PL230997B1 - Sposób otrzymywania nowej pochodnej lupeolu - Google Patents
Sposób otrzymywania nowej pochodnej lupeoluInfo
- Publication number
- PL230997B1 PL230997B1 PL418918A PL41891816A PL230997B1 PL 230997 B1 PL230997 B1 PL 230997B1 PL 418918 A PL418918 A PL 418918A PL 41891816 A PL41891816 A PL 41891816A PL 230997 B1 PL230997 B1 PL 230997B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- lupeol
- formula
- isonicotinic acid
- reaction mixture
- mmol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 150000002656 lupeols Chemical class 0.000 title claims abstract description 11
- MQYXUWHLBZFQQO-QGTGJCAVSA-N lupeol Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C MQYXUWHLBZFQQO-QGTGJCAVSA-N 0.000 claims abstract description 36
- PKGKOZOYXQMJNG-UHFFFAOYSA-N lupeol Natural products CC(=C)C1CC2C(C)(CCC3C4(C)CCC5C(C)(C)C(O)CCC5(C)C4CCC23C)C1 PKGKOZOYXQMJNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims abstract description 12
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- -1 amine compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 11
- RVQZKNOMKUSGCI-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=NC=C1 RVQZKNOMKUSGCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 3
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 claims 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 8
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 abstract 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical group CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000018185 Betula X alpestris Nutrition 0.000 description 9
- 235000018212 Betula X uliginosa Nutrition 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 150000003648 triterpenes Chemical class 0.000 description 6
- 235000009109 Betula pendula Nutrition 0.000 description 4
- FVWJYYTZTCVBKE-ROUWMTJPSA-N betulin Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(CO)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C FVWJYYTZTCVBKE-ROUWMTJPSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000219430 Betula pendula Species 0.000 description 3
- 235000002992 Betula pubescens Nutrition 0.000 description 3
- 241001520764 Betula pubescens Species 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- JYDNKGUBLIKNAM-UHFFFAOYSA-N Oxyallobutulin Natural products C1CC(=O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(CO)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C JYDNKGUBLIKNAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- MVIRREHRVZLANQ-UHFFFAOYSA-N betulin Natural products CC(=O)OC1CCC2(C)C(CCC3(C)C2CC=C4C5C(CCC5(CO)CCC34C)C(=C)C)C1(C)C MVIRREHRVZLANQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000002371 ultraviolet--visible spectrum Methods 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- AKGNIBXGIPMDLE-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1.OC(=O)C1=CC=NC=C1 AKGNIBXGIPMDLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- CNDHHGUSRIZDSL-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctane Chemical compound CCCCCCCCCl CNDHHGUSRIZDSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 2,3-bis[[(z)-12-hydroxyoctadec-9-enoyl]oxy]propyl (z)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCC(O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009113 Betula papyrifera Nutrition 0.000 description 1
- 235000010928 Betula populifolia Nutrition 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N decanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCC(Cl)=O IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQGIJDNPUZEBRU-UHFFFAOYSA-N dodecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCC(Cl)=O NQGIJDNPUZEBRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N hexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- UBWDBGWGZCHPHO-UHFFFAOYSA-N n,n'-dicyclohexylmethanediimine;n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 UBWDBGWGZCHPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- UPZNFEYZMRXDPD-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC=NC=C1 UPZNFEYZMRXDPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004451 qualitative analysis Methods 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011973 solid acid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006200 vaporizer Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia jest sposób wytwarzania nowej pochodnej lupeolu o wzorze 1 i nazwie chemicznej ester kwasu 3-pikolinowego i 20(29)-lupen-3ß-olu. Sposób ten po1ega na tym, że lupeol o wzorze 2 estryfikuje się chlorkiem kwasu izonikotynowego o wzorze 3 lub kwasem izonikotynowym o wzorze 4, przy czym estryfikację prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym takim jak tetrahydrofuran, w obecności katalizatora, którym jest N,N-dicykloheksylokarbodiimid i regulatora pH z grupy związków aminowych.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania nowej, nie opisanej dotychczas w literaturze, pochodnej lupeolu, o nazwie chemicznej ester kwasu 4-pikolinowego i 20(29)-lupen-33-olu, o wzorze 1, będącej estrem pozyskanym w wyniku modyfikacji struktury naturalnego lupeolu (alkoholu triterpenowego: 20(29)-lupen-33-olu) występującego w korze brzozy, w tym zwłaszcza brzozy brodawkowatej (Betula pendula Ehrh.), brzozy omszonej (Betula pubescens Ehrh.) i brzozy białej (Betula Pendula Roth.), chlorkiem kwasu 4-pikolinowego (chlorkiem kwasu izonikotynowego) lub kwasem 4-pikolinowym (kwasem izonikotynowym).
