest mielenie określonego tu konwencjonalnego hydratu. Następnie hydrat A, poprzez odpowiednie ogrzewanie, można przekształcić w kryształy B bezwodnego aripiprazolu. Nieoczekiwanie stwierdzono, że w przypadku gdy hydrat konwencjonalny najpierw jest ogrzewany, a następnie mielony, poważna aglomeracja powoduje nieprzydatność przetwarzania pod względem handlowym.
Zatem celem niniejszego wynalazku było opracowanie hydratu A aripiprazolu stanowiącego produkt pośredni do wytwarzania kryształów B bezwodnego aripiprazolu o korzystniejszych właściwościach zapewniających stabilność wytwarzanych na ich bazie preparatów farmaceutycznych i nie zlepianie się substancji krystalicznej w urządzeniach do mielenia w warunkach wytwarzania na skalę przemysłową.
Kolejnym celem niniejszego wynalazku było opracowanie sposobu wytwarzania hydratu A aripiprazolu o wysokiej czystości na skalę przemysłową z dobrą powtarzalnością.
Twórcy wynalazku przeprowadzili prace badawcze mające na celu osiągnięcie wyżej wymienionych celów. W czasie badań ustalili oni, że gdy hydrat aripiprazolu, określony tu jako hydrat konwencjonalny, poddaje się mieleniu, to przekształca się on w hydrat aripiprazolu, określony tu jako hydrat A, z innym widmem proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej o różnych natężeniach maksimów. Ponadto, ustalono, że w termograwimetrycznej/różnicowej analizie termicznej hydrat A traci ostre dehydratacyjne maksimum endotermiczne przy 123,5°C, które charakteryzuje niezmielony konwencjonalny hydrat. Zatem po zmieleniu konwencjonalny hydrat przekształca się w hydrat A i wykazuje stopniowe dehydratacyjne maksimum endotermiczne pomiędzy około 60° a 120°C ze słabym maksimum przy około 71 °C.
Niniejszy wynalazek opiera się także na stwierdzeniu, że przy ogrzewaniu do określonej temperatury 90-125°C przez 3 do 50 godzin ten nowy hydrat aripirazolilu ulega stopniowej dehydratacji unikając zjawiska agregacji, o którym sądzi się, że w przypadku konwencjonalnego hydratu aripiprazolu jest ono spowodowane przez szybkie odwodnienie, oraz że kryształy bezwodnego aripiprazolu otrzymane drogą ogrzewania nowego hydratu aripiprazolu do określonej temperatury są kryształami bezwodnego aripiprazolu o pożądanych właściwościach.
Przedmiotem wynalazku jest hydrat A aripiprazolu, charakteryzujący się tym, że ma co najmniej jedną właściwość wybraną spośród następujących:
widmo proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej, które ma maksima charakterystyczne przy 2Θ= 12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5° i 24,8°, szczególne pasma absorpcyjne w podczerwieni przy 2951,2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 i 784 cm1 w widmie IR (KBr), krzywa endotermiczna, którą jest krzywa endotermiczna termograwimetrycznej/różnicowej analizy termicznej (szybkość ogrzewania 5°C/min), przedstawiona na Fig. 1, i średnia wielkość cząstek 50 μm lub mniej.
Korzystnie hydrat A aripiprazolu ma średnią wielkość cząstek w zakresie od 36 do 14 μm lub mniej.
Korzystnie hydrat A aripiprazolu ma średnią wielkość cząstek 20 μm lub mniej.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania hydratu A jak określono powyżej, polegający na tym, że obejmuje mielenie konwencjonalnego hydratu do średniej wielkości cząstek 50 μm lub mniej.
Korzystnie mielenie prowadzi się za pomocą atomizera z zastosowaniem szybkości obrotowej głównej osi 5000-15000 obrotów na minutę, szybkości obrotowej zasilania 10-30 obrotów na minutę i wielkości otworów sita 1-5 mm.
Krótki opis rysunków
Fig. 1 przedstawia termograwimetryczny/różnicowy termogram hydratu A aripiprazolu otrzymanego w Przykładzie 1.
Fig. 2 przedstawia widmo 1H-NMR (DMSO-de, TMS) hydratu A aripiprazolu otrzymanego w Przykładzie 1.
Fig. 3 przedstawia proszkowy dyfraktogram rentgenowski hydratu A aripiprazolu otrzymanego w Przykładzie 1.
Fig. 4 przedstawia widmo 1H-NMR (DMSO-de, TMS) kryształów B bezwodnego aripiprazolu, otrzymanych w Przykładzie 2.
Fig. 5 przedstawia proszkowy dyfraktogram rentgenowski kryształów B bezwodnego aripiprazolu, otrzymanych w Przykładzie 2.
Fig. 6 przedstawia termograwimetryczny/różnicowy termogram hydratu aripiprazolu otrzymanego w Przykładzie porównawczym 3.
Fig. 7 przedstawia proszkowy dyfraktogram rentgenowski hydratu aripiprazolu otrzymanego w Przykładzie porównawczym 3.
PL 230 869 Β1
Charakterystyka hydratu A
Stosowane tu cząstki „hydratu A” mają właściwości fizykochemiczne podane niżej w punktach (1)-(5):
(1) hydrat A ma krzywą endotermiczną, która jest zasadniczo taka sama jak krzywa endotermiczna termograwimetrycznej/różnicowej analizy termicznej (szybkość ogrzewania 57min), pokazana na Fig. 1. Szczególnie charakteryzuje się on pojawieniem się małego maksimum około 71 °C i stopniowym maksimum endotermicznym od około 60° do 120°C.
(2) hydrat A ma widmo 1H-NMR, które jest zasadniczo takie samo jak widmo 1H-NMR (DMSO-ds, TMS) przedstawione na Fig. 2. Szczególnie ma ono piki charakterystyczne przy 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J=7,4Hz, 2H), 2,97 ppm (szeroki t, J=4,6Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J=6,3Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J=2,4Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4Hz, J=2,4Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J=8,1Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) i 10,00 ppm (s, 1H).
(3) hydrat A ma widmo proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej, które jest zasadniczo takie samo jak widmo proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej przedstawione na Fig. 3. Szczególnie ma ono maksima charakterystyczne przy 2Θ= 12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 22,5° i 24,8°.
(4) hydrat A ma w widmie IR (KBr) wyraźne pasma absorpcyjne w podczerwieni przy 2951,2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 i 784 cm-1.
(5) hydrat A ma średnią wielkość cząstek 50 μm albo mniej.
Sposób wytwarzania hydratu A
Hydrat A wytwarza się poprzez mielenie hydratu konwencjonalnego. Do mielenia konwencjonalnego hydratu można stosować konwencjonalne sposoby mielenia. Na przykład, konwencjonalny hydrat można mielić w urządzeniu do mielenia, przy czym stosować można szeroko stosowane urządzenie do mielenia, takie jak atomizer, młyn prętowy, młyn strumieniowy albo młyn kulowy. Spośród wymienionych korzystny jest atomizer.
Odnośnie specyficznych warunków mielenia, gdy stosuje się atomizer, można stosować szybkość obrotową osi głównej na przykład od 5000 do 15000 obrotów na minutę, z szybkością obrotową zasilania 10-30 obrotów na minutę i wielkością otworów sita 1-5 mm.
Średnia wielkość cząstek hydratu A aripiprazolu, otrzymanych poprzez mielenie powinna wynosić normalnie 50 μm albo mniej, a zwłaszcza 30 μm albo mniej. Średnią wielkość cząstek można ustalić opisaną dalej metodą pomiaru wielkości cząstek.
Metody analityczne (1) Widmo 1H-NMR mierzono w DMSO-de stosując TMS jako wzorzec wewnętrzny.
(2) Proszkowa dyfrakcja rentgenowska
Stosując przyrząd do pomiaru dyfrakcji Rigaku Denki RAD-2B mierzono proszkowy rentgenowski obraz dyfrakcyjny w temperaturze pokojowej stosując lampę wypełnioną za pomocą Cu Ka (35 kV, 20 mA) jako źródło promieni X z szerokokątnym goniometrem, 1° szczeliną rozpraszającą, 0,15 mm szczeliną przechwytującą światło, grafitowym monochromatorem wtórnym i licznikiem scyntylacyjnym. Zbieranie danych prowadzono w trybie 2Θ ciągłego skanowania przy szybkości skanowania 57minuta w etapach skanowania 0,02° w zakresie od 3° do 40°.
(3) Widmo IR mierzono metodą KBr.
(4) Termograwimetryczna/różnicowa analiza termiczna
Termograwimetryczną/różnicową analizę termiczną prowadzono stosując urządzenie kontrolne Seiko SSC 5200 i jednocześnie urządzenie różnicowe do pomiarów termicznych/grawimetrycznych. Próbki 5-10 mg umieszczano w otwartych miseczkach aluminiowych i ogrzewano je od temperatury 20°C do 200°C w atmosferze suchego azotu z szybkością ogrzewania 5°C/minuta. Jako substancję porównawczą stosowano tlenek glinu a.
(5) Różnicowa kalorymetria skaningowa
Termograwimetryczną/różnicową analizę termiczną prowadzono stosując urządzenie kontrolne Seiko SSC 5200 i różnicowy kalorymetr skaningowy DSC 220C. Próbki 5-10 mg umieszczano w karbowanych miseczkach aluminiowych i ogrzewano w temperaturze od 20° do 200°C w atmosferze suchego azotu z szybkością ogrzewania 57min. Jako substancję wzorcową stosowano tlenek glinu a.
