PL231082B1 - N3-aminoalkilowe pochodne 5-arylidenohydantoiny i ich zastosowanie do hamowania wyrzutu leków - Google Patents
N3-aminoalkilowe pochodne 5-arylidenohydantoiny i ich zastosowanie do hamowania wyrzutu lekówInfo
- Publication number
- PL231082B1 PL231082B1 PL405801A PL40580113A PL231082B1 PL 231082 B1 PL231082 B1 PL 231082B1 PL 405801 A PL405801 A PL 405801A PL 40580113 A PL40580113 A PL 40580113A PL 231082 B1 PL231082 B1 PL 231082B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dione
- derivatives
- imidazolidin
- piperazin
- compounds
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title abstract description 13
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 title description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 26
- -1 β-naphthyl Chemical group 0.000 claims description 19
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 69
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 12
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 10
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 8
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 7
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 7
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 7
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 description 7
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 6
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 101001017818 Homo sapiens ATP-dependent translocase ABCB1 Proteins 0.000 description 5
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 5
- 229940053195 antiepileptics hydantoin derivative Drugs 0.000 description 5
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 5
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical class C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MCCISRANVKJZKY-SBBUSYCLSA-N (5Z)-5-[(4-chlorophenyl)methylidene]-3-(5-piperazin-1-ylpentyl)imidazolidine-2,4-dione hydrochloride Chemical compound Cl.c1cc(Cl)ccc1\C=C1/NC(=O)N(CCCCCN2CCNCC2)C1=O MCCISRANVKJZKY-SBBUSYCLSA-N 0.000 description 4
- PPAPIGPTJBZGQE-JWJVXZKMSA-N Cl.c1cc(N(CC)CC)ccc1\C=C1/NC(=O)N(CCCN2CCNCC2)C1=O Chemical compound Cl.c1cc(N(CC)CC)ccc1\C=C1/NC(=O)N(CCCN2CCNCC2)C1=O PPAPIGPTJBZGQE-JWJVXZKMSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 4
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- OMIDSPBUPCZMAY-OBBOLZQKSA-N (5Z)-5-[(4-chlorophenyl)methylidene]-3-(3-piperazin-1-ylpropyl)imidazolidine-2,4-dione hydrochloride Chemical compound Cl.c1cc(Cl)ccc1\C=C1/NC(=O)N(CCCN2CCNCC2)C1=O OMIDSPBUPCZMAY-OBBOLZQKSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 3
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N doxycycline monohydrate Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 3
- JCVCMYFKMLTZCV-UZYVYHOESA-N (5Z)-5-[(3-methoxyphenyl)methylidene]-3-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound c1c(OC)cccc1\C=C1/NC(=O)N(CCCN2CCN(CC2)c2ccccc2OC)C1=O JCVCMYFKMLTZCV-UZYVYHOESA-N 0.000 description 2
- PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanone Chemical class CC(=O)N1CCNCC1 PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- WHLIVBLDTVOGCL-UZYVYHOESA-N c1cc(OC)ccc1\C=C1/NC(=O)N(CCCN2CCN(CC2)c2ccccc2OC)C1=O Chemical compound c1cc(OC)ccc1\C=C1/NC(=O)N(CCCN2CCN(CC2)c2ccccc2OC)C1=O WHLIVBLDTVOGCL-UZYVYHOESA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N oxyphenbutazone Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=C(O)C=C1 HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000649 oxyphenbutazone Drugs 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 2
- MYFATKRONKHHQL-UHFFFAOYSA-N rhodamine 123 Chemical compound [Cl-].COC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=CC(=[NH2+])C=C2OC2=CC(N)=CC=C21 MYFATKRONKHHQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- COFBIPYGKBNAQL-FLIBITNWSA-N (5Z)-3-(3-aminopropyl)-5-[(4-chlorophenyl)methylidene]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CCCN)C(=O)N\C1=C/c1ccc(Cl)cc1 COFBIPYGKBNAQL-FLIBITNWSA-N 0.000 description 1
- FLPPPYXTHJDYNK-BMEBGVJCSA-N (5Z)-3-[3-[4-(2-ethoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methylidene]imidazolidine-2,4-dione hydrochloride Chemical compound Cl.CCOc1ccccc1N1CCN(CCCN2C(N\C(=C/c3cc(OC)c(OC)c(OC)c3)C2=O)=O)CC1 FLPPPYXTHJDYNK-BMEBGVJCSA-N 0.000 description 1
- QFDBVOKILLDJMA-QOCHGBHMSA-N (5Z)-3-[3-[4-(2-ethoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-5-[(4-methoxyphenyl)methylidene]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound CCOc1ccccc1N1CCN(CCCN2C(N\C(=C/c3ccc(OC)cc3)C2=O)=O)CC1 QFDBVOKILLDJMA-QOCHGBHMSA-N 0.000 description 1
- VXJXJGMOYUAVPJ-GXTSIBQPSA-N (5Z)-3-[3-[4-(2-ethoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-5-[(4-methoxyphenyl)methylidene]imidazolidine-2,4-dione hydrochloride Chemical compound Cl.CCOc1ccccc1N1CCN(CCCN2C(N\C(=C/c3ccc(OC)cc3)C2=O)=O)CC1 VXJXJGMOYUAVPJ-GXTSIBQPSA-N 0.000 description 1
- GWQFIJCITPODBU-SILNSSARSA-N (5Z)-3-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methylidene]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound c1c(OC)c(OC)c(OC)cc1\C=C1/NC(=O)N(CCCN2CCN(CC2)c2ccccc2OC)C1=O GWQFIJCITPODBU-SILNSSARSA-N 0.000 description 1
- VWQWDBIKCKJBDC-UZYVYHOESA-N (5Z)-5-[(3,4-dimethoxyphenyl)methylidene]-3-[3-[4-(2-ethoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound CCOc1ccccc1N1CCN(CCCN2C(N\C(=C/c3ccc(OC)c(OC)c3)C2=O)=O)CC1 VWQWDBIKCKJBDC-UZYVYHOESA-N 0.000 description 1
- MBZKXMKCYFAHLV-WIPIHYDQSA-N (5Z)-5-[(3,4-dimethoxyphenyl)methylidene]-3-[3-[4-(2-ethoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]imidazolidine-2,4-dione hydrochloride Chemical compound Cl.CCOc1ccccc1N1CCN(CCCN2C(N\C(=C/c3ccc(OC)c(OC)c3)C2=O)=O)CC1 MBZKXMKCYFAHLV-WIPIHYDQSA-N 0.000 description 1
- PFOSQCWAYUQWIC-JZJYNLBNSA-N (5Z)-5-[(3,4-dimethoxyphenyl)methylidene]-3-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound c1c(OC)c(OC)ccc1\C=C1/NC(=O)N(CCCN2CCN(CC2)c2ccccc2OC)C1=O PFOSQCWAYUQWIC-JZJYNLBNSA-N 0.000 description 1
- IEIVXGRFURHBKE-NKFKGCMQSA-N (5Z)-5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methylidene]-3-[3-[4-(2-ethoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound CCOc1ccccc1N1CCN(CCCN2C(N\C(=C/c3cc(OC)cc(OC)c3)C2=O)=O)CC1 IEIVXGRFURHBKE-NKFKGCMQSA-N 0.000 description 1
- MFIXTHUQNXUXDE-XLNRJJMWSA-N (5Z)-5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methylidene]-3-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound c1c(OC)cc(OC)cc1\C=C1/NC(=O)N(CCCN2CCN(CC2)c2ccccc2OC)C1=O MFIXTHUQNXUXDE-XLNRJJMWSA-N 0.000 description 1
- HXLHYRNWSDLTKW-WIPIHYDQSA-N (5Z)-5-[(3-methoxyphenyl)methylidene]-3-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]imidazolidine-2,4-dione hydrochloride Chemical compound Cl.c1c(OC)cccc1\C=C1/NC(=O)N(CCCN2CCN(CC2)c2ccccc2OC)C1=O HXLHYRNWSDLTKW-WIPIHYDQSA-N 0.000 description 1
- JNKFAPQQNJONDM-JZJYNLBNSA-N (5Z)-5-[(4-chlorophenyl)methylidene]-3-(8-piperazin-1-yloctyl)imidazolidine-2,4-dione Chemical compound c1cc(Cl)ccc1\C=C1/NC(=O)N(CCCCCCCCN2CCNCC2)C1=O JNKFAPQQNJONDM-JZJYNLBNSA-N 0.000 description 1
- IMKOYKICHWIQEN-VKAVYKQESA-N (5z)-5-[(4-chlorophenyl)methylidene]-3-(5-piperazin-1-ylpentyl)imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1\C=C/1C(=O)N(CCCCCN2CCNCC2)C(=O)N\1 IMKOYKICHWIQEN-VKAVYKQESA-N 0.000 description 1
- VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical class COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 1
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 1
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- 241000795422 Bolla Species 0.000 description 1
- LJRXRCDOCKLFEZ-QOCHGBHMSA-N CCOc1ccccc1N1CCN(CCCN2C(N\C(=C/c3cccc(OC)c3)C2=O)=O)CC1 Chemical compound CCOc1ccccc1N1CCN(CCCN2C(N\C(=C/c3cccc(OC)c3)C2=O)=O)CC1 LJRXRCDOCKLFEZ-QOCHGBHMSA-N 0.000 description 1
- 241000588923 Citrobacter Species 0.000 description 1
- NQHIIOYKSKKUKU-GXTSIBQPSA-N Cl.CCOc1ccccc1N1CCN(CCCN2C(N\C(=C/c3cccc(OC)c3)C2=O)=O)CC1 Chemical compound Cl.CCOc1ccccc1N1CCN(CCCN2C(N\C(=C/c3cccc(OC)c3)C2=O)=O)CC1 NQHIIOYKSKKUKU-GXTSIBQPSA-N 0.000 description 1
- DENTWGKXQDTSRC-BZHDPTRRSA-N Cl.c1c(OC)c(OC)ccc1\C=C1/NC(=O)N(CCCN2CCN(CC2)c2ccccc2OC)C1=O Chemical compound Cl.c1c(OC)c(OC)ccc1\C=C1/NC(=O)N(CCCN2CCN(CC2)c2ccccc2OC)C1=O DENTWGKXQDTSRC-BZHDPTRRSA-N 0.000 description 1
- FDKUVBSCBMAOGG-WIPIHYDQSA-N Cl.c1cc(OC)ccc1\C=C1/NC(=O)N(CCCN2CCN(CC2)c2ccccc2OC)C1=O Chemical compound Cl.c1cc(OC)ccc1\C=C1/NC(=O)N(CCCN2CCN(CC2)c2ccccc2OC)C1=O FDKUVBSCBMAOGG-WIPIHYDQSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000020402 Enthesitis-related juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 102000011714 Glycine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010076533 Glycine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 101150066553 MDR1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 101150066706 acrA gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- YVKZLKDZAHZTGK-MNDPQUGUSA-N c1cc(N(CC)CC)ccc1\C=C1/NC(=O)N(CCCN2CCNCC2)C1=O Chemical compound c1cc(N(CC)CC)ccc1\C=C1/NC(=O)N(CCCN2CCNCC2)C1=O YVKZLKDZAHZTGK-MNDPQUGUSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 241000902900 cellular organisms Species 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008384 membrane barrier Effects 0.000 description 1
- 208000015688 methicillin-resistant staphylococcus aureus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012009 microbiological test Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- ATEBXHFBFRCZMA-VXTBVIBXSA-N rifabutin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC(=C2N3)C(=O)C=4C(O)=C5C)C)OC)C5=C1C=4C2=NC13CCN(CC(C)C)CC1 ATEBXHFBFRCZMA-VXTBVIBXSA-N 0.000 description 1
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 description 1
- 229960003292 rifamycin Drugs 0.000 description 1
- HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N rifamycin SV Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004954 sparfloxacin Drugs 0.000 description 1
- DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N sparfloxacin Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/96—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Wynalazek ujawnia nowe pochodne 3-aminoalkilowe 5-arylidenohydantoiny o wzorze I oraz ich zastosowanie do hamowania wyrzutu leków stosowanych w zapobieganiu i leczeniu chorób o podłożu bakteryjnym i/lub nowotworowym.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe N3-aminoalkilowe pochodne 5-arylidenohydantoiny oraz ich zastosowanie do hamowania wyrzutu leków. Związki te stosowane są jako leki obniżające minimalne stężenie środka bakteriobójczego w postaci antybiotyku hamującego wzrost drobnoustrojów (tzw. minimalne stężenie hamujące, MIC) i/lub jako leki obniżające minimalne stężenie środka przeciwnowotworowego w postaci leku hamujące rozwój raka. Mogą zatem być stosowane zwłaszcza do zapobiegania lub leczenia chorób bakteryjnych i/lub nowotworowych, w których stosowane są antybiotyki i chemioterape utyki.