Wiadomo, że ekstrakt z kory brzozy jest od lat stosowany jako środek leczący choroby skóry, np. wysypki, infekcje, stany zapalne. Obecnie w lecznictwie stosowany jest surowiec pozyskiwany z dwóch gatunków: brzozy brodawkowatej Betula pendula Ehrh. i brzozy omszonej Betula pubescens Ehrh. [B. Bednarczycz-Cwynar, L. Zaprutko, Polish J. Cosmetol., 2003, 4, 218; K.H.C. Ba§er, B. Demirci, Arkivoc, 2007, VII, 335; A. Ożarowski, W. Jaroniewski, Rośliny lecznicze i ich praktyczne zastosowanie, IWZZ, Warszawa, 1987].
Kora brzozy charakteryzuje się szczególnie wysoką zawartością triterpenów, głównie betuliny i lupeolu. Zawartość ich w suchym ekstrakcie z kory brzozy sięga 80% [A. Z. Abyshev, E. M. Agaev, A. B. Guseinov, Pharm. Chem. J., 2007, 41(8) 22].
Triterpeny wchodzące w skład ekstraktu brzozowego wykazują działanie przeciwzapalne, antyoksydacyjne i regenerujące, a także przeciwdrobnoustrojowe i przeciwnowotworowe.
W zgłoszeniu patentowym US2006/216249 „Use of a cosmetic of pharmaceutical composition, comprising a lupeol-rich extract as an active ingredient for stimulating the synthesis of heat shock proteins, oraz jego analogach WO2005/9331 i EP1648482, opisane są badania, które potwierdzają skuteczność lupeolu w stymulacji komórek skóry do tworzenia białek strukturalnych (kolagenu i elastyny).
Klasyczne metody estryfikacji grup hydroksylowych związków triterpenowych, takich jak betulina prowadzone są z udziałem bezwodników kwasowych takich jak octowego, propionowego, ftalowego, bursztynowego lub chlorków kwasowych takich jak chlorku kwasu kapronowego, chlorku kapryloilu, chlorku kaprynoilu, chlorku lauroilu, chlorku palmitoilu, chlorku benzoilu, w obecności pirydyny bądź aminy trzeciorzędowej. Jako katalizator najczęściej stosuje się 4-dimetyloaminopirydynę (DMAP). Często spotykaną metodą estryfikacji jest też stapianie stałych bezwodników kwasowych ze związkiem triterpenowym. Najczęściej stosowane bezwodniki to maleinowy, tereftalowy, fumarowy [J. AchremAchremowicz, Cytotoksyczność półsyntetycznych pochodnych betuliny, Rozprawa doktorska, Katedra Farmakognozji Wydziału Farmaceutycznego UJ CM, Kraków, 2007].
W publikacji M. Kvasnica, J. Sarek, E. Klinotova, P. Dzubak, M. Hajduch, Bioorg & Med Chem., 2005, 13(10), 3447, opisano estryfikację alkoholi triterpenowych bezwodnikiem ftalowym. Proces prowadzono w następujących warunkach: na 1 mmol alkoholu triterpenowego stosowano 4-krotny nadmiar molowy bezwodnika oraz 4-krotny nadmiar molowy DMAP (4-dimetyloaminopirydyny). Całość rozpuszczono w 10 ml pirydyny. Syntezę estrów prowadzono w refluksie przez 30 godzin. Mieszaninę poreakcyjną przemywano dwukrotnie roztworem kwasu solnego i dwukrotnie wodą. Fazę organiczną suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie zagęszczano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt oczyszczano na kolumnie chromatograficznej wypełnionej żelem krzemionkowym, jako eluent stosowano układ heksan - octan etylu, 9:1-5:1 (elucja gradientowa).