(6) Pomiar wielkości cząstek
0,1 g mierzonych cząstek zawieszano w 20 ml n-heksanowego roztworu 0,5 g lecytyny sojowej, a wielkość cząstek mierzono stosując przyrząd do pomiaru rozkładu wielkości cząstek (Microtrack HRA, Microtrack Co.).
PL 230 869 Β1 (7) Metoda badania higroskopijności
Jeden gram próbki odważano dokładnie w butelce wagowej (o średnicy 5 cm) zakrytej ściereczkami i pozostawiono w środowisku o temperaturze 60°C i wilgotności względnej 100% (woda/eksykator}. 24 godziny później butelkę wagową wyjmowano, przenoszono do środowiska o temperaturze pokojowej i wilgotności względnej około 30% (nasycony wodny roztwór sześciowodnego chlorku magnezu/eksykator) i pozostawiono w stanie spoczynku w ciągu 24 godzin, przy czym zawartość wody w próbce mierzono metodą Karla Fischera.
(8) Spektrometria 13C-NMR w stanie stałym
Widmo 13C-NMR w stanie stałym mierzono w następujących warunkach.
Aparat pomiarowy: CMX-360 Solid State NMR Spectrometer (produkowany przez Chemagnetic Inc.) Komputer: SPARC Station 2 (produkowany przez SUN Microsystem, inc.)
OS, oprogramowanie: Solalis 1.1.1, Rev. B (zarejestrowany znak handlowy: UNIX), Spinsight Ver. 2,5
Nazwa zmierzonego impulsu: metoda TOSS (TOSS jest nazwą programu urządzenia) spośród metod CP/MAS.
Szerokość zmierzonego impulsu: impuls 90° stosowano pod warunkiem CP.
Lampa do pomiaru próbki: lampa kontrolna wykonana z tlenku cyrkonu, o średnicy zewnętrznej 7,5 mm i pojemności wewnętrznej 0,8 ml.
Obrót: 4259 Hz (obroty na sekundę, czas zetknięcia: 1 milisekunda).
Czas oczekiwania: 20 sekund.
Czasy zintegrowane: 512 razy.
Temperatura pomiaru: temperatura około 25°C poza lampą do prób).
Wzorzec zewnętrzny: jako wzorzec zewnętrzny stosowano grupę metylową (δ 17,3) sześciometylobenzenu.
Niniejszy wynalazek będzie wyjaśniony dokładniej niżej za pomocą przykładów porównawczych, przykładów, otrzymywania próbek i przykładów komponowania składników.
Przykład porównawczy 1
19,4 g 7-(4-chlorobutoksy)-3,4-dihydrokarbostyrylu i 16,2 g chlorowodorku 1-(2,3-dichlorofenylo)piperydyny 1 dodano do 8,39 g węglanu potasu rozpuszczonego w 140 ml wody i całość poddawano w ciągu 3 godzin cyrkulacji z mieszaniem mechanicznym. Po zakończeniu reakcji mieszaninę chłodzono, a strącone kryształy odfiltrowano. Następnie kryształy rozpuszczono w 350 ml octanu etylu i pod chłodnicą zwrotną usunięto około 210 ml mieszaniny azeotropowej woda/octan etylu. Pozostały roztwór ochłodzono i odfiltrowano strącone kryształy. Otrzymane kryształy suszono przez 14 godzin w temperaturze 60°C otrzymując 20,4 g (wydajność 74,2%) surowego aripiprazolu.
g otrzymanego wyżej aripiprazolu przekrystalizowano z 450 ml etanolu sposobami znanymi z japońskiej publikacji patentowej nr 191256/1990, a otrzymane kryształy suszono przez 40 godzin w temperaturze 80°C otrzymując kryształy bezwodnego aripiprazolu. Wydajność wynosiła 29,4 g (98,0%).
Temperatura topnienia (tt.) tych kryształów bezwodnego aripiprazolu wynosiła 140°C, co odpowiada temperaturze topnienia kryształów bezwodnego aripiprazolu znanych z japońskiej publikacji patentowej nr 191256/1990.
Gdy te kryształy pozostawiono na 24 godziny w eksykatorze z nastawioną wilgotnością 100% i temperaturą 60°C, to wykazywały one wilgotność 3,28% (patrz niżej Tabela 1).
Przykład porównawczy 2
6930 g pośredniego surowego aripiprazolu otrzymanego w Przykładzie porównawczym 1 rozpuszczono na gorąco w 138 litrach wodnego etanolu (zawartość wody 20%) zgodnie ze sposobem przedstawionym na 4-ym japońsko-koreańskim sympozjum na temat technologii rozdzielania, chłodzono stopniowo (2-3 godziny) do temperatury pokojowej, a następnie oziębiono do temperatury bliskiej 0°C. Strącone kryształy odfiltrowano otrzymując około 7200 g hydratu aripiprazolu (w stanie mokrym).
Otrzymane wyżej kryształy hydratu aripiprazolu w mokrym stanie suszono przez 30 godzin w temperaturze 80°C otrzymując 6480 g (wydajność 93,5%) kryształów konwencjonalnego bezwodnego aripiprazolu. Temperatura topnienia (tt.) tych kryształów wynosiła 139,5°C. Metodą Karla Fischera potwierdzono bezwodność tych kryształów o zawartości wilgoci 0,03%.
Kryształy pozostawione na 24 godziny w eksykatorze nastawionym na wilgotność 100% i temperaturę 60°C wykazywały higroskopijność 1,78% (patrz niżej Tabela 1).
PL 230 869 Β1
Przykład porównawczy 3
820 g pośredniego hydratu aripiprazolu w mokrym stanie, otrzymanego w Przykładzie porównawczym 2, suszono przez 2 godziny w temperaturze 50°C otrzymując 780 g kryształów hydratu aripiprazolu. Kryształy miały zawartość wilgoci 3,82% oznaczoną metodą Karla Fischera. Jak przedstawiono na Fig. 6, termograwimetryczna/różnicowa analiza termiczna ujawniła maksima endotermiczne przy 75,0°, 123,5° i 140,5°C. Ponieważ odwadnianie rozpoczynało się w pobliżu temperatury 70°C, to brak było wyraźnej temperatury topnienia (tt.).
Jako przedstawiono na Fig. 7, widmo proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej hydratu aripiprazolu otrzymanego tym sposobem wykazywało maksima charakterystyczne przy 2Θ = 12,6°, 15,1°, 17,4°, 18,2°, 18,7°, 24,8° i 27,5°.
Widmo proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej tego hydratu aripiprazolu było identyczne z widmem proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej hydratu aripiprazolu, zaprezentowanym na 4-tym połączonym sympozjum japońsko-koreańskim na temat technologii rozdzielania.
Przykład porównawczy 4
Otrzymywanie 15 mg tabletek zawierających kryształy typu I bezwodnego aripiprazolu, otrzymane w Przykładzie porównawczym 2.
Kryształy typu I bezwodnego aripiprazolu (525 g), laktozę (1995 g), skrobię zbożową (350 g) i krystaliczną celulozę (350 g) umieszczono we fluidyzacyjnej suszarce granulacyjnej (Flow coater FLO5, produkowana przez FREUND INDUSTRIAL CO., LTD.) i mieszano te składniki granulacyjne drogą fluidyzacji przez 3 minuty za pomocą powietrza wlotowego o temperaturze 70°C i szybkości przepływu 3 m3/min. Następnie na składniki granulacyjne, w czasie ciągłej fluidyzacji w takich samych warunkach, rozpylono około 1400 g wodnego roztworu otrzymując mokre granulki. Mokre granulki suszono przez około 15 minut za pomocą powietrza wlotowego w temperaturze 80°C. Otrzymane wysuszone granulki zawierały 4,3% wody (wydajność 99%). Wysuszone granulki poddawano sortowaniu według wielkości przepuszczając je przez sito o wielkości oczek 710 μm.
Do posortowanych według wielkości granulek dodano około 2% wagowo stearynianu magnezu i mieszano, po czym granulki doprowadzano do urządzenia tabletkującego (obrotowa pojedyncza tabletkarka 12HUK, produkowana przez KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.), w której otrzymywano tabletki o ciężarze 95 mg każda.
Zawartość wody w tabletkach mierzono metodą miareczkowania wolumetrycznego (metoda Karla Fischera) opisaną w metodzie pomiaru zawartości wody w japońskiej farmakopei albo metodą oznaczania wielkości elektrycznej.
Metoda pomiaru zawartości wody
Próbkę (od 0,1 do 0,5 g, w przypadku tabletek stosowano jedną tabletkę) zważono dokładnie i mierzono zawartość stosując sprzęt do pomiaru zawartości wody.
Miareczkowanie wolu metryczne:
Automatyczny sprzęt do pomiaru zawartości wody:
Model: KF-06 (produkowany przez MITSUBISHI CHEMICAL CORP.)
Metoda oznaczania wielkości elektrycznej:
Automatyczny sprzęt do pomiaru mikrozawartości wody:
Model: AQ-7F (produkowany przez HIRANUMA SANGYO CO., LTD.)
Model automatycznego sprzętu do odparowywania wody:
LE-20S (produkowany przez HIRANUMA SANGYO CO., LTD.) temperatura ogrzewania: 165 ± 10°C szybkość przepływu gazowego azotu: około 150 ml/min.