Pochodne 5-arylidenohydantoiny według wynalazku można w szczególności stosować do wspomagania leczenia lub zapobiegania chorób bakteryjnych, w szczególności takich jak: zakażenia wywołane pałeczkami Gram- ujemnymi, które stanowią poważny problem terapeutyczny u chorych ze względu na narastającą ilość szczepów wielolekoopornych, w tym wywołanych przez 6 najbardziej niebezpiecznych patogenów nazwanych przez Infections Diseases Society of America „alert-patogenami”, czyli: enterokokami, MRSA, Klebsiellą, Enterobacter oraz szczepami z gatunku Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter baumannii [6-10], Związki te mogą zwiększać skuteczność działania antybiotyków, a w szczególności antybiotyków: β-laktamowych, ze względu na mechanizm lekooporności β-laktamazowej o rozszerzonym spektrum substratowym, które często występuje w przypadku pałeczek Klebsiellą pneumoniae, Escherichia coli a także Proteus spp, Serratia spp, Enterobacter spp, Pseudomonas spp, Salmonella spp·, cefalosporyn, ze względu na mechanizm lekooporności cefalosporynazowej najczęściej występujący wśród pałeczek Enterobacter spp, Citrobacter spp, Serratia spp oraz innych antybiotyków i chemioterapeutyków, takich jak: sparflokascyna, chloramfenikol, kwas nalidyksowy, antybiotyków ansamycynowych (rifamycyna), oksazylidynonów (linezolid) [11-17], Korzystnie stosowane są do zapobiegania lub leczenia chorób wywołanych przez bakterie Gramm (-) oraz E.coli z rodzaju Enterobacter.
Pochodne 5-arylidenohydantoiny według wynalazku, jako związki obniżające minimalne stężenie hamujące chemioterapeutyków, można w szczególności stosować do wspomagania leczenia lub zapobiegania chorobom nowotworowym [1-5], w szczególności takim jak: chłoniak [1,2] oraz rak jelita grubego [3],
Wstanie techniki liczne doniesienia literaturowe mówią o aktywności pochodnych hydantoiny.
5,5-difenylohydantoina (fenytoina) o wzorze:
jest znanym lekiem przeciwdrgawkowym i przeciwarytmicznym, obecnym na rynku od przeszło lat.
Istnieje kilka grup pochodnych hydantoiny o różnorodnej aktywności biologicznej, w tym pochodne arylidenotiohydantoiny o wzorach:
w których:
R1 oznacza H, halogen, alkil, alkoksyl, aryl, karboksyl, OH lub NO2
PL 231 082 Β1
R2 oznacza H lub alkil R3 oznacza alkil, arylalkil lub aryloksyalkil R4 oznacza H, halogen lub NO2 X oznacza O lub S
Y oznacza Hlub N, wykazujące zróżnicowane działanie przeciwgruźlicze (Mycobacterium tuberculosis, Mycobcterium avium) [18-21],
Ze stanu techniki znane są także aminoalkilowe pochodne 5-arylohydantoiny lub 5-arylidenohydantoiny o wzorach:
w których:
R1 oznacza H, halogen, alkil, alkoksyl, aryl, carboksyl, OH lub NO2;
R oznacza H, alkil lub ester;
R2 oznacza H, alkil, hydroksyalkil, cykloalkil lub hydroksyalkilopiperazynę,
R3 oznacza alkil, hydroksyalkil, cykloalkil lub hydroksyalkilopiperazynę, wykazujące działanie przeciwarytmiczne, i/lub hipotensyjne i/lub przeciwdrgawkowe [26-28], Znane są również fenylopiperazynowe pochodne 5,5-difenylohydantoiny o wzorze:
w którym :
R1 oznacza H, alkil lub ester lub grupę metylokarboksylową;
R2 oznacza H, halogen, alkoksyl;
R3 oznacza H, grupę hydroksylową lub acetoksylową n oznacza 1,2 lub 3, wykazujące działanie przeciwarytmiczne, i/lub hipotensyjne i/lub przeciwdrgawkowe [29-33] oraz brak aktywności inhibitora lekooporności bakteryjnej w przypadku większości spośród przebadanych pilotażowo związków [34].
Ostatnio można zaobserwować rosnące zainteresowanie możliwością wykorzystania pochodnych hydantoiny w różnych aspektach terapii nowotworowej [35-39], Opisana znana jest pochodna hydantoiny (nibutylamid) o wzorze:
skuteczna w leczeniu raka prostaty [35], Basapppa i współpracownicy [36], Ananada Kumar i współpracownicy [37] opisali pochodne hydantoiny o wzorze:
PL 231 082 Β1
wykazujące działanie przeciwnowotworowe i przeciwangiogeniczne, hamujące sekcje VGEF w komórkach raka wątroby, wykazujące działanie antyproliferacyjne w komórkach ludzkiej białaczki linii K562 i CEM.
Carmi i współpracownicy [38] oraz Cavazzoni i współpracownicy [39] opisali benzylidenową pochodną hydantoiny o wzorze:
wykazującą działanie antyproliferacyjne na komórki nowotworowe, skuteczną w leczeniu raka płuc.
Mohammad i współpracownicy opisali pochodną hydantoiny o wzorze:
aktywną w terapii raka prostaty [40],
Nieoczekiwanie okazało się, że do zapobiegania i wspomagania leczenia chorób nowotworowych i bakteryjnych może służyć także grupa N3-aminoalkilowych pochodnych 5-arylidenohydantoiny będących przedmiotem wynalazku.
Istotą wynalazku są N3-aminoalkilowe pochodne 5-arylidenohydantoiny o wzorze I:
w którym:
Ri oznacza a-naftyl, β-naftyl, fenyl podstawiony jedną, dwoma lub trzema grupami metoksylowymi, chlorem lub grupą dietyloaminową n oznacza liczbę całkowitą 3, 5 lub 8
R2 oznacza: piperazynyl, fenylopiperazynyl, bądź grupę aminową oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnie N3-aminoalkilowymi pochodnymi 5-arylidenohydantoiny według wynalazku są związki wybrane z grupy obejmującej:
(Z)-5-(3-metoksybenzylideno)-3-(3-(4-(2-metoksyfenyl)piperazyn-1-ylo)propylo)-imidazolidyn-2,4-dion (Z)-5-(4-chlorobenzylideno)-3-(3-(piperazyn-1-ylo)propylo)imidazolidyn-2,4-dion (oznaczony jako związek nr A19) (Z)-5-(4-chlorobenzylideno)-3-(5-(piperazyn-1-ylo)pentylo)imidazolidyn-2,4-dion (oznaczony jako związek nr A20) (Z)-5-(4-chlorobenzylideno)-3-(8-(piperazyn-1-ylo)oktylo)imidazolidyn-2,4-dion (oznaczony jako związek nr A21)
PL 231 082 Β1 (Z)-3-(3-aminopropylo)-5-(4-chlorobenzylideno)imidazolidyn-2,4-dion (oznaczony jako związek nrA23) (Z)-5-(4-(dietylamino)benzylideno)-3-(3-(piperazyn-1-ylo)propylo)imidazolidin-2,4-dion (oznaczony jako związek nr A24) (Z)-3-(3-aminopropylo)-5-(naftalen-1 -ylo)metylidenoimidazolidyn-2,4-dion (oznaczony jako związek nr A26) (Z)-3-(3-aminopropylo)-5-(naftalen-2-ylo)metylidenoimidazolidyn-2,4-dion (oznaczony jako związek nr A27).
Związki te mogą być stosowane do wytwarzania preparatów farmaceutycznych przeznaczonych do hamowania wyrzutu leków stosowanych w zapobieganiu i leczeniu chorób o podłożu bakteryjnym i/lub nowotworowym.