Natomiast w publikacji O. Ashavina, O. Flekhter, F. Galin, N. Kabalnova, L. Baltina, G. Tolstikov, Chem. Nat. Compd., 2003, 39(2), 201] przedstawiono proces estryfikacji betuliny, „na zimno”, z zastosowaniem silnych kwasów i ich bezwodników, m.in. kwasu trifluorooctowego.
W publikacji K. Papi Reddy, A.B. Singh, A. Puri, A.K. Srivastava, T. Narender, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, 19(15), 4463 ujawniono, że estryfikacja grupy hydroksylowej lupeolu może przebiegać z udziałem kwasów karboksylowych takich jak kwas octowy, przy czym zachodzi ona znacznie trudniej niż w przypadku zastosowania bezwodnika kwasowego. W obecności N-metylomorfoliny, konieczny jest nadmiar kwasu karboksylowego w stosunku do alkoholu. Stosowano najczęściej 2-4 krotne nadmiary molowe kwasu w stosunku do alkoholu triterpenowego. Wskazano, że układy katalityczne stosowane przy estryfikacji lupeolu karboksylowymi, to najczęściej kompozycja dwóch katalizatorów DCC - DMAP (N,N-dicykloheksylokarbodiimid i 4-dimetyloaminopirydyna). Jako rozpuszczalnik stosowano bezwodny CH2CI2 (chlorek metylenu), przy czym czas reakcji wynosił 4 godziny.
Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wytwarzania, z lupeolu o wzorze 2 i chlorku kwasu izonikotynowego o wzorze 3 lub kwasu izonikotynowego o wzorze 4, nieopisanej dotąd w literaturze
PL 230 997 B1 nowej pochodnej lupeolu, o nazwie chemicznej ester kwasu 4-pikolinowego i 20(29)-lupen-33-olu, o wzorze 1, przy eliminacji z procesu toksycznych reagentów i rozpuszczalników, takich jak chlorek metylenu czy chloroform, a także kancerogennych katalizatorów jak 4-dimetyloaminopirydyna.
Sposób według wynalazku umożliwi uzyskanie nowej półsyntetycznej pochodnej naturalnego metabolitu roślinnego (lupeolu), będącej aktywnym biologicznie estrem kwasu 4-pikolinowego (izonikotynowego) i pentacyklicznego alkoholu triterpenowego (lupeolu), która może znaleźć zastosowanie jako substancja czynna w przemyśle kosmetycznym lub farmaceutycznym.
Zgodnie z wynalazkiem, sposób wytwarzania nowej pochodnej lupeolu o wzorze 1 i nazwie chemicznej ester kwasu 4-pikolinowego i 20(29)-lupen-33-olu, polega na tym, że lupeol (20(29)-lupen-33-olu) o wzorze 2 estryfikuje się chlorkiem kwasu izonikotynowego (chlorkiem kwasu 4-pikolinowego) o wzorze 3 lub kwasem izonikotynowym (kwasem 4-pikolinowym) o wzorze 4, przy czym estryfikację prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym w obecności katalizatora i regulatorów pH z grupy związków aminowych.
Korzystnie, proces estryfikacji lupeolu prowadzi się tak, że 1 g (2,3 mmola) lupeolu rozprowadza się w 5-7 ml THF (tetrahydrofuranu). Do otrzymanego roztworu dodaje się NMM (N-metylomorfolinę) do uzyskania pH układu 9-12, korzystnie 10-11, oraz 0,57-1,15 g (4,6-9,2 mmola) kwasu izonikotynowego lub 0,66 g-1,33 g (4,6-9,2 mmola) chlorku kwasu izonikotynowego i 0,5-0,55 g (2,3-2,6 mmola) DCC (N,N-dicykloheksylokarbodiimidu) jako katalizatora. Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w temperaturze 40-80°C, korzystnie 50-70°C. Reakcję prowadzi się aż do wytrącenia z mieszaniny reakcyjnej kremowego osadu. Osad, będący produktem reakcji (nową pochodną lupeolu) oddziela się od mieszaniny poreakcyjnej, korzystnie przez odsączenie, a następnie przemywa wodą demineralizowaną i suszy w temperaturze pokojowej przez 1-8 godzin. Po wysuszeniu, produkt stanowi surowiec kosmetyczny i farmaceutyczny.