Przykład porównawczy 5
Wytwarzanie 15 mg tabletek zawierających kryształy typu B bezwodnego aripiprazolu
Kryształy typu B bezwodnego aripiprazolu (4500 g), laktozę (17000 g), skrobię zbożową (3000 g) i krystaliczną celulozę (3000 g) umieszczono we fluidyzacyjnej suszarce granulacyjnej (model NEWMARUMERIZER: NG-500, produkowany przez FUJI PAUDAL CO., LTD.) i te składniki granulacyjne mieszano drogą fluidyzacji przez około 3 minuty za pomocą powietrza wlotowego w temperaturze 70°C, przy szybkości przepływu powietrza od 10 do 15 m3/min. Następnie przy ciągłej fluidyzacji w tych samych warunkach na składniki granulacyjne rozpylano około 12000 g 5% wodnego roztworu hydroksypropylocelulozy otrzymując mokre granulki. Mokre granulki suszono powietrzem wlotowym w temperaturze 85°C przez około 28 minut. Tak otrzymane wysuszone granulki zawierały 3,8% wody (zmierzonej
PL 230 869 Β1 metodą według Przykładu porównawczego 4) (wydajność 96%). Wysuszone granulki poddawano sortowaniu według wielkości przepuszczając je przez sito o wielkości oczek 850 μm.
Do poddanych sortowaniu granulek dodano około 1% wagowo stearynianu magnezu, mieszano, a następnie doprowadzano granulki do urządzenia do tabletkowania (pojedyncza tabletkarka obrotowa 12HUK, produkowana przez KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.), otrzymując tabletki o ciężarze 95 mg każda.
Przykład 1
500,3 g kryształów hydratu aripiprazolu, otrzymanych w Przykładzie porównawczym 3 mielono za pomocą młynka do próbek (mały atomizer). Szybkość obrotową głównej osi nastawiano na 12000 obrotów na minutę, a szybkość obrotowa zasilania wynosiła 17 obrotów na minutę, przy czym stosowano sito z 1,0 mm żeberkami strzałkowymi. Mielenie zakończono po 3 minutach otrzymując 474,6 g (wydajność 94,9%) proszku hydratu A aripiprazolu.
Otrzymany w ten sposób hydrat A aripiprazolu (w proszku) miał średnią wielkość cząstek 20-25 μm. Temperatura topnienia (tt.) była nieokreślona, ponieważ obserwowano odwodnienie rozpoczynające się w pobliżu 70°C.
Otrzymany wyżej hydrat A aripiprazolu miał widmo 1H- NMR (DMSO-de, TMS), które było zasadniczo takie samo jak widmo 1H-NMR przedstawione na Fig. 2. Szczególnie miało ono piki charakterystyczne przy 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J=7,4Hz, 2H), 2,97 ppm (szeroki t, J=4,6Hz, 4H), 3,92 (t, J=6,3Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J=2,4Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4Hz, J=2,4Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) i 10,00 ppm (s, 1H).
Otrzymany wyżej hydrat A aripiprazolu (w proszku) miał widmo proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej, które było zasadniczo takie samo jak widmo proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej pokazane na Fig. 3. Szczególnie wykazywało ono maksima charakterystyczne przy 2Θ= 12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5° i 24,8°. Ten obraz dyfrakcyjny różni się od proszkowego widma rentgenowskiego niezmielonego hydratu aripiprazolu przedstawionego na Fig. 7.
Otrzymany wyżej hydrat A aripiprazolu (w proszku) miał w widmie IR (KBr) pasma absorpcyjne w podczerwieni przy 2951,2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 i 784 cm1.
Jak przedstawiono na Fig. 1, otrzymany wyżej hydrat A aripiprazolu (w postaci proszku) miał słabe maksimum przy 71,3°C w termograwimetrycznej/różnicowej analizie termicznej i szerokie maksimum endotermiczne (zaobserwowana utrata ciężaru odpowiadająca jednej cząsteczce wody) pomiędzy 60° a 120°C, wyraźnie różne od krzywej endotermicznej niezmielonego hydratu aripiprazolu (patrz Fig. 6). Przykład 2
450 g hydratu A aripiprazolu (w postaci proszku) otrzymanego w Przykładzie 1 suszono przez 24 godziny w temperaturze 100°C za pomocą suszarki z przepływem gorącego powietrza otrzymując 427 g (wydajność 98,7%) kryształów B bezwodnego aripiprazolu.
Te kryształy B bezwodnego aripiprazolu miały temperaturę topnienia (tt.) 139,7°C.
Otrzymane wyżej kryształy B bezwodnego aripiprazolu miały widmo 1H-NMR (DMSO-de, TMS), które było zasadniczo takie samo jak widmo 1H-NMR przedstawione na Fig. 4. Szczególnie miało ono piki charakterystyczne przy 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J=7,4Hz, 2H), 2,97 ppm (szeroki t, J=4,6Hz, 4H), 3,92 (t, J=6,3Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J=2,4Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4Hz, J=2,4Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J=8,1Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) i 10,00 ppm (s, 1H).
Otrzymane wyżej kryształy B bezwodnego aripiprazolu miały widmo proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej, które było zasadniczo takie samo jak widmo proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej pokazane na Fig. 5. Szczególnie wykazywało ono maksima charakterystyczne przy 2Θ= 11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° i 22,1°.
Otrzymane wyżej kryształy B bezwodnego aripiprazolu miały w widmie IR (KBr) znaczne pasma absorpcyjne w podczerwieni przy 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 i 779 cm1.
Otrzymane wyżej kryształy B bezwodnego aripiprazolu wykazywały w termograwimetrycznej/różnicowej analizie termicznej maksimum endotermiczne w pobliżu 141,5°C.
Otrzymane wyżej kryształy B bezwodnego aripiprazolu wykazywały w różnicowej kalorymetrii skaningowej endotermiczny pik w pobliżu 140,7°C.
Nawet wtedy, gdy otrzymane wyżej kryształy B bezwodnego aripiprazolu pozostawiano na 24 godziny w eksykatorze z nastawioną wilgotnością 100% i temperaturą 60°C, to nie wykazywały one higroskopijności przekraczającej 0,4% (patrz niżej Tabela 1).
PL 230 869 Β1
Przykład 3
44,29 kg hydratu A aripiprazolu (w postaci proszku) otrzymanego w Przykładzie 1 ogrzewano w celu wysuszenia przez 18 godzin w suszarce z przepływem gorącego powietrza o temperaturze 100°C, a następnie ogrzewano przez 3 godziny w temperaturze 120°C otrzymując 42,46 kg (wydajność 99,3%) kryształów B bezwodnego aripiprazolu.
Właściwości fizykochemiczne otrzymanych kryształów B bezwodnego aripiprazolu były takie same jak właściwości fizykochemiczne kryształów B bezwodnego aripiprazolu otrzymanych w Przykładzie 2.
Otrzymane w ten sposób kryształy B bezwodnego aripiprazolu nie wykazywały higroskopijności większej niż 0,4% nawet wtedy, gdy pozostawiono je na 24 godziny w eksykatorze nastawionym na wilgotność 100% i temperaturę 60°C (patrz niżej Tabela 1).
Przykład 4
40,67 kg hydratu A aripiprazolu (w postaci proszku) otrzymanego w Przykładzie 1 ogrzewano z suszeniem przez 18 godzin w suszarce z przepływem gorącego powietrza o temperaturze 100°C, a następnie ogrzewano przez 3 godziny w temperaturze 120°C otrzymując 38,95 kg (wydajność 99,6%) kryształów B bezwodnego aripiprazolu.
Właściwości fizykochemiczne otrzymanych kryształów B bezwodnego aripiprazolu były takie same jak właściwości fizykochemiczne kryształów B bezwodnego aripiprazolu otrzymanych w Przykładzie 2.
Otrzymane w ten sposób kryształy B bezwodnego aripiprazolu nie wykazywały higroskopijności większej niż 0,4% nawet wtedy, gdy pozostawiono je na 24 godziny w eksykatorze nastawionym na wilgotność 100% i temperaturę 60°C (patrz niżej Tabela 1).
Przykłady 5-10 są użyteczne w przypadku preparatów do zastrzyków albo roztworów doustnych, lecz nie do preparatów w postaci stałych dawek, ponieważ wytwarzano je drogą ogrzewania kryształów konwencjonalnego bezwodnego aripiprazolu lub konwencjonalnego hydratu zamiast hydratu A. Przykład 5
Higroskopijne kryształy bezwodnego aripiprazolu otrzymane w Przykładzie porównawczym 1 ogrzewano przez 50 godzin w temperaturze 100°C stosując te same sposoby jak w Przykładzie 2. Właściwości fizykochemiczne otrzymanych kryształów B bezwodnego aripiprazolu były takie same jak właściwości fizykochemiczne kryształów B bezwodnego aripiprazolu otrzymanych w Przykładzie 2.
Otrzymane w ten sposób kryształy B bezwodnego ariproprazolu nie wykazywały higroskopijności większej niż 0,4% nawet wtedy, gdy pozostawiono je na 24 godziny w eksykatorze nastawionym na wilgotność 100% i temperaturę 60°C (patrz niżej Tabela 1).
Przykład 6
Higroskopijne kryształy bezwodnego aripiprazolu otrzymane w Przykładzie porównawczym 1 ogrzewano przez 3 godziny w temperaturze 120°C stosując te same sposoby jak w Przykładzie 2. Właściwości fizykochemiczne otrzymanych kryształów B bezwodnego aripiprazolu były takie same jak właściwości fizykochemiczne kryształów B bezwodnego aripiprazolu otrzymanych w Przykładzie 2.