Związki będące przedmiotem wynalazku otrzymywane są sposobem, który został przedstawiony na fig. 1. Reakcja jest trzy- lub czteroetapowa. W pierwszym etapie, w wyniku kondensacji Knoevenagla [41-43] komercyjnej hydantoiny z odpowiednio podstawionym aromatycznym aldehydem, prowadzonej w środowisku zasadowym z użyciem octanu sodu w kwasie octowym lub z użyciem węglanu sodu w wodzie w obecności alaniny, powstaje związek o wzorze II:
który w następnym etapie, w wyniku reakcji alkilowania związku o wzorze II, prowadzonej z wykorzystaniem chloroalkoholu metodą Mitsunobu [44], w suszonym DMF, przechodzi w związek o wzorze III:
O
Następnie w wyniku jednoetapowej reakcji stapiania bez użycia rozpuszczalnika związku o wzorze III z odpowiednią aminą II lub l-rzędową, prowadzonej w środowisku mikrofalowym lub na łaźni olejowej w temperaturze 120-160°C, kontrolowanej termometrem kontaktowym i następującym po niej gotowaniu w etanolu przez 3-7 godzin, otrzymuje się związek o wzorze I.
W przypadku procesu czteroetapowego w wyniku stapiania związku o wzorze III z aminą zablokowaną acetylową grupą protekcyjną, prowadzonego na łaźni olejowej bez użycia rozpuszczalnika w obecności węglanu potasu w temperaturze 140-200°C, kontrolowanej termometrem kontaktowym lub w wyniku podstawienia w reakcji Mitsunobu z hydroksyalkiloftalimidem w obecności DEAD, (Ph)3P w środowisku bezwodnego DMF w temperaturze pokojowej przez 2-5 godzin, pośrednio otrzymuje się związek o wzorze IV:
Zablokowana amina n który poprzez deprotekcję przebiegającą na drodze hydrolizy kwaśnej z użyciem kwasu solnego albo na drodze hydrazynolizy alkiloftalimidu, prowadzoną w temperaturze wrzenia w roztworze etanolowym przez 3-6 godzin, przechodzi w związek o wzorze I.
Sposób wytwarzania pochodnych N3-alkiloaminowych pochodnych 5-arylidenohydantoin przedstawiono w poniższych przykładach.
PL 231 082 B1
P r z y k ł a d 1
Synteza fenylopiperazynowych pochodnych 5-arylideno-3-chloroalkilo-hydantoiny
W kolbie płaskodennej o pojemności 50 ml rozpuszczono w dichlorku metylenu (ok. 20-25 ml) chloropropylową pochodną arylidenohydantoiny w ilości 0,01 mola, pochodną fenylopiperazyny w ilości 0,011 mola oraz 400 mg K2CO3.
Rozpuszczalnik odparowywno do momentu uzyskania kleistej pozostałości, którą poddawano działaniu pola mikrofalowego w domowej kuchence mikrofalowej. Stosowano następującą moc radiacji: 300 W w czasie 2 min, 450 W w czasie 21 min (7x3 min), 600 W w czasie 9 min (3x3 min) oraz 750 W w czasie 4 min (2x2 min). Osad otrzymany po stapianiu oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej zbierając frakcje po ok. 25 ml. Frakcje z czystym związkiem łączono razem i odparowywano rozpuszczalnik na wyparce.
Zsyntetyzowane związki posiadały następującą charakterystykę:
(Z)-5-(3,4-dimetoksybenzylideno)-3-(3-(4-(2-metoksyfenylo)piperazyn-1-ylo)propylo)imidazolidyn-2,4-dion
Wydajność reakcji: W: 19% , tt: 133-135°C, C25H30O5N4 (M = 466,59) 1H NMR [DMSO] δ [ppm] = 1,74 (qu, 2H, J=6,67 Hz, N3CH2CH2CH2); 2,35 (t, 2H, J=6,41; Pp-CH);
2,42 (br.s., 4H, Pp-2,6-H); 2,88 (br.s., 4H, Pp-3,5-H); 3,54 (t, 2H, J=6,67 Hz; N3CH2; 3,72 (s, 3H, OCH3);
3.77 (s, 3H, OCH3); 3,78 (s, 3H, OCH3); 6,49 (s, 1H, PhCH=); 6,73-6,78 (m, 2H, PpPh-4,6-H), 6,85-6,89 (m 2H, PpPh-3,5-H); 6,92-7,13 (m, 1H, Ph-4-H); 7,18 (s,1H, Ph-2-H); 7,19 (d, 1H, J=6,67 Hz; Ph-6 H); 10,67 (s, 1H, N1H) (Z)-5-(3-metoksybenzylideno)-3-(3-(4-(2-etoksyfenylo)piperazyn-1-ylo)-propylo)imidazolidyn-2,4-dion
Wydajność reakcji: W: 24%, tt: 120-121 °C , C25H32O4N4 (M = 452,73) 1H NMR [DMSO] δ [ppm] = 1,30 (t, 3H, J=7,06 Hz, OCH2CH3); 1,74 (qu, 2H, J=6,67 Hz, N3CH2CH2 CH2); 2,35 (t, 2H, J=6,54; Pp-CH); 2,43 (br.s., 4H, Pp-2,6-H); 2,90 (br.s., 4H, Pp-3,5-H); 3,55 (t, 2H, J=6,67 Hz; N3CH2); 3,76 (s, 3H, OCH3); 3,96 (q, 2H, J=6,92 Hz; OCH2CH3); 6,49 (s, 1H, PhCH=);
6.70- 6,78 (m, 2H, PpPh-4,6-H), 6,84-6,90 (m, 3H, PpPh-3,5-H; Ph-4-H); 7,11 (s, 1H, Ph-2-H); 7,12 (d, 1H, J=2,05; Ph-6-H), 7,28 (t, 1H, J=7,95 Hz; Ph-5-H); 10,75 (s, 1H, N1H) (Z)-5-(3-metoksybenzylideno)-3-(3-(4-(2-metoksyfenylo)piperazyn-1-ylo)-propylo)imidazolidyn-2,4-dion
Wydajność reakcji: W:27%, tt: 145-146°C, C24H30O4N4 (M = 450,71) 1H NMR [DMSO] δ [ppm] = 1,74 (qu, 2H, J=6,67 Hz, N3CH2CH2CH2); 2,35 (t, 2H, J=6,54; Pp-CH);
2,42 (br. s., 4H, Pp-2,6-H); 2,88 (br.s., 4H, Pp-3,5-H); 3,55 (t, 2H, J=6,67 Hz; N3CH2; 3,72 (s, 3H, OCH3); 3,76 (s, 3H, OCH3); 6,49 (s, 1H, PhCH=); 6,71-6,78 (m, 2H, PpPh-4,6-H), 6,87-6,90 (m 3H, PpPh-3,5-H; Ph-4-H); 7,12 (s, 1H, Ph-2-H); 7,17 (d, 1H, J=7,69 Hz; Ph-6-H), 7,28 (t, 1H, J=7,67 Hz; Ph-5-H); 10,75 (s, 1H, N1H (Z)-5-(4-metoksybenzylideno)-3-(3-(4-(2-etoksyfenylo)piperazyn-1-ylo)-propylo)imidazolidyn2,4-dion
Wydajność reakcji: W:53%, tt: 180-183°C, C26H32O5N4 (M = 480,62) 1H NMR [DMSO] δ [ppm] = 1,73 (qu, 2H, J=6,54 Hz, N3CH2CH2CH2); 2,35 (t, 2H, J=6,54; Pp- CH2);
2,42 (br.s., 4H, Pp-2,6-H); 2,88 (br.s., 4H, Pp-3,5-H); 3,54 (t, 2H, J=6,80 Hz; N3CH3; 3,73 (s, 3H, OCH3);
3.78 (s, 3H, OCH3); 6,49 (s, 1H, PhCH=); 6,71-6,78 (m, 2H, PpPh-4,6-H), 6,85-6,96 (m, 4H, PpPh-3,5-H; Ph-2,6-H); 7,58 (d, 2H, J=8,72 Hz; Ph-3,5-H); 10,61 (s, 1H, N1H) (Z)-5-(4-metoksybenzylideno)-3-(3-(4-(2-metoksyfenylo)piperazyn-1 -ylo)-propylo)imidazolidyn-2,4-dion
Wydajność reakcji: W:57%, tt: 176-179°C, C25H30O5N4 (M = 466,59) 1H NMR [DMSO] δ [ppm] = 1,30 (t, 3H, J=6,92 Hz, OCH2CH3); 1,73 (qu, 2H, J=6,75 Hz, N3CH2 CH2CH2); 2,35 (t, 2H, J=6,67; Pp-CH); 2,43 (br.s., 4H, Pp-2,6-H); 2,90 (br.s., 4H, Pp-3,5-H); 3,54 (t, 2H, J=6,80 Hz; N3CH2; 3,78 (s, 3H, OCH3); 3,95 (q, 2H, J=6,92 Hz; OCH2CH3); 6,48 (s, 1H, PhCH=);
6.70- 6,79 (m, 2H, PpPh-4,6-H), 6,83-6,86 (m, 2H, PpPh-3,5-H); 6,93 (d, 2H, J=8,72; Ph-2,6-H), 7,58 (d, 2H, J=8,98 Hz; Ph-3,5-H); 10,61 (s, 1H, N1H) (Z)-5-(3,4-dimetoksybenzylideno)-3-(3-(4-(2-etoksyfenylo)piperazyn-1-ylo)-propylo)imidazolidyn-2,4-dion
Wydajność reakcji: W:23% , tt: 132-134°C, C27H34O5N4 (M = 496,62) 1H NMR [DMSO] δ [ppm] = 1,29 (t, 3H, J=7,05 Hz, OCH2CH3); 1,73 (qu, 2H, J=6,54 Hz, N3CH2CH2CH2); 2,35 (t, 2H, J=6,41; Pp-CH); 2,43 (br.s., 4H, Pp-2,6- H); 2,90 (br. s., 4H, Pp-3,5-H);
PL 231 082 B1
3.54 (t, 2H, J=6,41 Hz; N3CH2); 3,77 (s, 3H, OCH3); 3,97 (q, 2H, J=6,92 Hz; OCH2CH3); 6,48 (s, 1H, PhCH=); 6,70-6,78 (m, 2H, PpPh-4,6-H), 6,84-6,85 (m, 2H, PpPh-3,5-H); 7,13 (d, 1H, J=8,46; Ph-5-H), 7,14 (s, 1H, Ph-4-H); 7,18 (d, 1H, J=8,46 Hz; Ph-5-H); 10,69 (s, 1H, N1H) (Z)-5-(3,5-dimetoksybenzylideno)-3-(3-(4-(2-metoksyfenylo)piperazyn-1-ylo)propylo)imidazolidyn-2,4-dion