Wytworzona sposobem według wynalazku nowa pochodna lupeolu (ester kwasu 4-pikolinowego i 20(29)-lupen-33-olu), o wzorze sumarycznym C36H53NO2, ma postać ciała stałego (biały proszek), jest bardzo słabo rozpuszczalna w wodzie, dobrze rozpuszcza się w alkoholu metylowym i etylowym oraz rozpuszczalnikach organicznych, jak chloroform, chlorek metylenu, aceton, octan etylu, tetrahydrofuran. Jej temperatura topnienia mieści się w przedziale 257-259°C. Wykazuje ona działanie proliferacyjne w stosunku do komórek skóry ludzkiej, nie wykazując przy tym działania toksycznego ani drażniącego. Ponadto, działa antyoksydacyjnie, dzięki czemu może wchodzić w skład preparatów pielęgnacyjnych i leczniczych przeznaczonych do skóry uszkodzonej lub wymagającej szybkiej regeneracji.
Szczegółowy przebieg procesu ilustrują poniższe przykłady.
P r z y k ł a d 1 g lupeolu (2,3 mmola) rozprowadzono w 5,5 ml THF (tetrahydrofuranu). Dodano 1 ml NMM (N -metylomorfoliny) uzyskując wartość pH układu 10. Następnie dodano 1,1 g (9,2 mmola) kwasu izonikotynowego oraz 0,54 g (2,3 mmola) DCC (N,N-dicykloheksylokarbodiimidu), po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w temperaturze 50°C. Stopień przereagowania kontrolowano metodą TLC. Reakcję prowadzono aż do wytrącenia z mieszaniny reakcyjnej kremowego osadu, który przesączono na lejku ze spiekiem, a następnie p rzemyto 45 ml wody destylowanej. Otrzymany związek suszono w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Obliczono wydajność reakcji która wyniosła 57,9%.
Dla tak otrzymanego związku określono temperaturę topnienia oraz wykonano analizę metodą chromatografii cienkowarstwowej (TLC).
Strukturę otrzymanego izonikotynianu lupeolu określono za pomocą następujących metod spektroskopowych: spektroskopia UV/VIS, magnetyczny rezonans jądrowy (NMR), a także za pomocą analizy elementarnej (zawartość C, H i N). Czystość związku określono przy pomocy metody wysokosprawnej chromatografii cieczowej ze spektroskopią mas (HPLC-MS).
Temperatura topnienia otrzymanych kryształów izonikotynianu lupeolu została wyznaczona na aparacie Stuart SMP10.
Współczynnik retencji związku wyznaczono metodą chromatografii cienkowarstwowej (TLC) z zastosowaniem płytek Polygram SIL G UV254 firmy Macherey Nagel. Jako eluentu użyto mieszaniny octanu etylu i chloroformu w stosunku objętościowym 1:9.
Pierwszą z zastosowanych technik mających na celu oznaczenie tożsamości związku była spektroskopia UV/VIS. Widma UV/VIS zostały wykonane na aparacie Nanocolor UV/VIS firmy Macherey Nagel w roztworze alkoholu etylowego. Zastosowano zakres długości fali 200-280 nm, długość drogi optycznej wynosiła 10 mm.
PL 230 997 B1
Kolejną zastosowaną techniką spektrofotometryczną był magnetyczny rezonans jądrowy (NMR). Widma 1H NMR oraz 13C NMR zostały wykonane na aparacie Mercury-VX, Varian częstotliwość 300 MHz, pole magnetyczne o indukcji 7,02 T, w roztworze CDCI3. Wartości przesunięć chemicznych podano w ppm.
Analizę elementarną zawartości C, H i N wykonano przy zastosowaniu aparatu Perkin Elmer Typ
2400.