Otrzymane w ten sposób kryształy B bezwodnego aripiprazolu nie wykazywały higroskopijności większej niż 0,4% nawet wtedy, gdy pozostawiono je na 24 godziny w eksykatorze nastawionym na wilgotność 100% i temperaturę 60°C (patrz niżej Tabela 1).
Przykład 7
Higroskopijne kryształy bezwodnego aripiprazolu otrzymane w Przykładzie porównawczym 2 ogrzewano przez 50 godzin w temperaturze 100°C stosując te same sposoby jak w Przykładzie 2. Właściwości fizykochemiczne otrzymanych kryształów B bezwodnego aripiprazolu były takie same jak właściwości fizykochemiczne kryształów B bezwodnego aripiprazolu otrzymanych w Przykładzie 2.
Otrzymane w ten sposób kryształy B bezwodnego ariproprazolu nie wykazywały higroskopijności większej niż 0,4% nawet wtedy, gdy pozostawiono je na 24 godziny w eksykatorze nastawionym na wilgotność 100% i temperaturę 60°C (patrz niżej Tabela 1).
Przykład 8
Higroskopijne kryształy bezwodnego aripiprazolu otrzymane w Przykładzie porównawczym 2 ogrzewano przez 3 godziny w temperaturze 120°C stosując te same sposoby jak w Przykładzie 2. Właściwości fizykochemiczne otrzymanych kryształów B bezwodnego aripiprazolu były takie same jak właściwości fizykochemiczne kryształów B bezwodnego aripiprazolu otrzymanych w Przykładzie 2.
PL 230 869 Β1
Otrzymane w ten sposób kryształy B bezwodnego aripiprazolu nie wykazywały higroskopijności większej niż 0,4% nawet wtedy, gdy pozostawiono je na 24 godziny w eksykatorze nastawionym na wilgotność 100% i temperaturę 60°C (patrz niżej Tabela 1).
Przykład 9
Kryształy hydratu aripiprazolu otrzymane w Przykładzie porównawczym 3 ogrzewano przez 50 godzin w temperaturze 100°C stosując te same sposoby jak w Przykładzie 2. Właściwości fizykochemiczne otrzymanych kryształów B bezwodnego aripiprazolu były takie same jak właściwości fizykochemiczne kryształów B bezwodnego aripiprazolu otrzymanych w Przykładzie 2.
Otrzymane w ten sposób kryształy B bezwodnego ariproprazolu nie wykazywały higroskopijności większej niż 0,4% nawet wtedy, gdy pozostawiono je na 24 godziny w eksykatorze nastawionym na wilgotność 100% i temperaturę 60°C (patrz niżej Tabela 1).
Przykład 10
Kryształy hydratu aripiprazolu otrzymane w Przykładzie porównawczym 3 ogrzewano przez 3 godziny w temperaturze 120°C stosując te same sposoby jak w Przykładzie 2. Właściwości fizykochemiczne otrzymanych kryształów B bezwodnego aripiprazolu były takie same jak właściwości fizykochemiczne kryształów B bezwodnego aripiprazolu otrzymanych w Przykładzie 2.
Otrzymane w ten sposób kryształy B bezwodnego aripiprazolu nie wykazywały higroskopijności większej niż 0,4% nawet wtedy, gdy pozostawiono je na 24 godziny w eksykatorze nastawionym na wilgotność 100% i temperaturę 60°C (patrz niżej Tabela 1).
Tabela 1
Próbka Początkowa zawartość wilgoci (%) Zawartość wilgoci po 24 godzinach (%)
Przykład porównawczy 1 0,04 3,28
Przykład porównawczy 2 0,04 1,78
Przykład 2 0,04 0,04
Przykład 3 0,02 0,02
Przykład 4 0,02 0,02
Przykład 5 0,04 0,04
Przykład 6 0,04 0,04
Przykład 7 0,04 0,03
Przykład 8 0, 04 0,03
Przykład 9 0, 03 0,01
Przykład 10 0,05 0,05
Przykład 11
a) Otrzymywanie granulek 30 mg tabletek zawierających kryształy typu B bezwodnego aripiprazolu do dodatkowego suszenia
Kryształy typu B bezwodnego aripiprazolu (1500 g), laktozę (5700 g), skrobię zbożową (1000 g) i krystaliczną celulozę (1000 g) umieszczano we fluidyzacyjnej suszarce granulacyjnej (Flow Coater Model FLO-5M, produkowana przez FROINT SANGYO KABUSHIKI KAISHA), a następnie te składniki granulacyjne mieszano drogą fluidyzacji przez około 3 minuty za pomocą wlotowego powietrza o temperaturze 60°C i szybkości przepływu 3 do 4 m3/min. Fluidyzację składników granulacyjnych kontynuowano w tych samych warunkach i opylano za pomocą około 4000 g 5% wodnego roztworu hydroksypropylocelulozy otrzymując mokre granulki. Mokre granulki suszono przez około 20 minut za pomocą
PL 230 869 Β1 powietrza wlotowego o temperaturze 85°C. Otrzymane wysuszone granulki zawierały 3,8% wody (zmierzonej metodą według Przykładu porównawczego 4).
b) Wysuszone granulki (4 kg) otrzymane w Przykładzie 11-a) poddawano sortowaniu według wielkości za pomocą młyna (FIORE F-0, produkowanego przez TOKUJU CORPORATION).
Poddane sortowaniu według wielkości granulki (3 kg) umieszczano we fluidyzacyjnej suszarce granulacyjnej (Flow Coater Model FLO-5M, produkowana przez FREUND INDUSTRIAL CO., LTD.) i te składniki granulacyjne suszono przez 2 godziny za pomocą powietrza wlotowego o temperaturze 85°C i szybkości przepływu 2 m3/min. Otrzymane wysuszone granulki zawierały 3,6% wody (zmierzonej metodą według Przykładu porównawczego 4).
Do poddanych sortowaniu według wielkości granulek dodano około 1% wagowo stearynianu magnezu i całość mieszano, a następnie doprowadzano granulki do urządzenia tabletkującego (pojedyncza tabletkarka obrotowa, model VIRGO, produkowana przez KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) otrzymując tabletki o ciężarze 190 mg każda.
Wysuszone granulki (3 kg) otrzymane w Przykładzie 11-a) umieszczano w suszarce próżniowej (model próżniowej suszarki granulacyjnej VG-50 produkowanej przez KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) i suszono w temperaturze płaszcza 70°C pod zmniejszonym ciśnieniem 5 torów przez 1 godzinę. Tak otrzymane wysuszone granulki zawierały 3,1 % wody (zmierzonej metodą według Przykładu porównawczego 4). Wysuszone granulki poddawano sortowaniu według wielkości przepuszczając je przez sito o wielkości oczek 850 μητ
Do poddanych sortowaniu według wielkości granulek dodano około 1% wagowo stearynianu magnezu i całość mieszano, a następnie doprowadzano granulki do urządzenia tabletkującego (pojedyncza tabletkarka obrotowa, model VIRGO, produkowana przez KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) otrzymując tabletki o ciężarze 190 mg każda.
Przykład 12
a) Wytwarzanie 30 mg tabletek zawierających kryształy typu B bezwodnego aripiprazolu
Bezwodny aripiprazol (kryształy typu B, 4500 g), laktozę (17000 g), skrobię zbożową (3000 g) i krystaliczną celulozę (3000 g) umieszczano we fluidyzacyjnej suszarce granulacyjnej (model NEWMARUMERIZER: NO-500, produkowany przez FUJI PAUDAL CO., LTD.) i te składniki granulacyjne mieszano drogą fluidyzacji przez około 3 minuty za pomocą powietrza wlotowego o temperaturze 70°C i szybkości przepływu 1-15 m3/min. Fluidyzację składników granulacyjnych kontynuowano dalej w tych samych warunkach i opylano je za pomocą około 12000 g 5% wodnego roztworu hydroksypropylocelulozy otrzymując wilgotne granulki. Wilgotne granulki suszono przez około 30 minut za pomocą powietrza wlotowego o temperaturze 85°C. Otrzymane wysuszone granulki zawierały 3,6% wody (zmierzonej metodą według Przykładu porównawczego 4) (wydajność 96%). Wysuszone granulki poddawano sortowaniu według wielkości przepuszczając je przez młyn (FIOLE F-0, produkowany przez TOKUJU CORPORATION).
Do granulek poddanych sortowaniu według wielkości dodano około 1% wagowo stearynianu magnezu i całość mieszano, a następnie doprowadzano granulki do urządzenia tabletkującego (pojedyncza tabletkarka OBROTOWA VIRGO produkowana przez KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) otrzymując tabletki o ciężarze 190 mg każda.
b) Tabletki (5 kg) otrzymane w Przykładzie 12-a) umieszczano w suszarce z dmuchawą (AQUA COATER AOC-48T, produkowana przez FREUND INDUSTRIAL CO., LTD.) i suszono przez 6 godzin powietrzem wlotowym o temperaturze 90°C i szybkości przepływu 2 m3/min. Otrzymane wysuszone granulki zawierały 3,3% wody (zmierzonej metodą według Przykładu porównawczego 4).
c) Wysuszone tabletki (3 kg) otrzymane w Przykładzie 12-a) umieszczano w suszarce próżniowej (próżniowa suszarka granulacyjna VG-50 produkowana przez KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) i suszono przez 4 godziny w temperaturze płaszcza 80°C pod zmniejszonym ciśnieniem 5 torów. Otrzymane wysuszone tabletki zawierały 2,7% wody (zmierzonej metodą według Przykładu porównawczego 4).