Wydajność reakcji: W:9% , tt: 82-84°C, C26H32O5N4 (M = 480,56) 1H NMR [DMSO] δ [ppm] = 1,74 (qu 2H, J=6,67 Hz, N3CH2CH2CH2); 2,37 (t, 2H, J=10,13; Pp-CH); 2,47 (br. s., 2H, Pp-2,6-H); 2,88 (br. s., 4H, Pp-3,5-H); 3,55 (t, 2H, J=6,67 Hz; N3CH2); 3,73 (s, 3H, OCH3); 3,75 (s, 6H, 2xOCH3); 6,45 (s, 2H, PhCH=, Ph-4-H); 6,72-6,76 (m, 4H, PpPh-3,4,5,6-H;); 6,866,89 (m 2H, PpPh-2,6-H); 10,78 (s, 1H, N1H) (Z)-5-(3,5-dimetoksybenzylideno)-3-(3-(4-(2-etoksyfenylo)piperazyn-1 -ylo)propylo)imidazolidyn-2,4-dion
Wydajność reakcji: W: 12% , tt:90-91°C, C27H34O5N4 (M = 494,58) 1H NMR [DMSO] δ [ppm] = 1,30 (t, 3H, J=6,92 Hz, OCH2CH3); 1,74 (qu, 2H, J=6,54 Hz, N3CH7CH7CH7); 2,35 (t, 2H, J=6,41 Hz; Pp-CH); 2,42 (br.s., 4H, Pp-2,6-H); 2,90 (br.s., 4H, Pp-3,5-H);
3.55 (t, 2H, J=6,67 Hz; N3CH7); 3,74 (s, 6H, 2xOCH3); 3,95 (q, 2H, J=6,88 Hz; OCH2CH3); 6,44 (s, 2H, PhCH=, Ph-4-H); 6,72-6,78 (m, 4H, PpPh-3,4,5,6-H); 6,84-6,85 (m, 2H, Ph-2,6-H); 10,79 (s, 1H, N1H) (Z)-5-(3,4,5-trimetoksybenzylideno)-3-(3-(4-(2-metoksyfenylo)piperazyn-1-ylo)propylo)imidazolidyn-2,4-dion
Wydajność reakcji: W:20% , tt:130-131°C, C27H34O6N4 (M = 510,58) 1H NMR [DMSO] δ [ppm] = 1,74 (qu, 2H, J=6,41 Hz, N3CH2CH2CH2); 2,36 (t, 2H, J=6,67; Pp-CH);
2,42 (br.s., 4H, Pp-2,6-H); 2,88 (br.s., 4H, Pp-3,5-H); 3,56 (t, 2H, J=6,41 Hz; N3CH3; 3,66 (s, 3H, OCH3); 3,73 (s, 3H, OCH3); 3,79 (s, 6H, 2xOCH3); 6,48 (s, 1H, PhCH=); 6,71-6,77 (m, 2H, PpPh-4,6-H); 6,84-6,89 (m, 4H, PpPh-3,5-H; Ph-4,6-H); 10,78 (s, 1H, N1H) (Z)-5-(3,4,5-trimetoksybenzylideno)-3-(3-(4-(2-etoksyfenylo)piperazyn-1-ylo)propylo)imidazolidyn-2,4-dion
Wydajność reakcji: W:33%, tt:126-127°C, C27H34O6N4 (M = 510,58) 1H NMR [DMSO] δ [ppm] = 1,29 (t, 3H, J=6,92 Hz, OCH2CH3); 1,74 (qu, 2H, J=6,44 Hz, N3CH2CH2CH2); 2,34-2,48 (m, 4H, Pp-2,6-H); 2,91 (br.s., 4H, Pp-3,5-H); 3,56 (t, 2H, J=3,56; N3CH2; 3,66 (s, 3H, OCH3); 3,78 (s, 6H, 2xOCH3); 3,95 (q, 2H, J=6,92 Hz; OCH2CH3); 6,48 (s, 1H, PhCH=);
6,70-6,76 (m, 2H, PpPh-4,6-H); 6,83-6,86 (m, 4H, PpPh-3,5-H; Ph-4,6-H); 10,78 (s, 1H, N1H)
P r z y k ł a d 2
Synteza chlorowodorku fenylopiperazynowych pochodnych 5-arylideno-3-chloroalkilohydantoiny
W zlewce rozpuszczano 90 mg osadu w bezwodnym metanolu (ok.10-15 ml) i następnie dodawano kilka kropel stężonego kwasu solnego aż do momentu uzyskania odczynu kwaśnego. Roztwór pozostawiano w lodówce przez ok. 24 godz. Uzyskiwano produkt w postaci osadu.
Zsyntetyzowane związki posiadały następującą charakterystykę.
Chlorowodorek (Z)-5-(3-metoksybenzylideno)-3-(3-(4-(2-metoksyfenylo)-piperazyn-1-ylo)propylo)-imidazolidyn-2,4-dionu
Tt: 226-228°C, C25H30O4N4 x HCl x 0,5H2O (M = 496,11) 1H NMR [DMSO] δ [ppm] = 2,05 (t, 2H, J=6,41, Pp-CH); 2,71-3,04 (m, 2H, Pp-CH); 3,09-3,19 (m, 4H, Pp-2,6-H); 3,44-3,57 (m, 6H, Pp-3,5-H, N3CH2); 3,77 (s, 3H, OCH3); 3,79 (s, 3H, OCH3); 6,52 (s, 1H, PhCH); 6,85-7,01 (m, 2H, PpPh-4,6-H); 7,15 (s, 1H, PpPh-3-H); 7,21 (d, 1H, J=7,95 Hz; PpPh-5-H); 7,29-7,34 (m, 1H, Ph-4-H); 10,55 (s, 1H, NH+); 10,7 (s, 1H, N1H)
Chlorowodorek (Z)-5-(3-metoksybenzylideno)-3-(3-(4-(2-etoksyfenylo)-piperazyn-1-ylo)-propylo)imidazolidyn-2,4-dionu
Reakcję przeprowadzono sposobem D.
Tt: 197-199°C, C25H32O4N4 x HCl (M = 489,12) 1H NMR [DMSO] δ [ppm] = 1,33 (t, 3H, J=6,92 Hz, OCH2CH3); 2,03-2,05 (m, 2H, Pp-CH); 2,96-3,17 (m, 4H, Pp-2,6-H); 3,49-3,57 (m, 6H, Pp-3,5,-H, N3CH2); 3,79 (s, 6H, 2xOCH3); 3,99 (q, 2H, J=6,91 Hz; OCH2CH3); 6,52 (s, 1H, PhCH=); 6,84-7,00 (m, 4H, PpPh-3,4,5,6-H); 7,15 (s, 1H, Ph-4-H); 7,17 (d, 1H, J=13,08, Ph-6-H); 7,23 (m, 1H, Ph-3,5-H); 10,56 (s, 1H, NH+); 10,87 (s, 1 H, N1H)
Chlorowodorek (Z)-5-(4-metoksybenzylideno)-3-(3-(4-(2-metoksyfenylo)-piperazyn-1-ylo)propylo)imidazolidyn-2,4-dionu
Tt: 208-210°C, C26H32O4N4 x HCl (M = 489,12)
PL 231 082 B1 1H NMR [DMSO] δ [ppm] = 1,33 (t, 3H, J=6,93 Hz, OCH2CH3); 2,05 (t, 2H, J=7,82 Hz; N3CH2CH2CH2); 3,01-3,15 (m, 4H, Pp-2,6-H); 3,49-3,57 (m, 4H, Pp-3,5,-H); 3,78 (s, 6H, 2xOCH3); 3,98 (q, 2H, J=6,91 Hz; OCH2CH2); 6,52 (s, 1H, PhCH=); 6,83-6,99 (m, 4H, PpPh-3,4,5,6-H); 7,62 (d, 2H, J=8,72, Ph-4,6-H); 10,73 (s, 1H, NH+); 10,92 (s, 1H, N1H)
Chlorowodorek (Z)-5-(4-metoksybenzylideno)-3-(3-(4-(2-etoksyfenylo)-piperazyn-1-ylo)-propylo)-imidazolidyn-2,4-dionu
Tt: 209-211 °C, C25H30O4N4 x HCl x H2O (M = 505,12) 1H NMR [DMSO] δ [ppm] = 2,06 (t, 2H, J=6,41, Pp-CH); 3,01-3,14 (m, 6H, Pp-2,6-H, Pp-CH); 3,44-3,56 (m, 6H, Pp-3,5-H, N2CH2); 3,76 (s, 3H, OCH3); 3,78 (s, 3H, OCH3); 6,52 (s, 1H, PhCH); 6,85-7,03 (m, 6H, PpPh-3,4,5,6-H); 7,62 (d, 1H, J=78,72 Hz; Ph-4,6-H); 10,73 (s, 1H, NH+); 10,88 (s, 1H, N1H
Chlorowodorek (Z)-5-(3,4-dimetoksybenzylideno)-3-(3-(4-(2-metoksyfenylo)-piperazyn-1-ylo)propylo)imidazolidyn-2,4-dionu
Tt: 230-232°C, C26H32O5N4 x HCl x 2 H2O (M = 553,17) 1H NMR [DMSO] δ [ppm] = 2,05 (t, 2H, J=6,41, Pp-CH); 3,00-3,16 (m, 4H, Pp-2,6-H); 3,44-3,58 (m, 6H, Pp-3,5-H, N3CH2); 3,67 (s, 3H, OCH3); 3,77 (s, 3H, OCH3); 3,83 (s, 6H, 2xOCH3); 6,51 (s, 1H, PhCH); 6,87-7,04 (m, 4H, PpPh-3,4,5,6-H); 10,85 (s, 1H, NH+); 10,90 (s, 1H, N1H)
Chlorowodorek (Z)-5-(3,4-dimetoksybenzylideno)-3-(3-(4-(2-etoksyfenylo)-piperazyn-1-ylo)propylo)imidazolidyn-2,4-dionu
Tt : 240-241°C, C27H34O5N4 x HCl (M = 532,17) 1H NMR [DMSO] δ [ppm] = 1,33 (t, 3H, J=6,92 Hz, OCH7CH7); 2,02-2,05 (m, 2H, Pp-CH); 2,95-3,07 (m, 2H, Pp-2,6-H); 3,10-3,17 (m, 2H, Pp-2,6-H); 3,53-3,57 (m, 4H, Pp-3,5,-H); 3,78 (s, 3H, OCH3); 3,82 (s, 6H, 2xOCH3); 3,99 (q, 2H, J=6,93 Hz ; OCH2CH3); 6,52 (s, 1H, PhCH=); 6,84-6,99 (m, 4H, PpPh-3,4,5,6-H); 7,15 (s, 1H, Ph-4-H); 7,23 (d, 1H, J=1,80, Ph-6-H); 10,44 (s, 1H, NH+); 10,80 (s, 1 H, N1H)
Chlorowodorek (Z)-5-(3,4,5-trimetoksybenzylideno)-3-(3-(4-(2-metoksyfenylo)-piperazyn-1ylo)propylo)imidazolidyn-2,4-dionu
Tt: 230-232°C, C27H34O6N4 x HCl x 2H2O (M = 583,2) 1H NMR [DMSO] δ [ppm] = 2,05 (t, 2H, J=6,41, Pd-CH): 3,00-3,16 (m, 4H, Pp-2,6-H); 3,44-3,58 (m, 4H, Pp-3,5-H); 3,67 (s, 3H, OCH3); 3,77 (s, 3H, OCH3); 3,83 (s, 6H, 2xOCH3); 6,51 (s, 1H, PhCH); 6,87-7,04 (m, 4H, PpPh-3,4,5,6-H); 10,85 (s, 1H, NH+); 10,90 (s, 1H, N1H)
Chlorowodorek (Z)-5-(3,4,5-trimetoksybenzylideno)-3-(3-(4-(2-etoksyfenylo)-piperazyn-1-ylo)propylo)imidazolidyn-2,4-dionu
Tt: 220-222°C, C27H36O6N4 x HCl x 2H2O (M = 585,22) 1H NMR [DMSO] δ [ppm] = 1,33 (t, 3H, J=6,92 Hz, OCH7CH7); 2,04-2,06 (m, 2H, Pp-CH); 2,99-3,17 (m, 4H, Pp-2,6-H); 3,49-3,58 (m, 4H, Pp-3,5,-H); 3,67 (s, 6H, 2xOCH3); 3,83 (s, 6H, 2xOCH3); 6,50 (s, 1H, PhCH=); 6,84-6,97 (m, 2H, PpPh-4,6-H); 10,75 (s, 1H, NH+); 10,90 (s, 1H, N1H)
P r z y k ł a d 3
Synteza pochodnych 5-arylidenohydantoiny z wolną piperazyną (A19, A20, A21, A24).
Deprotekcja pochodnych N-acetylopiperazynowych.
Pochodną N-acetylopiperazynową (0,9-2 mmoli) rozpuszczano w stężonym kwasie solnym (,.8 ? ? ?3,8 ml), gotowano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, kontrolując chromatograficznie postęp reakcji co 15 minut. Po czasie (1-2 h) odstawiano całość do lodówki do ostygnięcia, odsączano i krystalizowano z wody lub etanolu.
Zsyntetyzowane związki posiadały następującą charakterystykę.
Chlorowodorek (Z)-5-(4-chlorobenzylideno)-3-(3-(piperazyn-1-ylo)propylo)-imidazolidyn-2,4dionu (A19)
Wydajność reakcji W: 74%, tt: 259-263°C; Rf (CH2CI2 : MeOH:TEA 7:3:0.1): 0.44 C17H22CI2N4O2, (M: 385,29)
Ή-NMR dla związku A19 (DMSO-d6) δ [ppm]: 1.92-2.04 (m, 2H, CH2-CH2-CH2), 3.16-3.26 (m, 6H, Npip-CH2, Pip-2,6-H), 3.52-3.56 (t, J1=6.41 Hz, J2=6.41 Hz 2H, N3-CH2), 3.56-3.80 (m, 4H, Pip-3,5-H), 6.52 (s, 1H, CH=C), 7.44-7.47 (ddef, 2H, Ar-3,5-H), 7.65-7.67 (ddef, 2H, Ar-2,6-H), 9.66 (br.s, 2H, Npip-H2+), 10.89 (s, 1H, N1H)
Chlorowodorek (Z)-5-(4-chlorobenzylideno)-3-(5-(piperazyn-1-ylo)pentylo)-imidazolidyn-2,4-dionu (A20)
PL 231 082 B1
Wydajność reakcji W: 20%, tt: 245-250°C; Rf (CH2CI2 : MeOH:TEA 7:3:0.1): 0.37 C19H26CI2N4O2, (M: 413.34) 1H-NMR dla związku A20 (DMSO-d6) δ [ppm]: 1.25-1.30 (m, 2H, CH2- CH2-CH2), 1.52-1.64 (qdef, 2H, CH2-CH2-Pip), 1.65-1.75 (m, 2H, N3-CH2-CH2), 3.06-3.25 (m, 6H, Npip-CH2, Pip-2,6-H), 3.45-3.49 (t.def, J1 = 6.93 Hz, J2 = 6.92 Hz, 2H, N3-CH2), 3.55-3.75 (m, 4H, Pip-3,5-H), 6.51 (s, 1H, CH=C), 7.43-7.46 (ddef, 2H, Ar-3,5-H), 7.63-7.66 (ddef, 2H, Ar-2,6-H), 9.67 (br.s, 2H, Npip-H2+), 10.85 (s, 1H, N1-H)
Chlorowodorek (Z)-5-(4-chlorobenzylideno)-3-(8-(piperazyn-1-ylo)oktylo)-imidazolidyn-2,4dionu (A21)
Wydajność reakcji W: 20%, tt: 245-250°C; Rf (CH2CI2 : MeOH:TEA 7:3:0.1): 0.37 C19H26CI2N4O2, (M: 413.34)
Ή-NMR dla związku A21 (DMSO-d6) δ [ppm]: 1.26 (m, 8H, CH2-(CH2)4-CH2), 1,52-1.57, 1.59-1.63 (m, 4H, CH2-CH2-Pip, N3-CH2-CH2), 3,01-3,25 (m, 4H, Pip-3,5-H), 3.43-3.47 (t, J1= 6.93 Hz, J2= 6.92 Hz, 6H, Npip-CH2, Pip-2,6-H), 3.60 (m, 2H, N3-CH2), 6.51 (s, 1H, CH=C), 7.43-7.46 (ddef, 2H, Ar-3,5-H), 7.63-7.66 (ddef, 2H, Ar-2,6-H), 9.43, 11.30 (br.s, 3H, Npip-H2+, Npip-H+), 10.85 (s, 1H, N1-H)
Chlorowodorek (Z)-5-(4-(dietylamino)benzylideno)-3-(3-(piperazyn-1-ylo)-propylo)-imidazolidyn-2,4-dionu (A24)
Wydajność reakcji W: 37%, tt: 273.8-277°C; Rf (CH2CI2 : MeOH:TEA 7:3:0.3): 0.55 C21H32CIN5O2, (M: 421.96)
Ή-NMR dla związku A24 (DMSO-d6) δ [ppm]: 1.04-1.11 (t, J1 = 6.92 Hz, J2= 6.90 Hz, CH3-CH2-N), 2.00 (m, 2H, CH2-CH2-CH2), 2.47-2.58 (m, 2H, CH2-Pip), 3.10-3.25 (m, 4H, Pip-2,6-H), 3.39-3.42 (m, 4H, CH3- CH2-N), 3.50-3.65 (m, 4H, Pip-3,5-H), (m, 2H, N3-CH2), 6.46 (s, 1H, CH=C), 6.68 (br. s., 2H, Ar-3,5-H), 7.52 (br. s., 2H, Ar-2,6-H), 9.60 (br.s., 2H, Pip- H2+), 10.54 (s, 1 H, N1-H)
P r z y k ł a d 4
Synteza pochodnych 5-arylidenohydantoiny z wolną aminą pierwszorzędową.
Do kolby płaskodennej zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną i mieszadło magnetyczne dodawano 5-arylidenową pochodną 2,5-dioksoimidazolidyn-1-ylo)propylo)izoindolino-1,3-dionu (2.2-3.9 mmola), 10-cio krotny nadmiar wodzianu hydrazyny oraz etanol (25-44 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia (2-4,5 h). W trakcie trwania reakcji prowadzono kontrolę przy pomocy chromatografii cienkowarstwowej. Po zakończeniu reakcji zawartość kolby przesączano na sączku karbowanym. Osad przemywano etanolem. Przesącz odparowywano, a otrzymany osad oczyszczano przez chromatografię kolumnową, jako eluent stosując jako eluent układ CH2CI2 : MeOH : TEA (7 :3 :0.3).
Zsyntetyzowane związki posiadały następującą charakterystykę.
(Z)-3-(3-aminopropylo)-5-(naftalen-1-ylo)metylidenoimidazolidyn-2,4-dion (A26)
Wydajność reakcji W: 36%, tt: 148-152°C; Rf (CH2CI2 : MeOH:TEA 7:3:0.3): 0.39 C17H17N3O2, (M: 295,34) 1H-NMR dla związku A26 (DMSO-d6) δ [ppm]: 1.57-1.66 (m, 2H, CH2 CH2-CH2, 2.51-2.55 (t, J1= 6.76 Hz, J2 = 6.67 Hz, 2H, CH7-NH7), 3.46-3.54 (m, 4H, N3-CH2, NH2), 6.56 (s, 1H, C=CH), 7.49-7.52 (m, 2H, Nph-6,7-H), 7.84-7.89 (m, 3H, Nph-3,5,8-H), 8.17-8.18 (m,1H, Nph-5-H), 8.38 (s, 1H, Nph-1-H) (Z)-3-(3-aminopropylo)-5-(naftalen-2-ylo)metylidenoimidazolidyn-2,4-dion 25 (A27)
Wydajność reakcji W: 24%, tt: 156-161°C; Rf (CH2CI2 : MeOH:TEA 7:3:0,3): 0.68 C17H17N3O2, (M: 295,34) 1H-NMR dla związku A26 (DMSO-d6) δ [ppm]: 1.61-1.70 (q, J1 = 6.92 Hz, J2 = 6.67 Hz, J3 = 6.93 Hz, J4 = 6.66 Hz, 2H, CH2-CH2-CH2), 2.55-2.59 (t, J1 = 6.66 Hz, J2 = 6.93 Hz, 2H, CH7-NH7), 3.41-3.60 (m, 4H, N3-CH2, NH2), 7.02 (s, 1H, C=CH), 7.50-7.61 (m, 3H, Nph-3,6,7-H), 7.86-7.96 (m, 3H, Nph1,3,8-H), 8.07-8.10 (ddef, J = 7.43 Hz, 1H, Nph-5-H)
Ocenę aktywności biologicznej związków będących przedmiotem wynalazku przeprowadzono z pomocą badań mikrobiologicznych wykonanych pod kątem zdolności hamowania bakteryjnych pomp AcrAB-TolC.
Badania zostały przeprowadzone na trzech szczepach Enterobacter aerogenes: EA294 (szczep pozbawiony genu acrA), EA289 (szczep z nadekspresją pompy AcrAB-TolC, izogeniczny do izolowanego klinicznie szczepu EA27) oraz CM64 (szczep z nadekspresją pompy AcrAB-TolC, izogeniczny do szczepu referencyjnego ATCC 13048). Pierwszy etap badań polegał na wyznaczeniu aktywności przeciwbakteryjnej badanych związków, natomiast drugi na wyznaczeniu zdolności inhibicyjnej pomp AcrAB-TolC.
PL 231 082 Β1
Aktywność przeciwbakłeryjna.
Opisane szczepy bakteryjne inkubowano z badanymi związkami, podawanymi w różnych stężeniach: 0.5 mM, 0.25 mM, 0.125 mM, 0.06 mM, 0.03 mM, 0.015 mM, 0.0075 mM, 0.0038 mM, 0.0019 mM, 0.0009 mM oraz w stężeniach: 1 mM, 0.5 mM, 0.25mM, 0.125mM, 0.06 mM, 0.03 mM, 0.015 mM, 0.0075 mM, 0.0038 mM, 0.0019 mM w przypadku związku (Z)-3-(3-aminopropylo)-5-(naftalen-1-ylo)metylidenoimidazolidyn-2,4-dion (A24), w wyniku czego uzyskano wartości minimalnego stężenia hamującego (MIC) badanych związków.
Tabela 1
Wartości minimalnego stężenia hamującego (MIC) związków w trzech badanych szczepach bakteryjnych
| Symbol związku* | Szczep bakteryjny | ||
| EA294 | EA289 | CM64 | |
| MIC [mM] | MIC [mM] | MIC [mM] | |
| A19 | >0.5 | >0.5 | >0.5 |
| A20 | 0.25 | >0.5 | >0.5 |
| A21 | 0.125 | >0.5 | >0.5 |
| A23 | >0.5 | >0.5 | >0.5 |
| A24 | 0.5 | >1 | >1 |
| A26 | >0.5 | >0.5 | >0.5 |
| A27 | >0.5 | >0.5 | >0.5 |
*Stężenie końcowe DMSO, użytego jako rozpuszczalnik, wyniosło 0.5% dla związku A24,
1% dla związków A19, A20, A21, A24 oraz 2.5% dla związków A23, A26, A27.
Wyniki badań wskazują na to, że w przypadku szczepów z nadekspresją pompy AcrAB-TolC (EA289 i CM64), dla wszystkich otrzymanych połączeń wartość MIC jest większa od 0.5 mM. Użycie tych związków w stężeniu 0.5 mM zapewni brak ich wpływu na zahamowanie wzrostu bakterii, co jest pożądane w przypadku inhibitorów białkowych pomp wyrzutu. Dla związków A20, A21, A24 zaobserowowano submilimolarną aktywność przeciwbakteryjną przeciwko szczepowi EA294.
Badanie zdolności związków do obniżania wartości MIC antybiotyku
Wszystkie związki przebadano w kierunku zdolności do obniżania wartości MIC różnych antybiotyków i chemioterapeutyków: kwasu nalidyksowego, chloramfenikolu, sparfloksacyny i erytromycyny. W tym celu wyznaczono wartości MIC badanych antybiotyków i chemioterapeutyków oraz określono ich wartości MIC w obecności potencjalnych inhibitorów pomp wyrzutu, prowadząc 18-godzinną inkubację z badanymi szczepami E. Aerogenes. Większość związków przebadano w stężeniu 0.5 mM, za wyjątkiem związków A20 i A24, przebadanych w stężeniu 0.125 mM. W przypadku szczepu EA294 oraz związku A21 przebadanego w stężeniu 0.03 mM w przypadku tego samego szczepu, aby nie wywoływały synergistycznego efektu przeciwbakteryjnego z antybiotykiem. Jako związek referencyjny użyto ΡΑβΝ w stężeniu 0.5 mM w przypadku szczepów EA289, CM64 i w stężeniu 0.0625 mM w przypadku szczepu EA294.
Na podstawie uzyskanych wyników dla przebadanych związków wyznaczono wartość parametru aktywności (A) definiowanego jako stosunek wartości MIC samego antybiotyku do wartości MIC antybiotyku z inhibitorem według wzoru:
_ MI (.antybiotyku
MIC anty bioty ku+inkibitor
Otrzymane wyniki przedstawiono w poniższej tabeli.
PL 231 082 Β1
Tabela 2. Wartości parametru A dla przebadanych związków
| Antybiotyk/ Chemioter apeutyk | CHL* | NAL* | DOX* | ERY* | ||||||||
| Szczep | EA 294 | EA 289 | CM 64 | EA 294 | EA 289 | CM 64 | EA 294 | EA 289 | CM 64 | EA 294 | EA 289 | CM 64 |
| MICnal[P9/ ml] | 64 | 102 4 | 51 2 | |||||||||
| MICcHLjpg/ ml] | 102 4 | >40 96 | 64 | |||||||||
| MICoox[pg /ml] | 0.2 5 | 16 | 4 | |||||||||
| MICNALPg/ ml] | 1 | 512 | 51 2 | |||||||||
| ΑρΑβΝ | >16 | 16 | 12 8 | 16 | >8 | >8 | 16 | >8 | 12 8 | >51 2 | >51 2 | >5 12 |
| Symbol związku | A | |||||||||||
| A19 | 2 | 1 | 4 | 4 | >4 | 4 | 1 | 4 | 8 | 1 | 1 | 1 |
| A20 | 1 | 4 | 16 | 2 | >8 | 16 | 1 | 16 | 64 | 1 | 1 | 1 |
| A21 | 4 | 4 | 32 | 4 | >4 | >6 | >2 | 64 | 64 | 16 | 8 | 1 |
| 4 | ||||||||||||
| A23 | 1 | 1 | 1 | 1 | >1 | 2 | 1 | 2 | 4 | 1 | 1 | 1 |
| A24 | 1 | 1 | 2 | 1 | >4 | 2 | 1 | 2 | 8 | 1 | 1 | 1 |
| A26 | 4 | 4 | 16 | 32 | >2 | 8 | 16 | 16 | 16 | 4 | 2 | 1 |
| A27 | 4 | 4 | 2 | 4 | >2 | 16 | 2 | 8 | 16 | 4 | 4 | 1 |
* CHL - chloramfenikol, NAL - kwas nalidyksowy, DOX - doksycyklina, ERY - erytromycyna
W stosunku do inhibitorów pomp wyrzutu leków oczekuje się większej aktywności w przypadku szczepów z nadekspresją pompy (EA289, CM64) niż w przypadku szczepu z delecją pompy wyrzutu (EA294). Wśród przebadanych związków największą aktywność zaobserwowano dla A20, A21, A26, A27. Związki te najmocniej wpływały na obniżenie wartości MIC doksycykliny (nawet 64-krotne obniżenie) i kwasu nalidyksowego, słabiej na obniżenie wartości MIC chloramfenikolu i erytromycyny. Związek A20, w przypadku każdego z antybiotyków, którego wartość MIC została obniżona w wyniku jego działania (CHL, NAL, DOX), wykazał dużo wyższą aktywność w przypadku szczepów z nadekspresją pompy wyrzutu AcrAB-TolC niż szczepu pozbawionego pompy. Związki A21 i A27 charakteryzują się większą aktywnością w stosunku do szczepów z nadekspresją pompy, w przypadku kwasu nalidyksowego i doksycykliny, natomiast w przypadku chloramfenikolu i erytromycyny większa lub taka sama aktywność została zaobserwowana dla szczepu pozbawionego pompy, co może wskazywać na dodatkowe, oprócz
PL 231 082 Β1 inhibicyjnego, mechanizmy działania tych związków. Związki A20 i A21 wykazały porównywalną aktywność do związku referencyjnego, w stosunku do kwasu nalidyksowego i doksycykliny oraz szczepów z nadekspresją pompy wyrzutu. Uzyskane wyniki wskazują na związek A26, który za wyjątkiem chloramfenikolu, obniża MIC antybiotyków silniej w szczepie EA294, co może wskazywać, że jego mechanizm działania nie jest związany z hamowaniem pomp wyrzutu leków. Wśród przebadanych związków, pewną aktywność zaobserwowano również dla związków A19 i A24, które obniżały nieznacznie MIC doksycyliny i kwasu nalidyksowego w szczepach z nadekspresją pompy.
Podsumowując, związki te wykazywały zdolność obniżania wartości MIC wybranych antybiotyków i chemioterapeutyków. W szczególności związki A20, A21 i A27 oraz A19 wykazują własności inhibitorów systemu lekooporności, ponieważ obniżają wartość MIC kwasu nalidyksowego i dosycykliny w szczepach z nadekspresją pompy wrzutu AcrAB- TolC, przy praktycznym braku aktywności w stosunku do szczepu pozbawionego tej pompy. Ponadto, związek A20 dodatkowo podany z chloramfenikolem posiada właściwości inhibicyjne. Świadczy to o zdolności tych związków do hamowania MDR poprzez mechanizmy blokowania pompy lekooporności, co stanowi perspektywę dalszego wykorzystania otrzymanych związków, jako adiuwantów w terapii chorób o podłożu bakteryjnym, a także do badania mechanizmów wyrzutu leków u lekoopornych szczepów bakteryjnych. Uzyskane wyniki wskazują również na inne mechanizmy działania niektórych z przebadanych pochodnych, niezwiązane z blokowaniem pompy. Należą do tej grupy związki: A21 i A27 podane z chloramfenikolem i erytromycyną oraz związek A26, który również dodatkowo w przypadku doksycyliny wykazywał większą aktywność w stosunku do szczepu pozbawionego pompy.
Aktywność hamowania mechanizmów lekooporności w komórkach nowotworowych
Związki badano pod kątem ich zdolności hamowania mechanizmów wyrzutu leków w komórkach nowotworowych w teście akumulacji barwników rodaminy 123 i bromku etydyny, będących substratem głównej pompy lekooporności nowotworowej ABCB1 (P-gp). Test prowadzony w komórkach mysiego chłoniaka (T-lymphoma) transfekowanego ludzkim genem MDR1 (ABCB1) wykazał aktywność pochodnych hydantoiny, które znamiennie zwiększały retencję rodaminy. W szczególności 2-metoksyfenylopiperazynowe pochodne metoksybenzylidenohydantoiny hamowały wyrzut barwnika w stężeniach znacznie niższych niż referencyjny modulator P-gp - werapamil [1], Związki wyraźnie zwiększały retencję rodaminy 123, a także wykazywały synergistyczne działanie z lekiem przeciwnowotworowym - doksorubicyną. W testach z wykorzystaniem linii komórkowych raka jelita grubego, związki te wykazywałay aktywność modulatora P-gp na poziomie werapamilu. Ponadto stwierdzono dla nich działanie cytotoksyczne wyraźnie silniejsze w linii nowotworowej lekoopornej (MDR Colo320) niż w linii wrażliwej (Colo205).
Tabela 1
Działanie związków na wyrzut rodamin y123 w mysich komórkach chłoniaka transfekowanych genem MDR1 (ABCB1). FAR: współczynnik aktywności fluorescencyjnej. Hamowanie transportera ABCB1 (P-gp) jest obserwowane, gdy FAR >1 [1]
| Związek | Struktura | Stężenie [pg/ml] | FAR |
| Werapamil | 10 | 13.19 | |
| (Z)-5-(3-metoksybenzylideno)-3-(3-(4-{2- metoksyfenylo)piperazyn-1 - ylo)propylo)imidazolidyn-2,4-dion | 0.4 | 1.33 | |
| 1 | 4.05 | ||
| 4 | 28.12 | ||
| 40 | 144.86 | ||
| (Z) - 5-(4-metoksybenzylideno)-3-(3-(4-(2- metoksyfenylo)piperazyn-1 - ylo)propylo)imidazolidyn-2,4-dion | 0.4 | 2.01 | |
| 1 | 3.05 | ||
| 4 | 8.65 | ||
| 40 | 180.44 | ||
| DMSO | 4% | 0.77 |
PL 231 082 B1
Literatura:
1. G. Spengler, M. Evaristo, J. Handzlik, J. Serly, J. Molnar, M. Viveiros, K. Kieć-Kononowicz, L. Amaral; Biological Activity of Hydantoin Derivatives on P-Glycoprotein (ABCB1) of Mouse Lymphoma Cells, Anticancer Res., 30, 4867-4871,2010.
2. J. Handzlik, G. Spengler, B. Mastek, A. Dela, J. Molnar, L. Amaral and K. Kieć-Kononowicz: 5-Arylidene(thio)hydantoin derivatives as modulators of cancer efflux pump. Acta Polon. Pharm. - Drug Res., 69 (2012) 149-153.
3. G. Spengler, J. Handzlik, I. Ocsovszki, M. Viveiros, K. Kieć-Kononowicz, J. Molnar, L. Amaral, Modulation of multidrug efflux pump activity by new hydantoin derivatives on colon adenocarcinoma cells without inducing apoptosis, Anticancer Res., 2011,31,3285-3288,
4. A. Martins, A. Dymek, J. Handzlik, G. Spengler, A. Armada, J. Molnar, K. Kiec-Kononowicz and L. Amaral: Activity of Fourteen New Hydantoin Compounds on the Human ABCB1 Efflux Pump. In Vivo. 2012, 26, 293-297.
5. L. Amaral, G. Spengler, A. Martinis, A. Armada, J. Handzlik, K. Kieć- Kononowicz, J. Molnar, Inhibitors of bacterial efflux pumps that also inhibit efflux pumps of cancer cel, Anticancer Res. (accepted) 2012.
6. Duszyńska W: Antybiotykoterapia zakażeń bakteriami Gram-ujemnymi u chorych w OIT w kontekście wielooporności. Anestezjologia Intensywna Terapia, 2010; 3: 160-166.
7. Howard DH: The global impact of drug resistance. Clin Infect Dis 2003; 36: 4-10.
8. Boucher HW, Talbod GH, Bradley JS, Edwards JE Jr, Gilbert D, Rice LB, Scheid M, Spellberg B, Bartlett J: Bad bugs, no drugs, no ESCAPE. Clin Infect Dis 2009; 1:1-12.
9. Romaszczyn D: Pałeczki Gram(-) w zakażeniach szpitalnych. Zakażenia 2005; 5: 28-30.
10. Empel J, Baraniak A, Literacka, Mrówka A, Fiett J, Sadowy E, Hryniewicz W, Gniadkowski M: Beta-P1 study Group: Molecular survey of beta lactamases conferring resistance to newer beta lactams in Enterobacteriaceae isolates from polish hospitals. Antimicrob Agents Chemother 2008; 52: 2449-2454.
11. A. Mahamoud, J. Chevalier, S. Alibert-Franco, W.V. Kern and J.- M.Page's : Antibiotic efflux pumps in Gram-negative bacteria: the inhibitorresponse strategy, w: Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2007, 59, 1223-1229.
12. A. Davin-Regli, J.-M. Bolla, C. E. James, J.P. Lavigne, J.Chevalier, E. Garnotel, A. Molitor and J.-M. Pages : Membrane Permeability and Regulation of Drug “Influx and Efflux” in Enterobacterial Pathogens, w: Current Drug Targets, 2008, 9, 750-759.
13. M.Ceccarelli and P. Ruggerone: Physical Insights into Permeation of and Resistance to Antibiotics in Bacteria, w: Current Drug Targets, 2008, 9, 779-788.
14. M.Saidijam, G. Benedetti, Q.Ren, Z. Xu, Ch. J. H., S. L. Palmer, A. Ward, K. E. Bettaney, G. Szakonyi, J. Meuller, S. Morrison, M. K. Pos, P. Butaye, K. Walravens, K. Langton, R. B. Herbert, R. A. Skurray, I. T. Paulsen, J.O'Reilly, N. G. Rutherford, M. H. Brown, R. M. Bill and P. J.F. Henderson: Microbial Drug Efflux Proteins of the Major Facilitator Superfamily. 2006, 793-794
15. M. Martins, S. G. Dastidar, S. Fanning, J. E. Kristiansen, J. Molnar, J.-M. Pag'es, Zsuzsanna Schelz, Gabriella Spengler, Miguel Viveiros, Leonard Amaral: Potential role of non-antibiotics (helper compounds) in the treatment of multidrug resistant Gram-negative infections: mechanisms for their direct and indirect activities w: International Journal of Antimicrobial Agents, 2008, Volume: 31(3), 198-208
16. J.-M.Bolla, S. Alibert-Franco, J. Handzlik, J. Chevalier, A. Mahamoud, G. Boyer, K. Kiec'Kononowicz, J.-M. Pages : Strategies for bypassing the membrane barrier in multidrug resistant Gramnegative bacteria. W : FEBS Letters, 2011,1-9
17. J.-M. Pages, S.Alibert-Franco, A. Mahamoud, J.-M. Bolla, A. Davin-Regli, J. Chevalier and E. Garnotel : Efflux Pumps of Gram-Negative Bacteria, a New Target for New Molecules, w: Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 1848-1857
18. J. Karolak-Wojciechowska, A. Mrozek, K.Kieć-Kononowicz. Structure and activity studies of glycine receptor ligandsPart 6. The structure of ethyl-N-[(p-CI-benzylidene)-4-oxo-2-imidazolidyl]glycinate hydrochloride as the basis for a model of the ligand-receptor interaction, J. Mol. Struct. 2000 : 516, 113-121.
19. J. Karolak-Wojciechowska, K. Kieć-Kononowicz, A. Mrozek. Structure and activity studies of glycine receptor ligands. Part 7. Structural remarks on arylidene-imidazoline-4-one glycinates and glycinamides, J. Mol. Struct. 2001 :597, 73-81.
20. K. Kieć-Kononowicz, J. Karolak-Wojciechowska, Ch. E. Muller, B. Schumacher, E. Pękala, E. Szymańska. Imidazo-thiazine, -diazinone and - diazepinone derivatives. Synthesis, structure and benzodiazepine receptor binding. Eur. J. Med. Chem. 2001 : 36, 407-419.
PL 231 082 B1
21. J. Karolak-Wojciechowska, A. Mrozek, K. Kieć-Kononowicz, J.Handzlik. Structure and activity studies of glycine receptor ligands. Part 8. Arylidene-imidazoline-4-one aminoacids. J. Mol. Struct. 2003: 649, 25-36.
22. K. Kieć-Kononowicz, E.Szymańska, A. Motyl, A. Białecka, A. Kasprowicz. Synthesis, spectral and antimicrobial properties of 5-chloroarylidene aromatic derivatives of imidazoline-4-one. Pharmazie, 1998: 53,680-684.
23. K. Kieć-Kononowicz, E. Szymańska. Antimycobacterial activity of 5-arylidene derivatives of hydantoin, Farmaco 2002 : 57, 909-916.
24. E. Szymańska, K. Kieć-Kononowicz. Antimycobacterial activity of 5-arylidene aromatic derivatives of hydantoin. Farmaco 2002 : Vol. 57, 355-362.
25. E. Szymańska, K. Kieć-Kononowicz, A. Białecka, A. Kasprowicz. Antimicrobial activity of 5-arylidene aromatic derivatives of hydantoin. Part 2. Farmaco 2002 : 57, 39-44.
26. M. Ciechanowicz-Rutkowska, K. Stadnicka, K. Kiec-Kononowicz, H. Byrtus, B. Filipek, M. Zygmunt, D. Maciąg. Structure-activity relationship of some new anti-arrhythmic phenytoin derivatives. Arch. Pharm. (Weinh.) 2000 : 333, 357-364.
27. K. Kieć-Kononowicz, K. Stadnicka, A. Mitka, Elżbieta Pękala, Barbara Filipek, Jacek Sapa, Małgorzata Zygmunt. Synthesis, structure and antiarrhythmic properties evaluation of new basic derivatives of 5,5- diphenylhydantoin. Eur. J. Med. Chem. 2003 : 38, 555-566.
28. Elżbieta Pękala, Katarzyna Stadnicka, Agnieszka Broda, Małgorzata Zygmunt, Barbara Filipek, Katarzyna Kieć-Kononowicz. Synthesis, structure-activity relationship of some new anti-arrhythmic 5-arylidene imidazolidine-2,4-dione derivatives. Eur. J. Med. Chem. 2005 : 40, 259-269.
29. Dyląg T., Zygmunt M., Maciąg D., Handzlik J., Bednarski M., Filipek B., Kieć-Kononowicz K.: Synthesis and evaluation of in vivo activity of diphenylhydantoin basic derivatives, Eur. J. Med. Chem., 39, 1013-1027, 2004.
30. J. Handzlik, D. Maciąg, M. Kubacka, S. Mogilski, B. Filipek, K. Stadnicka, K. Kieć-Kononowicz: Synthesis, αι-adrenoceptor antagonist activity and SAR-study for novel arylpiperazine derivatives of phenytoin. Bioorg. Med. Chem., 16 (2008) 5982-5998.
31. J. Handzlik, H.H. Pertz, T. Gornemann, S. Jahnichen, K. Kieć-Kononowicz: Search for influence of spatial properties on affinity at w-adrenoceptor subtypes for phenylpiperazine derivatives of phenytoin. Bioorg. Med. Chem. Lett., 20 (2010) 6152-6156.
32. J. Handzlik, E. Szymańska, K. Nędza, M. Kubacka, A. Siwek, S. Mogilski, J. Handzlik, B. Filipek, K. Kieć-Kononowicz: Pharmacophore models based studies on the affinity and selectivity toward 5-HT1A with reference to o.1-adrenergic receptors among arylpiperazine derivatives of phenytoin. Bioorg. Med. Chem. 19 (2011) 1349-1360.
33. J. Handzlik, M. Bajda, M. Zygmunt, D. Maciąg, M. Dybała, M. Bednarski, B. Filipek, B. Malawska, K. Kieć-Kononowicz: Antiarrhythmic properties of phenylpiperazine derivatives of phenytoin with a.1-adrenoceptor affinities. Bioorg. Med. Chem. 20 (2012) 2290-2303
34. J. Handzlik, E. Szymańska, J. Chevalier, E. Otrębska, K. Kieć-Kononowicz, J.-M. Pages, S. Alibert: Amine-alkyl derivatives of hydantoin: new tool to combat resistant bacteria. Eur. J. Med. Chem., 46 (2011) 5807-5816.
35. Raynaud, J. P.; Bonne, C.; Bouton, M. M.; Lagace, L.; Labrie, F. J. Steroid Biochem. 1979, 11,93.
36. Basappa; Kumar, C. S. A.; Swamyb, S. N.; Sugahara, K.; Rangappa, K. S. Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, 4928.
37. Kumar, C. S. A.; Kavitha, C.V.; Vinaya, K.; Benaka Prasad , S. B.; Thimmegowda, N. R.; Chandrappa, S.; Raghavan, S. C.; Rangappa, K. S. Invest. New Drugs 2009, 27, 327.
38. Carmi, C.; Cavazzoni, A.; Zuliani, V.; Lodola A.; Bordi, F.; Plazzi, P. V.; Alfieri, R. R.; Petronini, P.G.; Mor M. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 4021.
39. Cavazzoni, A.; Alfieri, R. R.; Carmi, C.; Zuliani, V.; Galetti, M.; Fumarola, C.; Frazzi, C.; Bonelli, M.; Bordi, F.; Lodola, A.; Mor, M.; Petronini, P.G. Mol. Cancer Ther. 2008, 7, 361.
40. Mohammad, A.; Khanfar, K.; El Sayed, A., Eur. J. Med. Chem. 2010, 45, 5397.
41. E. Knoevenagel: Condensation von Malonsaure mit Aromatiachen Aldehyden durch Ammoniak und Amine, w: Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft 31 (3), 1898, 2596-2619
42. Sau-Fun, T. Journal of Physical Organic Chemistry. 1990, Vol. 3, 559-566
43. McMurry J.: Chemia organiczna, 2007, 790-791 oraz 855-860
44. Hughes, D. L. (1992). The Mitsunobu Reaction. Organic Reactions 42, 1992, 335-656.
PL 231 082 Β1
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. N3-aminoalkilowe pochodne 5-arylidenohydantoiny o wzorze I:w którym:Ri oznacza a-naftyl, β-naftyl, fenyl podstawiony jedną, dwoma lub trzema grupami metoksylowymi, chlorem lub grupą dietyloaminową n oznacza liczbę całkowitą 3, 5 lub 8R2 oznacza: piperazynyl, fenylopiperazynyl, bądź grupę aminową oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 2. Pochodne określone w zastrz. 1, które zostały wybrane z grupy obejmującej: (Z)-5-(3-metoksybenzylideno)-3-(3-(4-(2-metoksyfenyl)piperazyn-1-ylo)propylo)-imidazolidyn-2,4-dion (Z)-5-(4-chlorobenzylideno)-3-(3-(piperazyn-1-ylo)propylo)imidazolidyn-2,4-dion (Z)-5-(4-chlorobenzylideno)-3-(5-(piperazyn-1-ylo)pentylo)imidazolidyn-2,4-dion (Z)-5-(4-chlorobenzylideno)-3-(8-(piperazyn-1-ylo)oktylo)imidazolidyn-2,4-dion (Z)-3-(3-aminopropylo)-5-(4-chlorobenzylideno)imidazolidyn-2,4-dion (Z)-5-(4-(dietylamino)benzylideno)-3-(3-(piperazyn-1-ylo)propylo)imidazolidin-2,4-dion (Z)-3-(3-aminopropylo)-5-(naftalen-1-ylo)metylidenoimidazolidyn-2,4-dion (Z)-3-(3-aminopropylo)-5-(naftalen-2-ylo)metylidenoimidazolidyn-2,4-dion
- 3. Zastosowanie N3-aminoalkilowych pochodnych 5-arylidenohydantoiny o wzorze 1, jak określono w zastrz. 1, w którym Ri oznacza a-naftyl, β-naftyl, fenyl podstawiony jednym, dwoma lub trzema grupami metoksylowymi, chlorem lub grupą dietyloaminową, n oznacza 3, 5 lub 8, R2 oznacza: piperazynyl, fenylopiperazynyl, bądź grupę aminową oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, do wytwarzania preparatów farmaceutycznych przeznaczonych do hamowania wyrzutu leków stosowanych w zapobieganiu i leczeniu chorób o podłożu bakteryjnym i/lub nowotworowym.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL405801A PL231082B1 (pl) | 2013-10-28 | 2013-10-28 | N3-aminoalkilowe pochodne 5-arylidenohydantoiny i ich zastosowanie do hamowania wyrzutu leków |
| PCT/PL2014/050069 WO2015065212A1 (en) | 2013-10-28 | 2014-10-27 | Novel n3-aminoalkyl derivatives of 5-arylidenehydantoin, pharmaceutical composition containing the above and application thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL405801A PL231082B1 (pl) | 2013-10-28 | 2013-10-28 | N3-aminoalkilowe pochodne 5-arylidenohydantoiny i ich zastosowanie do hamowania wyrzutu leków |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL405801A1 PL405801A1 (pl) | 2015-05-11 |
| PL231082B1 true PL231082B1 (pl) | 2019-01-31 |
Family
ID=52469263
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL405801A PL231082B1 (pl) | 2013-10-28 | 2013-10-28 | N3-aminoalkilowe pochodne 5-arylidenohydantoiny i ich zastosowanie do hamowania wyrzutu leków |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL231082B1 (pl) |
| WO (1) | WO2015065212A1 (pl) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL223830B1 (pl) * | 2012-04-03 | 2016-11-30 | Univ Jagiellonski | Pochodne aromatycznych imidazolidynonów i ich zastosowanie |
-
2013
- 2013-10-28 PL PL405801A patent/PL231082B1/pl unknown
-
2014
- 2014-10-27 WO PCT/PL2014/050069 patent/WO2015065212A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2015065212A1 (en) | 2015-05-07 |
| PL405801A1 (pl) | 2015-05-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Joshi et al. | In vitro study of some medicinally important Mannich bases derived from antitubercular agent | |
| Rida et al. | Synthesis of some novel benzoxazole derivatives as anticancer, anti-HIV-1 and antimicrobial agents | |
| EP1562938B1 (en) | Heteroaryl-pyrimidine derivatives as jak inhibitors | |
| CN111072610A (zh) | 一类取代的苯并呋喃2-甲酰腙类lsd1抑制剂的制备和应用 | |
| EP3684772B1 (en) | Cyclic iminopyrimidine derivatives as kinase inhibitors | |
| AU2011249859B2 (en) | Methods and compositions for inhibition of the transitional endoplasmic reticulum ATPase | |
| Alaa et al. | Lewis acid-promoted transformation of 2-alkoxypyridines into 2-aminopyridines and their antibacterial activity. Part 2: Remarkably facile C–N bond formation | |
| HK1244488A1 (en) | Biguanide compound and use thereof | |
| HUP0204458A2 (hu) | Alfa-2-antagonista hatású kinolinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| US20140142307A1 (en) | Azolium and purinium salt anticancer and antimicrobial agents | |
| Hussein et al. | Anti-cancer and antioxidant activities of some new synthesized mannich bases containing an imidazo (2, 1-B) thiazole moiety | |
| EP3253750B1 (en) | Novel flavone based egfr inhibitors and process for preparation thereof | |
| KR101138840B1 (ko) | 이마티닙 다이클로로아세트산염 및 이를 포함하는 항암제 조성물 | |
| WO2017083756A1 (en) | Heterocyclic compounds for the treatment of disease | |
| CZ286180B6 (cs) | 6,9-bis(Substituované amino)benzo/g/isochinolin-5 10-diony | |
| US20090018145A1 (en) | Compositions and their use as anti-tumor agents | |
| CS238624B2 (en) | Production method of chinoline derivatives | |
| EP3456712A1 (en) | Novel 2,4,6-trisubstituted s-triazine compound, preparation method therefor, and use thereof | |
| CN103214422B (zh) | 一类新型取代胺基咪唑酮衍生物的制备方法及抗癌作用 | |
| WO2013151450A1 (en) | Aromatic imidazolidinone derivatives and their use in the treatment of diseases of bacterial nature | |
| Nashik | Biological activities of 1, 2, 3-oxadiazolium-5-olate derivatives | |
| PL179032B1 (pl) | kwasu hydroksamowego oraz kompozycje farmaceutyczne zawierajace nowe pochodnekwasu hydroksamowego PL PL | |
| WO2018211323A1 (en) | Hetercyclic compounds for the treatment of disease | |
| Ahmed | Convenient synthesis and biological activity of 4-aminomethylene 1-phenylpyrazolidine-3, 5-diones | |
| WO2015065212A1 (en) | Novel n3-aminoalkyl derivatives of 5-arylidenehydantoin, pharmaceutical composition containing the above and application thereof |