Czystość izonikotynianu lupeolu oznaczono za pomocą chromatografu cieczowego wyposażonego w analizator mas (HPLC-MS). Analizę HPLC-MS przeprowadzono na aparacie Agilent Technologies 1100 series, stosując kolumnę Supelco, Ascentis® Express RP-Amide, 7,5 cm x 2,1 1 mm x 2,7 μm. Zastosowane parametry analizy HPLC to: objętość nastrzyku 2 μ( czas analizy 25 minut, faza ruchoma: mieszanina acetonitrylu (ACN) z wodą, elucja gradientowa: 80-98-80% ACN (v/v), temperatura kolumny 40°C, przepływ fazy ruchomej 0,5 ml/min, detektory DAD i MSD, długości fali: 280,8, 205,5, 220,5, 240,8 nm. Analizator mas (MS) pracował przy następujących parametrach: źródło jonów APCI, polaryzacja dodatnia, zakres mas 300-450, fragmenter 70, czas cyklu: 0,95 sec/cykl, polaryzacja dodatnia, przepływ gazu 6-13 dm3/min, temperatura gazu 350°C, ciśnienie nebulizatora 60 psig, temperatura waporyzatora 500°C, napięcie kapilary 5000V, natężenie prądu koronowego 5,0 μA (+), 15 μA (-).
Badanie czystości i ustalenie struktury i właściwości nowej pochodnej lupeolu otrzymanego według procedury opisanej w przykładzie 1
Chromatografia cienkowarstwowa (TLC)
Wykonano obraz TLC pozwalający na określenie ogólnej czystości otrzymanego związku, a także wyznaczenie dla niego współczynnika retencji Rf (ang. retardation factor). Współczynnik jest jedną z wielkości charakteryzujących związki organiczne w danym układzie eluentów.
Rf = 0,81 (układ eluentów chloroform : octan etylu - 9:1 v/v)
Temperatura topnienia
Wyznaczono temperaturę topnienia otrzymanego związku.
Tt = 257-259°C
Wąski zakres temperatury topnienia świadczy o wysokiej czystości otrzymanego związku.
Spektroskopia UV/VIS:
Pomiar spektrofotometryczny wykonano metodą UV/VIS dla etanolowego roztworu izonikotynianu lupeolu o stężeniu 0,001 mmol/dm3. Na załączonym rysunku (Fig. 1) przedstawiono widmo UV/VIS badanego estru w zakresie 200-280 nm.
Opis widma UV/VIS (Fig. 1):
Na widmie widać wyraźnie maximum absorbancji przy długości fali Xmax = 209,8 nm.
Widmo 1H NMR
Wykonano również badania spektroskopowe metodą jądrowego rezonansu magnetycznego (NMR) potwierdzające strukturę otrzymanego izonikotynianu lupeolu.
Na załączonym rysunku (Fig. 2) przedstawiono pełne widmo 1H NMR izonikotynianu lupeolu otrzymanego w opisanym przykładzie.
Opis widma 1H NMR (Fig. 2):
δ [ppm]: 9.00 (d, 2H, H-36,38), 8.37 (d, 2H, H-35,37), 4.81 (m, 1H, H-6), 4.57 (m, 2H, H-5), 2.37 (3td, 1H, H-2), 1.93 (m, 2H, H-3), 1.78 (s, 3H, H-23), 1.65 (m, 6H, H-27,28), 1.50 (d, 1H, H-9), 1.46 (d, 1H, H-11), 1.40 (m, 4H, H-10,14), 1.32 (m, 4H, H-8,13), 1.16 (m, 4H, H-16,18), 1.04 (s, 3H, H-24), 1.00 (s, 3H, H-26), 0.91 (t, 8H, H-22,30,31), 0.86 (d, 1H, H-21), 0.76 (m, 4H, H-19,20), 0.63 (m, 1H, H-17).
Widmo (Fig. 2) potwierdza obecność pierścienia aromatycznego, o czym świadczą dublety (po 2 protony) przy 9.00 ppm i 8.37 ppm. Zaobserwowano również niewielki wzrost przesunięcia chemicznego w stosunku do widma lupeolu spowodowany sąsiedztwem pierścienia aromatycznego oraz atomu azotu.