Przykład 13
a) Sposobami postępowania podobnymi do sposobów z Przykładu 12-a) otrzymywano tabletki zawierające kryształy typu I bezwodnego aripiprazolu, otrzymane w Przykładzie porównawczym 2, o ciężarze 190 mg każda.
b) Tabletki suszono sposobami podobnymi do sposobów z Przykładu 12-b z tym wyjątkiem, że temperatura powietrza wlotowego wynosiła 100°C i suszono je przez 1 godzinę.
c) Tabletki suszono sposobami podobnymi do sposobów z Przykładu 12-b z tym wyjątkiem, że temperatura powietrza wlotowego wynosiła 100°C i suszono je przez 3 godziny.
PL 230 869 Β1
Przykład 14
a) Kryształy hydratu aripiprazolu (156 g), otrzymane w Przykładzie porównawczym 3, laktozę (570 g), skrobię zbożową (100 g) i krystaliczną celulozę (100 g) umieszczano we fluidyzacyjnej suszarce granulacyjnej (NEW-MARUMERIZER, NQ-160, produkowana przez FUJI POWDAL CO., LTD.) i te składniki granulacyjne mieszano drogą fluidyzacji przez około 3 minuty za pomocą powietrza wlotowego o temperaturze 60°C i szybkości przepływu od 1,0 do 1,5 m3/minutę, z tarczą obrotową o szybkości 400 obrotów na minutę. Fluidyzację składników granulacyjnych kontynuowano w tych samych warunkach i opylano je za pomocą około 500 g 4% wodnego roztworu hydroksypropylocelulozy otrzymując wilgotne granulki. Temperaturę powietrza wlotowego podwyższono do 85°C i suszenie kontynuowano aż do osiągnięcia temperatury produktu 46°C. Otrzymane wysuszone granulki poddawano sortowaniu według wielkości przepuszczając je przez sito o wielkości oczek 850 μητ Wysuszone granulki zawierały 4,37% wody (zmierzonej metodą według Przykładu porównawczego 4).
b) Wysuszone granulki (200 g) otrzymane w Przykładzie 14-a) umieszczano w suszarce fluidyzacyjnej (multiplex, MP-01, produkowana przez POWREX CORPORATION) i suszono je przez 2 godziny powietrzem wlotowym o temperaturze 85°C i szybkości przepływu 0,5 m3/min. Wysuszone granulki zawierały 3,50% wody (zmierzonej metodą według Przykładu porównawczego 4).
c) Wysuszone granulki (100 g) otrzymane w Przykładzie 14-a) umieszczano w suszarce próżniowej (próżniowa suszarka granulacyjna LCV-232, produkowana przez TABAI CO., LTD.) i suszono je przez 2 godziny w temperaturze miski 80°C pod ciśnieniem 760 mm Hg. Wysuszone granulki suszono dalej w podobny sposób w ciągu 6 godzin. Wysuszone granulki zawierały 3,17% wody (produkt suszony przez 2 godziny mierzono metodą według Przykładu porównawczego 4). Dalej wysuszone granulki zawierały 2,88% wody (produkt suszony przez 6 godzin, zmierzony metodą według Przykładu porównawczego 4).
d) Do poddanych sortowaniu według wielkości granulek otrzymanych w Przykładzie 14-b) dodano około 1% wagowo stearynianu magnezu i całość mieszano, a następnie zmieszane granulki doprowadzano do urządzenia do tabletkowania (urządzenie tabletkujące typu pojedynczego nr2B, produkowane przez KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) i tabletkowano z pomocą tłocznika otrzymując tabletki o ciężarze 191 mg każda.
e) Do poddanych sortowaniu według wielkości granulek otrzymanych w Przykładzie 14-c) dodano około 1% wagowo stearynianu magnezu i całość mieszano, a następnie zmieszane granulki doprowadzano do urządzenia do tabletkowania (tabletkarka typu pojedynczego nr 2B, produkowana przez KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) i tabletkowano za pomocą stempla otrzymując tabletki o ciężarze 191 mg każda.
Próba rozpuszczania
Wszystkie tabletki otrzymanych uprzednio farmaceutycznych stałych preparatów doustnych utrzymywano odpowiednio w stanie otwartym w temperaturze 25°C, przy wilgotności względnej 60%, przez 6 miesięcy i w temperaturze 40°C, przy wilgotności względnej 75% przez 1 tydzień, a następnie mierzono następującymi metodami ich szybkości rozpuszczania. Szybkości rozpuszczania uzyskane po 60 minutach po wystawieniu na działanie wilgoci są przedstawione w Tabeli 2 i 3. Szybkości rozpuszczania po 60 minutach z zastosowaniem tabletek utrzymywanych w stanie otwarcia w temperaturze 40°C, przy wilgotności względnej 75% przez 2 tygodnie, są przedstawione w Tabeli 4 i 5. Szybkości rozpuszczania po 60 minutach z zastosowaniem tabletek otrzymywanych w stanie otwarcia w temperaturze 40°C, przy wilgotności względnej 75% przez 1 tydzień, są przedstawione w Tabeli 6.
Sprzęt do próby rozpuszczania: USP
Model: NTR-6100 (produkowany przez TOYAMA SANGYO CO., LTD.)
Model: DT-610 (produkowany przez JASCO CORPORATION)
a) Sposób próby rozpuszczania 15 mg tabletki
Jedną tabletkę (każdą zawierającą 15 mg bezwodnego aripiprazolu albo jego hydratu) badano stosując 900 ml roztworu buforowego opartego na kwasie octowym (pH 5,0) (Uwaga: 1) jako roztworu do badań i przez obracanie łopatki z szybkością 100 obrotów na minutę według metody USP (Farmakopea Stanów Zjednoczonych) (Uwaga: 2).
Roztwory do badań otrzymane odpowiednio po 10 minutach, 20 minutach, 30 minutach, 45 minutach i 60 minutach po rozpoczęciu próby są określone jako roztwory T10, T20, T30, T45 i T60.
Z drugiej strony odważono dokładnie 0,05 g standardowej próbki aripiprazolu, rozpuszczono ją w etanolu (95%), tak aby otrzymać dokładnie 50 ml etanolowego roztworu. Następnie pobrano dokładnie dwadzieścia (20) ml tego etanolowego roztworu i przygotowano dokładnie 1000 ml standardowego
PL 230 869 Β1 roztworu przez dodanie 0,01 mola/litr roztworu odczynnikowego opartego na kwasie chlorowodorowym (Uwaga: 3).
Roztwory do badań i roztwór standardowy poddawano filtracji stosując odpowiednio filtr o porach o średnicy 10 do 20 μηι, a następnie każdy z przesączów wprowadzano do spektrofotometru zainstalowanego w celce przepływowej (długość celki 10 mm) w celu zmierzenia absorbancji przy długości fali 249 nm i absorbancji przy długości fali 235 nm oraz określano różnice pomiędzy absorbancjami nazywanymi odpowiednio jako At10, At20, At30, At45, At60 i As.
Po pomiarach roztwory do badań T10, T20, T30 i T45 ponownie umieszczano w naczyniach do badań. Następnie podobne sposoby postępowania prowadzono na 5 innych próbkach roztworów do badań.
Szybkość rozpuszczania (%) względem wskazanej ilości aripiprazolu = ilość standardowej próbki aripiprazolu (mg) x At x As x 9/5 x 20/C, gdzie At: At10, At20, At30, At45 albo At60
As: roztwór standardowy
C: wskazana ilość aripiprazolu (mg) (Uwaga: 1) Wodę dodawano do 1,97 g kwasu octowego (100) i 9,15 g trihydratu octanu sodu wytwarzając 1000 ml roztworu (0,1 mol/l).
(Uwaga: 2) Metoda łopatki (Uwaga: 3) Wodę dodawano do 100 ml 0,1 mola/l kwasu chlorowodorowego (Uwaga: 4) otrzymując 1000 ml roztworu.
(Uwaga: 4) Wodę dodawano do 0,9 ml kwasu chlorowodorowego otrzymując 1000 ml roztworu.
b) Metoda próby rozpuszczania 30 mg tabletki
Jedną tabletkę z każdego z farmaceutycznych stałych preparatów doustnych (każda zawierająca 30 mg bezwodnego aripiprazolu albo jego hydratu) badano stosując 900 ml roztworu buforowego opartego na kwasie octowym (pH 4,5) (Uwaga 5) jako roztworu do badań i prowadząc próbę drogą obracania łopatki z szybkością 75 obrotów na minutę zgodnie z metodą USP (Farmakopea Stanów Zjednoczonych) (Uwaga 6).
Roztwory do badań otrzymane odpowiednio po 10 minutach, 20 minutach, 30 minutach, 45 minutach i 60 minutach po rozpoczęciu próby nazwano jako T10, T20, T30, T45 i T60.
Z drugiej strony odważono dokładnie około 0,05 g standardowej próbki aripiprazolu i rozpuszczono ją w etanolu (95%), tak aby otrzymać dokładnie 50 ml etanolowego roztworu. Następnie pobrano dokładnie dwadzieścia (20) ml etanolowego roztworu i przygotowano dokładnie 1000 ml standardowego roztworu drogą dodawania 0,01 mola/litr odczynnikowego roztworu kwasu chlorowodorowego (Uwaga 7).
Roztwory do badań i roztwór standardowy poddawano filtracji stosując odpowiednio filtr o mikroporach o średnicy 10 do 20 μηι, a następnie każdy z przesączy wprowadzano do spektrofotometru, w którym zainstalowano celkę przepływową (długość celki 10 mm), i mierzono absorbancję przy długości fali 249 nm i absorbancję przy długości fali 325 nm, przy czym różnicę pomiędzy tymi absorbancjami określano odpowiednio jako At10, At20, At30, At45, At60 i As.
Po pomiarach roztwory do badań T10, T20, T30 i T45 ponownie wprowadzano do naczyń do badań. Podobne sposoby postępowania prowadzono dalej z 5 innymi próbkami roztworów do badań.
Szybkość rozpuszczania (%) względem wskazanej ilości aripiprazolu = ilość standardowej próbki aripiprazolu (mg)
10xAtxAsx9/5x20/C, gdzie At: At10, At20, At30, At45 albo At60
As: roztwór standardowy
C: wskazana ilość aripiprazolu (mg) (Uwaga 5) Wodę dodawano do 1,91 g kwasu octowego (100) i 15 2,99 g trihydratu octanu sodu otrzymując 1000 ml roztworu (0,05 mol/l).
(Uwaga 6) Metoda łopatki (Uwaga 7) Wodę dodaje się do 100 ml 0,1 mola/l kwasu chlorowodorowego (Uwaga 8) otrzymując 1000 ml roztworu.
(Uwaga 8) Wodę dodawano do 0,9 ml kwasu chlorowodorowego otrzymując 1000 ml roztworu.
PL 230 869 Β1
Tabela 2
Stosowane próbki otwarte przy 25°C/60% RH otwarte przy 40°C/75% RH
początek po 6 miesiącach początek po 1 tygodniu
Tabletka (15 mg) z Przykładu porównawczego 4 83,4% 44,3% 83,4% 44,1%
Tabletka (15 mg) z Przykładu porównawczego 5 90,1% 61,9% 90,1% 65,2%
Tabela 3
Stosowane próbki otwarte przy 25°C/60% RH otwarte przy 40°C/75% RH
początek po 6 miesiącach początek po 1 tygodniu
Tabletka (30 mg) z Przykładu 12-a) 96,7% 77,1% 96,7% 75,9%
Tabletka (30 mg) z Przykładu 11-b) 96,5% 93,6% 95,0% 92,2%
Tabletka (30 mg) z Przykładu 11-c) 97,0% 96,3% 94,7% 94,8%
Tabletka (30 mg) z Przykładu porównawczego 12-b) 97,2% 95,3% 97,2% 97,8%
Tabletka (30 mg) z Przykładu porównawczego 12-c) 97, 8% 96, 3% 97,8% 96,9%
Tabela 4
Stosowane próbki Na początku Po 2 tygodniach
Tabletka (30 mg) z Przykładu 13-a) 89,8% 66,9%
Tabletka (30 mg) z Przykładu 13-b) — 79,8%
Tabletka {30 mg) z Przykładu 13-c) — 85,9%
Tabela 5
Stosowane próbki Na początku Po 2 tygodniach
Tabletka (30 mg) z Przykładu 12-a) 94,8% 94,7%
PL 230 869 Β1
Tabela 6
Stosowane próbki Na początku Po 1 tygodniu
Tabletka (30 mg) z Przykładu 14-d) 96,5% 84,5%
Tabletka (30 mg) z Przykładu 14-e (suszona w ciągu 2 godzin) 92,5% 74,4%
Tabletka (3 0 mg) z. Przykładu 14-e (suszona w ciągu 6 godzin) 96,2% 83,4%
Uwaga: Próby rozpuszczania w Tabeli 5 prowadzono podobnie do sposobów postępowania w wyżej podanej ,,b) Metoda próby rozpuszczania 30 mg tabletki” z tym wyjątkiem, że jako roztwór do próby stosuje się 900 ml roztworu buforowego na bazie kwasu octowego (pH 4,0), a łopatkę obraca się z szybkością 50 obrotów na minutę.
Jak widać wyraźnie zdanych przedstawionych w Tabeli 2, w porównaniu z 15 mg tabletką zawierającą kryształy konwencjonalnego bezwodnego aripiprazolu (Przykład porównawczy 4) 15 mg tabletka zawierająca kryształy typu B bezwodnego aripiprazolu (Przykład porównawczy 5) miała szybkość rozpuszczania z zachowaniem maksymalnego stężenia leku (Cmaks) przy pH 5,0 po 60 minutach nawet wtedy, gdy taką tabletkę trzymano w stanie otwartym w temperaturze 25°C, przy wilgotności względnej 60%, przez 6 miesięcy, a w stanie otwartym w temperaturze 40°C, przy wilgotności względnej 75% przez 1 tydzień.
Jak widać wyraźnie z danych przedstawionych w Tabeli 3 nawet wtedy, gdy 30 mg tabletki (Przykłady 11-b) i 11-c) otrzymane z dwukrotnie suszonych granulek kryształów typu B bezwodnego aripiprazolu i 30 mg tabletki (Przykłady 12-b) i 12-c)) otrzymane z dalej suszonego farmaceutycznego stałego preparatu doustnego zawierającego kryształy typu B bezwodnego aripiprazolu trzymano w stanie otwarcia w temperaturze 25°C, przy wilgotności względnej 60%, przez 6 miesięcy, albo w temperaturze 40°C, przy 10 wilgotności względnej 75%, przez 1 tydzień, to szybkości rozpuszczania tych tabletek otrzymane 60 minut po próbie przy pH 4,5 nie zmniejszały się w sposób istotny.
Jak widać wyraźnie z danych przedstawionych w Tabeli 5, gdy 30 mg tabletki (Przykłady 13-a), 13-b) i 13-c)) zawierające kryształy konwencjonalnego bezwodnego aripiprazolu suszono dalej i utrzymywano w stanie otwarcia w temperaturze 40°C przy wilgotności względnej 75% przez 2 tygodnie, to szybkości rozpuszczania tabletek otrzymane 60 minut po próbie przy pH 4,5 były szybkościami rozpuszczania z zachowaniem maksymalnego stężenia leku (Cmaks).
Jak widać wyraźnie z danych przedstawionych w Tabeli 6, gdy 30 mg tabletki (Przykład 12-a) zawierające kryształy typu B bezwodnego aripiprazolu utrzymywano w stanie otwarcia w temperaturze 40°C przy wilgotności względnej przez 2 tygodnie, to wtedy szybkości rozpuszczania tabletek otrzymane 60 minut po próbie przy pH 4,0 zasadniczo nie zmniejszały się.
Jak widać wyraźnie z danych przedstawionych w Tabeli 5, gdy 30 mg tabletki (Przykłady 14-d) i 14-e)) otrzymywano z granulek dwukrotnie suszonego hydratu konwencjonalnego aripiprazolu i utrzymywano je w temperaturze 40°C przy wilgotności względnej 75% przez 1 tydzień, to szybkości rozpuszczania tabletek otrzymane 60 minut po próbie przy pH 4,5 były szybkościami rozpuszczania z zacho waniem maksymalnego stężenia leku (Cmaks).
Otrzymywanie próbki 1 kryształy typu B bezwodnego aripiprazolu 5mg skrobia 131mg stearynian magnezu 4mg laktoza 60mg ogółem 200mg
PL 230 869 Β1
Tabletki zawierające powyższe składniki w każdej z tabletek otrzymywano sposobami komponowania składników znanymi specjaliście w dziedzinie preparatów farmaceutycznych.
Przykład kompozycji składników
W następujących przykładach stosowano substancję leczniczą na bazie aripiprazolu otrzymaną najpierw drogą mielenia albo rozpylania konwencjonalnego hydratu aripiprazolu, a następnie ogrzewania go z utworzeniem postaci bezwodnej (kryształy B bezwodnego aripiprazolu).
Przykład kompozycji 1
Szybkotopliwe tabletki otrzymywano w sposób następujący:
Granulacja wewnętrzna:
Składnik Procent wagowo mg na tabletkę
Ksylitol (300) Xylisorb 26 52
Avicel® PH 102 12 24
Krzemian wapnia 43,35 86,7
Krospowidon 3 6
Krzemionka bezpostaciowa 2 4
Aspartam 2 4
Środek zapachowy na bazie owoców dzikiej wiśni 0,15 0,3
Kwas winowy 2 4
Acesulfame K 2 4
Stearynian magnezu. 0,25 0,5
Ciężar ogółem 92,75 185,5
Składniki z wyjątkiem stearynianu magnezu mieszano ze sobą w mieszarce z łopatką typu V w proporcjach geometrycznych przez 5 minut każdy do czasu dodania wszystkich składników. Następnie dodano stearynian magnezu i mieszano całość przez dodatkowe trzy minuty. Zmieszaną kompozycję prasowano pod ciśnieniem 30-35 kg/cm2 w dostępnym w handlu urządzeniu do prasowania wyposażonym w otwór, tak że wychodzące z niego produkty prasowania miały postać wstęgi. Wstęgi przepuszczano przez sito o gęstości 30 mesh (600 mikronów) z utworzeniem trwałych granulek o wielkości od około 150 do 400 mikronów.