Widmo 13C NMR
Wykonano również widma 13C NMR. Na załączonym rysunku (Fig. 3) przedstawiono widmo magnetycznego rezonansu jądrowego 13C NMR otrzymanego estru.
Opis widma 13C NMR (Fig. 3):
δ [ppm]: 161.83(C-32), 150.93(C-25), 144.85(C-36), 143.59(C-38), 126.02(C-35), 109.22(C-30), 85.07(C-37), 78.93(C-6), 55.26(C-21), 50.36(C-31), 48.24(C-4), 47.95(C-5), 42.96(C-1), 42.81(C-7), 40.81(C-12), 39.95(C-15), 38.83(C-17), 38.68(C-11), 38.21(C-34), 37.98(C-9), 37.08(C-2), 35.51(C-3), 34.11(C-20), 29.80(C-19), 28.18(C-10), 27.98(C-13), 27.41(C-14), 25.03(C-8), 20.96(C-16), 19.28(C-18), 18.15(0-7), 17.97(C-28), 16.15(C-22), 15.96(C-26),15.38(C-23), 14.50(C-24).
PL 230 997 B1
Również widmo 13C NMR potwierdza strukturę izonikotynianu lupeolu. Ilość sygnałów pochodzących od jąder atomów węgla 13C odpowiada strukturze cząsteczki (36 atomów węgla w cząsteczce). Na załączonym widmie (Fig. 3) widać singlety przy 144.85 ppm, 143.59 ppm, 126.02 ppm, 85.07 ppm i 38.21 ppm pochodzące od jąder 13C w układzie aromatycznym. Sygnały te nie są natomiast obserwowane na widmie lupeolu. Ponadto, sygnał przy 161.83 ppm odpowiada atomowi węgla przy grupie estrowej (-O-C=O).
Analiza elementarna (CHN)
W celu określenia zawartości poszczególnych pierwiastków wykonano analizę jakościową, oznaczenie zawartości C, H i N. Zawartości masowe poszczególnych pierwiastków przedstawiono poniżej:
Wartości teoretyczne: C=81,30%; H=10,04%; N=2,63% (m/m).
Wartości eksperymentalne: C=080,72 +/- 0,02%; H=10,08 +/- 0,04%; N= 2,69 +/- 0,06% (m/m).
Otrzymane w wyniku eksperymentu dane odpowiadają wartościom teoretycznym, co potwierd za jakościowy i ilościowy skład otrzymanego związku. Niewielkie odchylenia od wyników pomiaru mieszczą się w granicach błędu statystycznego i mogą wynikać z dokładności pomiaru i ewentualnych zanieczyszczeń próbki.
Wzór sumaryczny związku to C36H53NO2.
Wysokosprawna chromatografia cieczowa (HPLC-MS)
MS (m/z, %): 425.5 (25.7), 424.4 (26.9), 423.3 (100), 410.3 (23.9), 409.4 (51.2), 407.2 (25.2), 311.3 (14.8).
Czystość związku wyniosła 96,1%.
Pełny obraz chromatogramu izonikotynianu lupeolu przedstawiono w Fig. 4, chromatogram masowy przedstawiono na Fig. 5, a masy i intensywności jonów fragmentacyjnych przedstawiono na Fig. 6.
P r z y k ł a d 2 g lupeolu (2,3 mmola) rozprowadzono w 6 ml THF (tetrahydrofuranu). Dodano 1,1 ml NMM (N-metylomorfoliny) uzyskując wartość pH układu 10,5. Następnie dodano 1,3 g (9,2 mmola) chlorku kwasu izonikotynowego oraz 0,54 g (2,3 mmola) DCC (N,N-dicykloheksylokarbodiimidu). Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w temperaturze 50°C. Stopień przereagowania kontrolowano metodą TLC. Reakcję prowadzono aż do wytrącenia z mieszaniny reakcyjnej kremowego osadu, który przesączono na lejku ze spiekiem, a następnie przemyto 50 ml wody destylowanej. Otrzymany związek suszono w temperaturze pokojowej przez 8 godzin. Obliczono wydajność reakcji która wyniosła 57,6%. Wyniki analiz potwierdzające strukturę otrzymanego związku były, w granicach błędu pomiarowego, takie jak w przykładzie 1.