Składniki do granulacji zewnętrznej:
Składnik Procent wagowo mg na tabletkę
Granulacja wewnętrzna 92,75 185,5
Avicel® PH 200 3 6
Krospowidon 4 8
Stearynian magnezu 0,25 0,5
Ciężar ogółem 100 200
Składniki granulacji wewnętrznej umieszczano w mieszarce, dodano do niej Avicel® PH 200 i krospowidon i mieszano składniki przez pięć minut. Następnie dodano stearynian magnezu i mieszano całość przez dodatkowe trzy minuty z utworzeniem mieszanki końcowej. Prasowane z niej tabletki miały
PL 230 869 Β1 siłę łamania 2,3 kP (3,5 SCU) i w 5 ml wody rozpadały się w ciągu 10 sekund. Kompozycja mieszanki końcowej wykazywała doskonałe płynięcie i nie stwarzała innych problemów, takich jak odpryskiwanie, zasklepianie i zlepianie. Ustalono, że stosowanie Avicel® PH 102 do granulacji wewnętrznej i Avicel® PH 200 do granulacji zewnętrznej polepszało jakość otrzymanych tabletek.
Przykład kompozycji 2
Tabletki szybkotopliwe zawierające połączenie dwóch gatunków krzemianu wapnia otrzymywano w sposób następujący:
Granulacja wewnętrzna:
Składnik Procent wagowo mg na tabletkę
Ksylitol (300) Xylisorb 26 52
Avicel® PH 102 12 24
Krzemian wapnia (krystaliczny, alfa-trójskośny) 33,35 66,7
Hubersorb 600 NF (bezpostaciowy krzemian wapnia) 10 20
Krospowidon 3 6
Krzemionka bezpostaciowa 2 4
Aspartam 2 4
Środek zapachowy na bazie owoców dzikiej wiśni 0,15 0,3
Kwas winowy 2 4
Acesulfame K 2 4
Stearynian magnezu 0,25 0, 5
Ciężar ogółem 92,75 185,5
Składniki z wyjątkiem stearynianu magnezu mieszano ze sobą w mieszarce z łopatką typu V w proporcjach geometrycznych przez 5 minut każdy do czasu dodania wszystkich składników. Następnie dodano stearynian magnezu i mieszano całość przez dodatkowe trzy minuty. Zmieszaną kompozycję prasowano i przesiewano tworząc trwałe granulki zgodnie ze sposobem postępowania z Przykładu kompozycji 1.
Składniki do granulacji zewnętrznej:
Składnik Procent wagowo mg na tabletkę
Granulacja wewnętrzna 92,75 185,5
Avicel® PH 200 3 6
Krospowidon 4 8
Stearynian magnezu 0,25 0,5
Ciężar ogółem 100 200
PL 230 869 Β1
Składniki granulacji wewnętrznej umieszczano w mieszarce, dodano do niej Avicel® PH 200 i krospowidon i mieszano składniki przez pięć minut. Następnie dodano stearynian magnezu i mieszano całość przez dodatkowe trzy minuty z utworzeniem mieszanki końcowej. Prasowane z niej tabletki miały siłę łamania 2,0 kP (3,1 SCU) i w 5 ml wody rozpadały się w ciągu 10 sekund.
Przykład kompozycji 3
Szybkotopliwe tabletki zawierające aripiprazol, lek przeciw schizofrenii, otrzymywano w sposób następujący:
Składnik Procent wagowo mg na tabletkę
Aripiprazol 15 30
Ksylitol (300) Xylisorb 25 50
Avicel® PH 102 6 12
Krzemian, wapnia 37 74 ·
Krospowidon 3 6
Krzemionka bezpostaciowa 2 4
Aspartam 2 4
Środek zapachowy na bazie owoców dzikiej wiśni 0,15 0,3
Kwas winowy 2 4
Acesulfame K 2 4
Stearynian magnezu 0,25 0,5
Ciężar ogółem 94,4 188,8
Składniki z wyjątkiem stearynianu magnezu mieszano ze sobą w mieszarce z łopatką typu V w proporcjach geometrycznych przez 5 minut każdy do czasu dodania wszystkich składników. Następnie dodano stearynian magnezu i mieszano całość przez dodatkowe trzy minuty. Zmieszaną kompozycję prasowano i przesiewano z utworzeniem trwałych granulek zgodnie ze sposobem postępowania z Przykładu kompozycji 1.
Składniki do granulacji zewnętrznej:
Składnik Procent wagowo mg na tabletkę
Granulacja wewnętrzna 94,4 188,8
Avicel® PH 200 1,1 2,2
Krospowidon 4 8
Stearynian magnezu 0,5 1
Ciężar ogółem 100 200
Składniki granulacji wewnętrznej umieszczano w mieszarce, dodano do niej Avicel® PH 200 i krospowidon i mieszano składniki przez pięć minut. Następnie dodano stearynian magnezu i mieszano całość przez dodatkowe trzy minuty z utworzeniem mieszanki końcowej. Prasowane z niej tabletki miały siłę łamania 2,0 kP (3,1 SCU) i w 5 ml wody rozpadały się w ciągu 10 sekund.
Przykład kompozycji 4
Szybkotopliwe tabletki zawierające aripiprazol otrzymywano w sposób następujący:
PL 230 869 Β1
Granulacja wewnętrzna:
Składnik Procent wagowo mg na tabletkę
Aripiprazol 0,5 1
Ksylitol (300) Xylisorb 27 54
Avicel® PH 102 12 24
Krzemian wapnia 42 84
Krospowidon 3 6
Krzemionka bezpostaciowa 2 4
Aspartam 2 4
Środek zapachowy na bazie owoców dzikiej wiśni 0,15 0,3
Kwas winowy 2 4
Acesulfame K 2 4
Stearynian magnezu 0,25 0,5
Ciężar ogółem 92,9 185,8
Składniki z wyjątkiem stearynianu magnezu mieszano ze sobą w mieszarce z łopatką typu V w proporcjach geometrycznych przez 5 minut każdy do czasu dodania wszystkich składników. Następnie dodano stearynian magnezu i mieszano całość przez dodatkowe trzy minuty. Zmieszaną kompozycję prasowano i przesiewano formując trwałe granulki zgodnie ze sposobem postępowania z Przykładu kompozycji 1.
Składniki do granulacji zewnętrznej:
Składnik Procent wagowo mg na tabletkę
Granulacja wewnętrzna 92,9 185,8
Avicel® PH 200 2,5 5,2
Krospowidon 4 8
Stearynian magnezu 0,5 1
Ciężar ogółem 100 200
Składniki granulacji wewnętrznej umieszczano w mieszarce, dodano do niej Avicel® PH 200 i krospowidon i mieszano składniki przez pięć minut. Następnie dodano stearynian magnezu i mieszano całość przez dodatkowe trzy minuty z utworzeniem mieszanki końcowej. Prasowane z niej tabletki miały siłę łamania 2,3 kP (3,5 SCU) i w 5 ml wody rozpadły się w ciągu 10 sekund.

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Hydrat A aripiprazolu, znamienny tym, że maco najmniej jedną właściwość wybraną spośród następujących:
    widmo proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej, które ma maksima charakterystyczne przy 2Θ= 12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5° i 24,8°,
    PL 230 869 Β1 szczególne pasma absorpcyjne w podczerwieni przy 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 i 784 cm1 w widmie IR (KBr), krzywa endotermiczna, którą jest krzywa endotermiczna termograwimetrycznej/różnicowej analizy termicznej (szybkość ogrzewania 5°C/min), przedstawiona na Fig. 1, i średnia wielkość cząstek 50 μm lub mniej.
  2. 2. Hydrat A aripiprazolu według zastrz. 1, znamienny tym, że ma średnią wielkość cząstek w zakresie od 36 do 14 μm lub mniej.
  3. 3. Hydrat A aripiprazolu według zastrz. 1, znamienny tym, że ma średnią wielkość cząstek 20 μΠΊ lub mniej.
  4. 4. Sposób wytwarzania hydratu A jak określono w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje mielenie konwencjonalnego hydratu do średniej wielkości cząstek 50 μm lub mniej.
  5. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że mielenie prowadzi się za pomocą atomizera z zastosowaniem szybkości obrotowej głównej osi 5000-15000 obrotów na minutę, szybkości obrotowej zasilania 10-30 obrotów na minutę i wielkości otworów sita 1-5 mm.