Wykonane badania pozwalają na jednoznaczne potwierdzenie, że stosując przedstawioną wyżej metodę estryfikacji lupeolu, będącą przedmiotem wynalazku, otrzymano nowy, nieopisany dotąd w literaturze związek, tzn. izonikotynian lupeolu o wzorze 1.
Przedstawione wyniki analiz dla nowej pochodnej lupeolu (izonikotynianu lupeolu) otrzymanego z użyciem chlorku kwasu izonikotynowego i kwasu izonikotynowego, nie odbiegają od siebie i opisują ta samą strukturę. Wybór tego reagentu nie wpływa na jakość i czystość otrzymanego estru.
Wynalazek umożliwia otrzymywanie składnika aktywnego (izonikotynianu lupeolu) który jest półsyntetyczną, nową pochodną lupeolu - naturalnego metabolitu roślinnego, o potencjalnym zastosowaniu w preparatach kosmetycznych i farmaceutycznych.
Ponadto szczególnie korzystną cechą rozwiązania według wynalazku jest to, że pozwala ono otrzymywać nową pochodną lupeolu w ekologicznie bezpiecznych warunkach, tj. przy wyeliminowaniu użycia toksycznych rozpuszczalników oraz katalizatorów. Używany w sposobie według wynalazku DCC (N,N-dicykloheksylokarbodiimid), który pełni w reakcji funkcję katalizatora, wykazuje znacznie niższą toksyczność niż znany z literatury DMAP (4-dimetyloaminopirydyna) pod kątem działania na skórę i po podaniu doustnym.
Dzięki temu, że w sposobie według wynalazku prowadzi się bezpośrednią estryfikację lupeolu kwasem izonikotynowym lub chlorkiem kwasu izonikotynowego w rozpuszczalniku organicznym, jakim jest THF, z użyciem NMM (N-metylomorfoliny) jako regulatora pH, można było wyeliminować z procesu toksyczne związki takie jak chlorek metylenu, chloroform, pirydyna i tributyloamina, DMAP, heksan czy octan etylu.
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowej pochodnej lupeolu o wzorze 1 i nazwie chemicznej ester kwasu 4’-pikolinowego i 20(29)-lupen-33-olu, znamienny tym, że lupeol o wzorze 2 estryfikuje się chlorkiem kwasu izonikotynowego o wzorze 3 lub kwasem izonikotynowym o wzorze 4, przy czym estryfikację prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym w obecności katalizatora i regulatorów pH z grupy związków aminowych.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że 2,3 mmola lupeolu rozprowadza się w 5-7 ml tetrahydrofuranu, dodaje się N-metylomorfolinę aż do osiągnięcia pH układu 9-12, korzystnie 10-11, a następnie dodaje się 4,6-9,2 mmola kwasu izonikotynowego oraz katalizator, którym jest DCC, w ilości 2,3 do 2,6 mmola, po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temp. 40-80°C, korzystnie 50-70°C, i prowadzi reakcję aż do wytrącenia z kremowego osadu, który oddziela się od mieszaniny poreakcyjnej, korzystnie przez odsączenie, przemywa wodą demineralizowaną i suszy w temperaturze otoczenia przez 1-8 godzin.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że 2,3 mmola lupeolu rozprowadza się w 5-7 ml tetrahydrofuranu, dodaje się N-metylomorfolinę aż do osiągnięcia pH układu 9-12, korzystnie 10-11, a następnie dodaje się 4,6-9,2 mmola chlorku kwasu izonikotynowego oraz katalizator, którym jest DCC, w ilości 2,3 do 2,6 mmola, po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temp. 40-80°C, korzystnie 50-70°C, i prowadzi reakcję aż do wytrącenia z kremowego osadu, który oddziela się od mieszaniny poreakcyjnej, korzystnie przez odsączenie, przemywa wodą demineralizowaną i suszy w temperaturze otoczenia przez 1-8 godzin.
- 4. Sposób według zastrz. 2 albo 3, znamienny tym, że estryfikacji poddaje się lupeol, będący naturalnym metabolitem roślinnym.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL418918A PL230997B1 (pl) | 2016-09-29 | 2016-09-29 | Sposób otrzymywania nowej pochodnej lupeolu |
| PCT/PL2017/000070 WO2018063010A1 (en) | 2016-09-29 | 2017-07-12 | Novel lupeol derivative and the method of obtaining the novel lupeol derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL418918A PL230997B1 (pl) | 2016-09-29 | 2016-09-29 | Sposób otrzymywania nowej pochodnej lupeolu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL418918A1 PL418918A1 (pl) | 2018-04-09 |
| PL230997B1 true PL230997B1 (pl) | 2019-01-31 |
Family
ID=61809931
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL418918A PL230997B1 (pl) | 2016-09-29 | 2016-09-29 | Sposób otrzymywania nowej pochodnej lupeolu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL230997B1 (pl) |
-
2016
- 2016-09-29 PL PL418918A patent/PL230997B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL418918A1 (pl) | 2018-04-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Wolfram et al. | Homopiperazine-rhodamine B adducts of triterpenoic acids are strong mitocans | |
| Wang et al. | Cytotoxic dimeric indole alkaloids from Catharanthus roseus | |
| Du et al. | Chemical profiling of the cytotoxic triterpenoid-concentrating fraction and characterization of ergostane stereo-isomer ingredients from Antrodia camphorata | |
| DE69302508T2 (de) | Taxanderivate, ihre Herstellung und ihre Anwendung in der Onkologie | |
| Liu et al. | Lignans from Schisandra sphenathera Rehd. et Wils. and semisynthetic schisantherin A analogues: absolute configuration, and their estrogenic and anti-proliferative activity | |
| Li et al. | Enmein-type diterpenoid analogs from natural kaurene-type oridonin: Synthesis and their antitumor biological evaluation | |
| Sun et al. | Indole alkaloids from Gelsemium elegans | |
| Huang et al. | Alkaloids from Corydalis decumbens suppress neuronal excitability in primary cultures of mouse neocortical neurons | |
| Liaw et al. | Cucurbitane-type triterpenoids from the vines of Momordica charantia and their anti-inflammatory, cytotoxic, and antidiabetic activity | |
| Eyong et al. | Triterpenoids from the stem bark of Vitellaria paradoxa (Sapotaceae) and derived esters exhibit cytotoxicity against a breast cancer cell line | |
| Voskressensky et al. | A facile synthesis of 1-oxo-pyrrolo [2, 1-a] isoquinolines | |
| Brandes et al. | The presence of a cationic center is not alone decisive for the cytotoxicity of triterpene carboxylic acid amides | |
| CN111072682A (zh) | 白屈菜碱呋咱类一氧化氮供体衍生物及其制备方法和用途 | |
| Khusnutdinova et al. | The synthesis and selective cytotoxicity of new Mannich bases, derivatives of 19-and 28-alkynyltriterpenoids | |
| Mazumder et al. | Ursolic acid derivatives from Bangladeshi medicinal plant, Saurauja roxburghii: Isolation and cytotoxic activity against A431 and C6 glioma cell lines | |
| CN110981881B (zh) | 白屈菜碱一氧化氮供体衍生物及其制备方法和用途 | |
| Wang et al. | New cycloartane triterpenes from the aerial parts of Cimicifuga heracleifolia | |
| Pokorny et al. | Synthesis and characterization of new conjugates of betulin diacetate and bis (triphenysilyl) betulin with substituted triazoles | |
| CN110981882B (zh) | 一类白屈菜碱一氧化氮供体衍生物及其制备方法和用途 | |
| PL230998B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowej pochodnej lupeolu | |
| Li et al. | Synthesis and Anti‐tumor Evaluation of Novel C‐37 Modified Derivatives of Gambogic Acid | |
| PL230997B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowej pochodnej lupeolu | |
| Roussel et al. | Synthesis and biological activity of side-chain analogues of ecdysone and 20-hydroxyecdysone | |
| CN113292629A (zh) | 薯蓣皂苷元羟肟酸类衍生物及其制备方法和应用 | |
| Bednarczyk-Cwynar et al. | Hybrids of oleanolic acid with norbornene-2, 3-dicarboximide-N-carboxylic acids as potential anticancer agents |