PL417178A 2001-09-25 2002-09-25 Hydrat A aripiprazolu i sposób jego wytwarzania PL230869B1 (pl)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001-290645 2001-09-25
JP2001290645 2001-09-25
JP2001348276 2001-11-14
JP2001-348276 2001-11-14
CA2379005 2002-03-27
CA 2379005 CA2379005A1 (en) 2001-09-25 2002-03-27 Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof
PCT/JP2002/009858 WO2003026659A1 (en) 2001-09-25 2002-09-25 Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL417178A1 PL417178A1 (pl) 2016-07-04
PL230869B1 true PL230869B1 (pl) 2018-12-31

Family

ID=36049773

Family Applications (7)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL393596A PL393596A1 (pl) 2001-09-25 2002-09-25 Kryształy G bezwodnego aripiprazolu i sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna je zawierająca, farmaceutyczny stały preparat doustny i sposób jego wytwarzania oraz sposób wytwarzania granulek
PL393607A PL393607A1 (pl) 2001-09-25 2002-09-25 Sposób wytwarzania granulek farmaceutycznego stałego preparat doustnego i sposób wytwarzania farmaceutycznego stałego preparatu doustnego oraz farmaceutyczny stały preparat doustny
PL417178A PL230869B1 (pl) 2001-09-25 2002-09-25 Hydrat A aripiprazolu i sposób jego wytwarzania
PL393608A PL219564B1 (pl) 2001-09-25 2002-09-25 Kryształy E bezwodnego aripiprazolu, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i farmaceutyczny stały preparat doustny zawierające kryształy E bezwodnego aripiprazolu
PL393603A PL221536B1 (pl) 2001-09-25 2002-09-25 Kryształy C bezwodnego aripiprazolu i sposób ich wytwarzania oraz zawierające je kompozycja farmaceutyczna i farmaceutyczny stały preparat doustny
PL393598A PL221521B1 (pl) 2001-09-25 2002-09-25 Kryształy F bezwodnego aripiprazolu i sposób ich wytwarzania oraz zawierające je kompozycja farmaceutyczna i farmaceutyczny stały preparat doustny
PL393601A PL219565B1 (pl) 2001-09-25 2002-09-25 Kryształy D bezwodnego aripiprazolu, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i farmaceutyczny stały preparat doustny zawierające kryształy D bezwodnego aripiprazolu

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL393596A PL393596A1 (pl) 2001-09-25 2002-09-25 Kryształy G bezwodnego aripiprazolu i sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna je zawierająca, farmaceutyczny stały preparat doustny i sposób jego wytwarzania oraz sposób wytwarzania granulek
PL393607A PL393607A1 (pl) 2001-09-25 2002-09-25 Sposób wytwarzania granulek farmaceutycznego stałego preparat doustnego i sposób wytwarzania farmaceutycznego stałego preparatu doustnego oraz farmaceutyczny stały preparat doustny

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL393608A PL219564B1 (pl) 2001-09-25 2002-09-25 Kryształy E bezwodnego aripiprazolu, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i farmaceutyczny stały preparat doustny zawierające kryształy E bezwodnego aripiprazolu
PL393603A PL221536B1 (pl) 2001-09-25 2002-09-25 Kryształy C bezwodnego aripiprazolu i sposób ich wytwarzania oraz zawierające je kompozycja farmaceutyczna i farmaceutyczny stały preparat doustny
PL393598A PL221521B1 (pl) 2001-09-25 2002-09-25 Kryształy F bezwodnego aripiprazolu i sposób ich wytwarzania oraz zawierające je kompozycja farmaceutyczna i farmaceutyczny stały preparat doustny
PL393601A PL219565B1 (pl) 2001-09-25 2002-09-25 Kryształy D bezwodnego aripiprazolu, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i farmaceutyczny stały preparat doustny zawierające kryształy D bezwodnego aripiprazolu

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP3081216A1 (pl)
KR (2) KR100490222B1 (pl)
CN (12) CN105267151A (pl)
AR (3) AR073111A2 (pl)
CA (1) CA2713466C (pl)
CL (1) CL2010000405A1 (pl)
CY (4) CY1110208T1 (pl)
DK (1) DK1925308T3 (pl)
ES (1) ES2596354T3 (pl)
HK (5) HK1223043A1 (pl)
IL (3) IL204707A (pl)
LT (1) LT1925308T (pl)
MY (1) MY138669A (pl)
NO (1) NO337844B1 (pl)
PE (1) PE20030445A1 (pl)
PH (1) PH12014500782A1 (pl)
PL (7) PL393596A1 (pl)
PT (1) PT1925308T (pl)
RU (1) RU2279429C2 (pl)
SI (1) SI1927357T1 (pl)
TW (2) TWI318572B (pl)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA82561C2 (uk) * 2003-10-23 2008-04-25 Оцука Фармасьютикалз Ко., Лтд. Стерильна ін'єкційна композиція арипіпразолу з контрольованим вивільненням, спосіб її виготовлення та спосіб лікування шизофренії
JOP20200109A1 (ar) * 2012-04-23 2017-06-16 Otsuka Pharma Co Ltd مستحضر قابل للحقن
KR102128883B1 (ko) * 2019-10-02 2020-07-01 (주)삼화바이오팜 고순도 아리피프라졸의 신규 결정형 및 이의 제조방법

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54130587A (en) * 1978-03-30 1979-10-09 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyryl derivative
US5006528A (en) * 1988-10-31 1991-04-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
JP2608788B2 (ja) 1988-10-31 1997-05-14 大塚製薬 株式会社 精神分裂病治療剤
JP3638447B2 (ja) * 1998-09-10 2005-04-13 積水ハウス株式会社 笠木取付金具および笠木取付構造
GB9930061D0 (en) * 1999-12-20 2000-02-09 Glaxo Group Ltd Quinolone compounds for use in treating viral infections
US6906072B1 (en) * 2000-01-20 2005-06-14 Eisai Co., Ltd. Piperazine compound and pharmaceutical composition containing the compound
WO2003030868A1 (en) * 2001-10-09 2003-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Flashmelt oral dosage formulation
CA2311734C (en) * 2000-04-12 2011-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Flash-melt oral dosage formulation
JP4197088B2 (ja) 2000-06-05 2008-12-17 電気化学工業株式会社 低密度かつ低ガス透過性六方晶窒化硼素焼結体及びその製造方法
JP2002193915A (ja) * 2000-12-28 2002-07-10 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ベンゼンスルフォナート化合物

Also Published As

Publication number Publication date
PL417178A1 (pl) 2016-07-04
RU2279429C2 (ru) 2006-07-10
HK1215397A1 (zh) 2016-08-26
CA2713466A1 (en) 2003-04-03
CL2010000405A1 (es) 2010-10-15
HK1210468A1 (en) 2016-04-22
CN105832677A (zh) 2016-08-10
HK1136958A1 (en) 2010-07-16
CY1110212T1 (el) 2015-01-14
PL393596A1 (pl) 2011-04-26
HK1136959A1 (en) 2010-07-16
AR087544A2 (es) 2014-04-03
LT1925308T (lt) 2016-11-10
AR077635A2 (es) 2011-09-14
DK1925308T3 (en) 2016-12-12
TWI332839B (en) 2010-11-11
IL204707A (en) 2016-06-30
SI1927357T1 (sl) 2010-09-30
CA2713466C (en) 2012-01-03
PL221521B1 (pl) 2016-04-29
PL393607A1 (pl) 2011-03-14
CN104945321A (zh) 2015-09-30
NO20141193L (no) 2003-01-17
NO337844B1 (no) 2016-06-27
CN104306374A (zh) 2015-01-28
MY138669A (en) 2009-07-31
KR100490222B1 (ko) 2005-05-18
HK1129889A1 (en) 2009-12-11
TW200942238A (en) 2009-10-16
CY1110070T1 (el) 2015-01-14
HK1136961A1 (en) 2010-07-16
EP3081216A1 (en) 2016-10-19
HK1223043A1 (zh) 2017-07-21
HK1092808A1 (en) 2007-02-16
CY1110208T1 (el) 2015-01-14
KR20040053372A (ko) 2004-06-23
PH12014500782A1 (en) 2018-09-10
CN102579446A (zh) 2012-07-18
IL234770A0 (en) 2014-11-30
CN103191118A (zh) 2013-07-10
CN105267151A (zh) 2016-01-27
PL221536B1 (pl) 2016-04-29
CN103751093A (zh) 2014-04-30
PL393601A1 (pl) 2011-04-26
IL204707A0 (en) 2010-11-30
HK1203059A1 (en) 2015-10-16
ES2596354T3 (es) 2017-01-09
IL225902A0 (en) 2013-06-27
CN103755632B (zh) 2016-06-29
HK1187048A1 (zh) 2014-03-28
PL219564B1 (pl) 2015-05-29
PT1925308T (pt) 2016-10-24
HK1203060A1 (en) 2015-10-16
CN103288727A (zh) 2013-09-11
PL393598A1 (pl) 2011-04-26
PL393608A1 (pl) 2011-03-14
PE20030445A1 (es) 2003-07-26
CN104306337A (zh) 2015-01-28
CN103751118A (zh) 2014-04-30
HK1196128A1 (zh) 2014-12-05
CY1110244T1 (el) 2015-01-14
HK1136960A1 (en) 2010-07-16
PL219565B1 (pl) 2015-05-29
KR20030060871A (ko) 2003-07-16
RU2004126636A (ru) 2006-02-10
CN103751119A (zh) 2014-04-30
AR073111A2 (es) 2010-10-13
TWI318572B (en) 2009-12-21
CN103288727B (zh) 2016-04-27
KR100530731B1 (ko) 2005-11-23
PL393603A1 (pl) 2011-04-26
HK1129891A1 (en) 2009-12-11
CN103755632A (zh) 2014-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL225415B1 (pl) Kryształy B bezwodnego aripiprazolu i sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna, farmaceutyczny stały preparat doustny i sposób jego wytwarzania
PL230869B1 (pl) Hydrat A aripiprazolu i sposób jego wytwarzania
RU2259366C2 (ru) Арипипразоловое лекарственное средство с низкой гигроскопичностью и способы его получения
HK1136960B (en) Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof
HK1092808B (en) Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof
HK1136958B (en) Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof
HK1136961B (en) Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof
HK1136959B (en) Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof
HK1145326A (en) Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof
HK1168288A (en) Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof
HK1129889B (en) Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof
HK1196078A (en) Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof
HK1195878A (en) Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof
HK1185565A (en) Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof
HK1129373A (en) Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof
HK1196077A (en) Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof
HK1130048A (en) Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof
HK1129892B (en) Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof
HK1129892A (zh) 低吸湿性阿立哌唑药物及其制备方法
HK1129891B (en) Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof
HK1231772A1 (en) Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof
HK1231773A1 (en) Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof