PL231174B1 - Sposób zabezpieczenia stałych postaci leku zawierającego 4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo) metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3- ylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]benzamid w formie krystalicznej odmiany alfa soli addycyjnej z kwasem metanosulfonowym - Google Patents
Sposób zabezpieczenia stałych postaci leku zawierającego 4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo) metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3- ylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]benzamid w formie krystalicznej odmiany alfa soli addycyjnej z kwasem metanosulfonowymInfo
- Publication number
- PL231174B1 PL231174B1 PL388511A PL38851109A PL231174B1 PL 231174 B1 PL231174 B1 PL 231174B1 PL 388511 A PL388511 A PL 388511A PL 38851109 A PL38851109 A PL 38851109A PL 231174 B1 PL231174 B1 PL 231174B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- pyridin
- benzamide
- phenyl
- amino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title claims description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 20
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 title description 7
- -1 4-methylpiperazine-1-yl Chemical group 0.000 title description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 29
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 27
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 claims description 20
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 claims description 19
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 13
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 229920004444 Aclar® UltRx 2000 Polymers 0.000 claims description 10
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 claims description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 claims description 7
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 6
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 6
- UUAGAQFQZIEFAH-UHFFFAOYSA-N chlorotrifluoroethylene Chemical group FC(F)=C(F)Cl UUAGAQFQZIEFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 claims description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 claims description 2
- UOEJSOXEHKCNAE-UHFFFAOYSA-N n-[4-methyl-3-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]phenyl]benzamide Chemical compound C1=C(NC=2N=C(C=CN=2)C=2C=NC=CC=2)C(C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 UOEJSOXEHKCNAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 50
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 41
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920004439 Aclar® Polymers 0.000 description 3
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 208000022120 Jeavons syndrome Diseases 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 239000005023 polychlorotrifluoroethylene (PCTFE) polymer Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 2
- 206010048643 Hypereosinophilic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021668 chronic eosinophilic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- GFZFAQOKWZGMQL-UHFFFAOYSA-N 3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-3-oxopropanenitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(=O)CC#N)=CC(C(F)(F)F)=C1 GFZFAQOKWZGMQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSXJPOTVCKWHGZ-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-3-ylpyrimidine Chemical compound C1=CN=CC(C=2N=CN=CC=2)=C1 PSXJPOTVCKWHGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- QZQZMLKTBVHYFC-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=CN=C1)C2=NC(=NC=C2)CS(=O)(=O)O Chemical compound C1=CC(=CN=C1)C2=NC(=NC=C2)CS(=O)(=O)O QZQZMLKTBVHYFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057070 Dermatofibrosarcoma protuberans Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- OJCKJHHYVUPUSJ-UHFFFAOYSA-N benzamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.NC(=O)C1=CC=CC=C1 OJCKJHHYVUPUSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006864 oxidative decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000009516 primary packaging Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób zabezpieczenia stałych postaci leku zawierającego 4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]benzamid w formie krystalicznej odmiany alfa soli addycyjnej z kwasem metanosulfonowym przed negatywnymi skutkami oddziaływania obiektywnych czynników środowiskowych o charakterze destrukcyjnym względem substancji czynnej zawartej w powyższych postaciach leku.
Preparaty farmaceutyczne zawierające 4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]benzamid jako substancję czynną stosowane są w leczeniu następujących chorób nowotworowych: przewlekła białaczka szpikowa (CML), ostra białaczka limfoblastyczna (ALL), zaawansowany zespół hipereozynofilowy (HES), przewlekła białaczka eozynofilowa (CEL), guzy podścieliska przewodu pokarmowego (GIST), guzowaty włókniakomięsak skóry (DFSP), choroby mielodysplastyczne i mieloproliferacyjne (MD/MPD) (Sprawozdanie EMEA No EMEA/H/C/406, N. Engl. J. Med. (2002) 346, 683). Wymieniona substancja czynna jest inhibitorem kinazy proteinowo-tyrozynowej o dużej specyficzności wobec BCR-ABL, enzymu obecnego w niektórych receptorach na powierzchni komórek nowotworowych, szczególnie w receptorach uczestniczących w stymulowaniu niekontrolowanych podziałów komórek, głównie w CML i ALL (Science (2000) 289, 1938). Może także hamować aktywność śródbłonowego białka KIT i czynnika aktywacji płytek PDGF (J. Pharmacol. Exp. Ther. (2000) 195, 139). Sposób podawania preparatów zawierających 4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]benzamid może być różny, jednak najczęściej stosuje się je doustnie w dawkach jednorazowych 400-600 mg, zasadniczo nie przekraczając 800 mg na dobę. Tak stosowany preparat charakteryzuje się szczególnie niską toksycznością oraz niewielkim zakresem i częstością występowania objawów niepożądanych.
Substancja chemiczna o nazwie 4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]benzamid jest zasadą mogącą występować w postaci wolnej lub mogącą tworzyć sole z niektórymi akceptowalnymi farmaceutycznie kwasami. Powszechnie stosuje się sól addycyjną z kwasem metanosulfonowym, która znana jest między innymi w formie odmian krystalicznych oznaczanych jako alfa i beta. Odmiany te różnią się właściwościami fizycznymi wpływającymi na ich cechy użytkowe, ale są równoważne pod względem farmakologicznym. Jako surowiec do produkcji doustnych postaci farmaceutycznych mogą być używane obydwie odmiany.
Sposób wytwarzania 4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]benzamidu opisano w przykładzie 21 patentu EP 0 564 409 (B1), który zgłoszono 25 marca 1993 roku oraz w patentach równoważnych, na przykład w US 5 521 184. W powyższych opisach patentowych związek ten przedstawiono jedynie w postaci wolnej zasady, chociaż ogólnie informuje się, że przytaczane przykłady obejmują także farmaceutycznie dopuszczalne sole. Konkretnie nie ujawniono wówczas, ani nie opisano właściwości, żadnej z nich. Sól addycyjną kwasu metanosulfonowego oraz 4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]benzamidu ujawniono w 1999 roku, gdy w publikacji WO 99/03854 (EP 0 998 473, US 6 894 051, PL 188 348) przedstawiono dwie postacie krystaliczne tej soli i kolejno nazwano odmianą alfa oraz odmianą beta. Opisano właściwości obydwu postaci krystalicznych metanosulfonianu oraz sposób wytwarzania odmiany beta. Odmiana beta należy do innego układu krystalograficznego i ma temperaturę topnienia niższą o około 9°C od odmiany alfa. W temperaturze pokojowej odmiana beta jest trwała termodynamicznie i wykazuje mniejszą higroskopijność aniżeli odmiana alfa, szczególnie przy dużej wilgotności względnej. Z tego powodu odmiana beta charakteryzuje się dobrymi parametrami płynięcia i korzystnymi cechami fizycznymi w procesie jej przetwarzania w preparat farmaceutyczny, który według opisów patentowych (PL188348 i równoważniki) będzie trwalszy od otrzymanego przy wykorzystaniu odmiany alfa. Metanosulfonian 4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]benzamidu w formie krystalicznej odmiany alfa, stosowany jako substancja czynna stałych postaci leku, charakteryzuje się niestabilnością fizyczną i chemiczną.
Prace nad wytworzeniem innych postaci metanosulfonianu 4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo]N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino] fenylo]benzamidu, które posiadałyby właściwości odpowiednie dla przemysłu farmaceutycznego doprowadziły do kolejnych zgłoszeń patentowych. W publikacji WO 200.5/077933 opisano postać a2. Zgłoszenie opublikowane jako WO 2004/106326 ujawnia postać H1. Publikacja WO 2006/054314 przedstawia postacie nazwane I
PL 231 174 B1 oraz II, a WO 2007/023182 ujawnia postać δ oraz postać ε. Zgłoszenie opublikowane jako WO 2007/136510 opisuje postacie oznaczone od IV do XI oraz od XIII do XVI.
Wytwarzanie metanosulfonianu 4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo]-N-(4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]benzamidu w postaci odmiany beta wymaga każdorazowo dodatkowej operacji krystalizacji lub przestrzegania ścisłego reżimu wydzielania pożądanego produktu. Identyfikacja otrzymanej formy beta tylko na podstawie jej temperatury topnienia jest mało wiarygodna i wymaga dla każdej szarży produktu wykonania rentgenowskiego dyfraktogramu proszkowego. Dla postaci krystalicznych alfa i beta dyfraktogramy takie zostały przedstawione w wymienionym wcześniej patencie PL188348. Zastosowanie odmiany alfa metanosulfonianu 4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]benzamidu do wytwarzania stałej postaci leku może prowadzić do pogorszenia parametrów farmaceutycznych produktu. Opis patentu PL188348 nie sugeruje żadnych działań, które stanowiłyby rozwiązanie tego problemu.
Charakterystyki produktów leczniczych marki Glivec, które to produkty występują na rynku w postaci kapsułek twardych o mocy 50 mg 100 mg wolnej zasady 4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]benzamidu i w postaci tabletek powlekanych o mocy 100 mg i 400 mg wolnej zasady 4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]benzamidu oraz Europejskie Publiczne Sprawozdanie Oceniające (EPAR) dotyczące produktów leczniczych marki Glivec (EMEA/H/C/406, kwiecień 2009) nie zawierają informacji na temat jakiejkolwiek postaci krystalicznej substancji aktywnej. Dokumenty te nie przedstawiają właściwości fizycznych postaci krystalicznych, ani nie sugerują sposobu postępowania z krystaliczną postacią alfa soli addycyjnej kwasu metanosulfonowego oraz 4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo]metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylo] benzamidu.
W stanie techniki można znaleźć ogólne informacje dotyczące trwałości produktu farmaceutycznego, takie jak ujawniono w publikacji „Zarys technologii postaci leku”, Leszek Krówczyński, PZWL, Warszawa 1977, str. 73 i 74, lub na stronach internetowych http://www.pol-nil.com.pl, lub https://www.honeywell-aclar.com.
Jednak żadne z tych ujawnień nie sugeruje szczególnych działań wobec krystalicznej postaci alfa soli addycyjnej kwasu metanosulfonowego z 4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]benzamidem. Problem utrzymania stabilności leku zawierającego postać alfa nie był dotąd podejmowany. Ujawniany tutaj sposób konkretyzuje i pozwala na zastosowanie środków technologicznych w celu innym, niż znany dotychczas. Korzyścią wynikającą z wynalazku jest możliwość użycia postaci alfa jako składnika trwałego leku.
Nieoczekiwanie okazało się, że zgodnie z wynalazkiem tworzenie w sposób wymuszony atmosfery ochronnej o wilgotności względnej poniżej 60% w trakcie wytwarzania, pakowania i przechowywania pojedynczej dawki lub zespołu pojedynczych dawek stałej postaci leku zawierającego 4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylo] benzamidjako substancję czynną występującą w formie krystalicznej odmiany alfa soli addycyjnej z kwasem metanosulfonowym, umożliwia uzyskanie produktu o pożądanych farmakologicznie cechach trwałości i stabilności.
W związku z powyższym, przedmiotem wynalazku jest sposób zabezpieczania stałych postaci leku zawierającego 4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]benzamid w formie krystalicznej odmiany alfa soli addycyjnej z kwasem metanosulfonowym charakteryzujący się tym, że w trakcie wytwarzania, pakowania i przechowywania pojedynczej dawki, lub zespołu pojedynczych dawek, stałej postaci leku zawierającego 4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]benzamid w formie krystalicznej odmiany alfa soli addycyjnej z kwasem metanosulfonowym w sposób wymuszony tworzy się atmosferę ochronną o wilgotności względnej poniżej 60%, przy czym opakowanie stałej postaci leku stanowi blister wykonany w całości z folii Aclar UltRx 2000 produkowanej z homopolimeru chlorotrifluoroetylenu (PCTFE), albo opakowanie stałej postaci leku stanowi pojemnik wykonany z polietylenu o dużej gęstości (HDPE), przy czym pojemnik wyposażony jest w wewnętrzny pojemnik zawierający znany, akceptowalny farmaceutycznie, środek osuszający, albo kombinacja wymienionych opakowań zastosowanych łącznie, przy czym właściwości barierowe tworzywa, z którego wykonano opakowanie bezpośrednie lub pojemnik są wysokie, a wyrażający je współczynnik MVTR (moisture vapour transmission rate) ma wartość nie większą niż 0,60 [g/(m2 x doba)].
Korzystnie stałą postacią leku są tabletki lub tabletki powlekane o niemodyfikowanym lub modyfikowanym sposobie uwalniania substancji czynnej.
PL 231 174 B1
Korzystnie każde z wymienionych opakowań bezpośrednich dodatkowo wypełnia się gazem obojętnym, korzystnie jako gaz obojętny stosuje się azot.
Opakowanie stałej postaci leku stanowi blister wykonany w całości z tworzywa o właściwościach barierowych w stosunku do powietrza i pary wodnej zgodnie z wynalazkiem wykonany z folii Aclar UltRx 2000 produkowanej z homopolimeru chlorotrifluoroetylenu (PCTFE) albo opakowanie stałej postaci leku stanowi pojemnik zgodnie z wynalazkiem wykonany z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) przy czym pojemnik jest wyposażony w wewnętrzny pojemnik zawierający znany, akceptowalny farmaceutycznie, środek osuszający. Opakowanie stałej postaci leku może też stanowić kombinacja wymienionych opakowań zastosowanych łącznie. Właściwości barierowe tworzywa, z którego wykonano opakowanie bezpośrednie lub pojemnik wyrażone są poprzez współczynnik MVTR (moisture vapour transmission rate) mniejszy niż 0,60 [g/(m2 x doba)]. Dla większej ochrony przed działaniem tlenu powietrza, korzystnie każde z wymienionych opakowań bezpośrednich dodatkowo wypełnia się gazem obojętnym, korzystnie azotem.
Tabletkowalność krystalicznej odmiany alfa i krystalicznej odmiany beta metanosulfonianu 4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]benzamidu są zbliżone, jeśli proces tabletkowania prowadzony jest w warunkach ograniczonej, kontrolowanej, wilgotności. Zatem tabletkowaniu z równym powodzeniem mogą być poddawane obydwie odmiany krystaliczne tej substancji.
W celu ograniczenia destrukcyjnego wpływu czynników środowiskowych na produkty farmaceutyczne zawierające metanosulfonian 4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]benzamidu w formie krystalicznej odmiany alfa, według wynalazku stosuje się niżej przedstawione metody w odpowiedniej kombinacji:
- wytwarzanie stałych postaci farmaceutycznych w warunkach obniżonej wilgotności względnej powietrza, korzystnie poniżej 60%,
- pakowanie stałych postaci farmaceutycznych w blistry wykonane w całości z folii Aclar UltRx 2000 produkowanej z homopolimeru chlorotrifluoroetylenu (PCTFE), korzystnie o barierowości wyrażonej poprzez współczynnik MVTR, którego wartość jest mniejsza niż 0,60 [g/(m2 x doba)],
- pakowanie stałych postaci farmaceutycznych w pojemniki wykonane z polietylenu o dużej gęstości (HDPE), korzystnie o barierowości wyrażonej poprzez współczynnik MVTR mniejszy niż 0,60 [g/(m2 x doba)], wyposażone w wewnętrzny pojemnik zawierający środek suszący, korzystnie adsorbent będący mieszaniną sit molekularnych 4A oraz granulowanego żelu krzemionkowego lub inny adsorbent o podobnych właściwościach sorpcyjnych,
- pakowanie stałych postaci farmaceutycznych w wymienione wyżej rodzaje opakowań stosując dodatkowo wypełnianie opakowania gazem obojętnym, korzystnie azotem.
Brak cyrkulacji pary wodnej oraz tlenu wokół wytworzonej stałej postaci farmaceutycznej uniemożliwia oksydacyjny rozkład substancji czynnej, istotnie wydłuża czas jej przydatności do wykorzystania przy zachowaniu praktycznie niezmienionych wszystkich istotnych parametrów farmaceutycznych, a szczególnie jej czystości wyrażonej odpowiednio niskim poziomem powstających produktów rozkładu.
W skład stałych postaci farmaceutycznych zawierających jako substancję czynną metanosulfonian 4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]benzamidu w formie krystalicznej odmiany alfa zwykle wchodzi 50 * 500 mg wymienionego składnika na jedną dawkę postaci leku.
Postępowanie zgodnie z wynalazkiem przy wytwarzaniu, pakowaniu i przechowywaniu pozwala otrzymać stałą postać leku zawierającą 4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]benzamid w formie krystalicznej odmiany alfa soli addycyjnej z kwasem metanosulfonowym, która w zastosowanym opakowaniu jest stabilna i trwała w stopniu zgodnym z wymaganiami European Pharmacopoeia (EP) oraz International Conference on Harmonisation of Technical Reuirements for Registration of Pharmaceuticals for Humań Use (ICH).
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady. W przykładach tych podano wyniki badań zawartości podstawowych zanieczyszczeń w preparatach wytwarzanych i pakowanych według wynalazku w porównaniu z wynikami takich samych badań dla preparatu wytwarzanego w sposób rutynowy i pakowanego w sposób pozbawiony stosowanych w wynalazku elementów barierowych. Wykazano, że sposób wytwarzania i pakowania tabletek, w których skład wchodzi metanosulfonian 4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]benzamidu w postaci krystalicznej odmiany alfa, ma istotne znaczenie dla ich stabilności i wymaganej jakości.
PL231 174 Β1
Przykład I przedstawia użytą do tabletkowania kompozycję farmaceutyczną, która zawiera 119,46 mg substancji czynnej na dawkę, ale sposób zabezpieczenia postaci leku według wynalazku obejmuje także wszelkie inne dawki jednostkowe tej substancji czynnej oraz składy kompozycji farmaceutycznych wykorzystywane do otrzymania innych stałych postaci leku.
Przykład I
Tabletki zawierające 119,46 mg substancji czynnej, którą stanowi metanosulfonian 4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo)-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylo] benzamidu w postaci krystalicznej odmiany alfa wytworzono przy wykorzystaniu następującej receptury:
| Substancj a | Masa na dawkę [mg j | Masa na wsad [g] | Zawartość [% wagowy] |
| Substancja czynna | 119,46 | 560,3 | 22,4 |
| Celuloza mikrokrystaliczna typ 101 | 312,34 | 1465 | 58,6 |
| Celuloza mikrokrystaliczna typ 102 | 35,00 | 164,2 | 6, 6 |
| Poliwinylopirolidon usieciowany | 23, 00 | 107,9 | 4,3 |
| Hydroksypropylometyloceluloza | 11, 90 | 55,8 | 2,2 |
| Krzemionka koloidalna | 8,30 | 38, 9 | 1,6 |
| Stearynian magnezu | 5,00 | 23, 5 | 0,9 |
| Opadry II 85F23971 orange | 18,0 | 84, 4 | 3,4 |
| Łączna masa tabletki | 533,0 |
Substancję czynną przesiano przez sito posiadające oczka o wielkości 2,50 mm [7 mesh], naważono 560,3 g i przeniesiono do złoża fluidalnego granulatoro-suszarni o objętości 5 I wraz z 1465 g celulozy mikrokrystalicznej typu 101 oraz 37,5 g usieciowanego poliwinylopirolidonu. Składniki mieszano w złożu fluidalnym w czasie 5 minut. Utworzoną mieszaninę natryskiwano z intensywnością (25 ± 5) g/min przygotowaną wcześniej 9,2% (masa/masa) zawiesiną krzemionki koloidalnej oraz hydroksypropylometylocelulozy w wodzie demineralizowanej. Granulat suszono fluidalnie w temperaturze (55 ± 15)°C do momentu, gdy zawartość wody w produkcie osiągnęła wartość mniejszą niż 2% wagowe. Wytworzony granulat mieszano z kolejnymi substancjami pomocniczymi dwuetapowo w mieszalniku dwustożkowym. W pierwszym etapie granulat wymieszano z 164,2 g celulozy mikrokrystalicznej typu 102 oraz z 70,4 g usieciowanego poliwinylopirolidonu. W drugim etapie domieszano 23,5 g stearynianu magnezu. Końcową mieszaninę poddano procesowi tabletkowania przy pomocy tabletkarki rotacyjnej. Wytworzone tabletki charakteryzowały się następującymi parametrami:
- masa rdzenia 515 mg,
-twardość 140 N,
-wymiary (17,5 x 7,5) mm, grubość 5,1 mm.
Tabletki powlekano uprzednio przygotowaną 2 0% (masa/masa) wodną zawiesiną Opadry II 85F23971 orange. Powlekanie prowadzono w drażownicy do przyrostu masy wynoszącego 18,0 mg//tabletkę.
Wytwarzanie tabletek przebiegało w warunkach rutynowo dopuszczalnych dla procesu tabletkowania, tj. wilgotności względnej do 70% oraz temperaturze otoczenia do 25°C, a produkt zapakowano w blistry wykonane z tworzywa PVC/PVdC 250/80 o MVTR > 0,60 [g/(m2 x doba)].
PL231 174 Β1
Trwałość tak wytworzonych tabletek, wyrażona poziomem zawartych w nich zanieczyszczeń po kolejnych okresach przechowywania, stanowi próbę odniesienia umożliwiającą wykazanie skuteczności metody według wynalazku.
Poniżej przedstawiono średnią sumaryczną zawartość zanieczyszczeń, obliczoną na podstawie oznaczeń w trzech niezależnych próbach prowadzonych równolegle, po okresie przechowywania wynoszącym 3, 6, 9 i 12 miesięcy w warunkach normalnych oraz po 3 i 6 miesiącach w warunkach przyspieszonego starzenia.
Dane liczbowe odnoszące się do czasu przechowywania równego 0 pokazują poziom zanieczyszczeń w tabletkach przed zapakowaniem tabletek w badane rodzaje materiałów opakowaniowych.
Tabela 1
Poziom zanieczyszczeń w tabletkach wytworzonych w warunkach RH < 70% i temp. < 25°C, zapakowanych w blistry PVC/PVdC i przechowywanych w warunkach normalnych (wg EP)
| Czas przechowywania | Oznaczona sumaryczna zawartość |
| [miesiące] | zanieczyszczeń [%] |
| 0 | 0,342 |
| 3 | 0,461 |
| 6 | 0,562 |
| 9 | 0,600 |
| 12 | 0,754 |
Tabela 2
Poziom zanieczyszczeń w tabletkach wytworzonych w warunkach RH < 70% i temp. < 25°C, zapakowanych w blistry PVC/PVdC i przechowywanych w warunkach przyspieszonego starzenia (wg EP)
| Czas przechowywania | Oznaczona sumaryczna zawartość |
| [miesiące] | zanieczyszczeń [%] |
| 0 | 0,342 |
| 3 | 0,750 |
| 6 | 0,977 |
Przykład II
Tabletki powlekane zawierające jako substancję czynną metanosulfonian 4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]benzamidu w postaci krystalicznej odmiany alfa, wytworzone zgodnie z recepturą i ze sposobem podanym w przykładzie I w warunkach wilgotności względnej poniżej 60% i w temperaturze do 25°C, zapakowano w blistry wykonane z tworzywa Aclar UltRx 2000 o MVTR <0,11 i przechowywano w warunkach normalnych.
Trwałość wytworzonych tabletek, wyrażona poziomem zawartych w nich zanieczyszczeń po kolejnych okresach przechowywania, w porównaniu z odpowiednimi wynikami przedstawionymi w przykładzie I, stanowi wskaźnik skuteczności metody według wynalazku.
Poniżej podano średnią sumaryczną zawartość zanieczyszczeń, obliczoną na podstawie oznaczeń w trzech niezależnych próbach prowadzonych równolegle, po okresie przechowywania wynoszącym 3, 6, 9 i 12 miesięcy w warunkach normalnych.
PL231 174 Β1
Tabela 3
Poziom zanieczyszczeń w tabletkach wytworzonych w warunkach RH < 60% i temperaturze < 25°C, zapakowanych w blistry Aclar UltRx 2000 i przechowywanych w warunkach normalnych (wg EP)
| Czas przechowywania | Oznaczona sumaryczna zawartość |
| [miesiące] | zanieczyszczeń [%] |
| o | 0,342 |
| 3 | 0,312 |
| 6 | 0,415 |
| 9 | 0,418 |
| 12 | 0,425 |
Na podstawie powyższych danych doświadczalnych stwierdzono następujące różnice, R, w sumarycznej zawartości zanieczyszczeń pomiędzy tabletkami pakowanymi w blistry PVC/PVdC 250/80 a tabletkami pakowanymi w blistry Aclar UltRx 2000, po odpowiednich, analogicznych, okresach przechowywania gotowego preparatu w warunkach normalnych.
R = zawartość zanieczyszczeń dla PVC/PVdC - zawartość zanieczyszczeń dla Aclar UltRx
Tabela 4
Różnica w poziomie zanieczyszczeń w tabletkach niezabezpieczonych oraz zabezpieczonych metodą według wynalazku i przechowywanych w warunkach normalnych
| Czas | Różnica (R) | Względne obniżenie |
| przechowywania | sumarycznej zawartości | poziomu |
| [miesiące] | zanieczyszczeń [%] | zanieczyszczeń [%] |
| 3 | 0,149 | 32 |
| 6 | 0,147 | 26 |
| 9 | 0,182 | 30 |
| 12 | 0,329 | 44 |
Im wyższa wartość względnego obniżenia poziomu zanieczyszczeń, (R/i)x100%, gdzie Σ oznacza sumaryczną zawartość zanieczyszczeń w tabletkach wytworzonych w warunkach RH < 70% oraz temp. < 25°C i zapakowanych w blistry PVC/PVdC, tym wyższa skuteczność zabezpieczająca zastosowanego sposobu wytwarzania i pakowania.
Przykład III
Tabletki powlekane zawierające jako substancję czynną metanosulfonian 4-[4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]benzamidu w postaci krystalicznej odmiany alfa, wytworzone zgodnie z recepturą i ze sposobem podanym w przykładzie I w warunkach wilgotności względnej poniżej 60% i w temperaturze do 25°C, zapakowano w blistry wykonane z tworzywa Aclar UltRx 2000 o MVTR <0,11 i przechowywano w warunkach przyspieszonego starzenia.
PL231 174 Β1
Trwałość wytworzonych tabletek, wyrażona poziomem zawartych w nich zanieczyszczeń po kolejnych okresach przechowywania, w porównaniu z odpowiednimi wynikami przedstawionymi w przykładzie I, stanowi wskaźnik skuteczności metody według wynalazku.
Poniżej podano średnią sumaryczną zawartość zanieczyszczeń, obliczoną na podstawie oznaczeń w trzech niezależnych próbach prowadzonych równolegle, po okresie przechowywania wynoszącym 3 i 6 miesięcy w warunkach przyspieszonego starzenia.
Tabela 5
Poziom zanieczyszczeń w tabletkach wytworzonych w warunkach RH < 60% i temperaturze < 25°C, zapakowanych w blistry Aclar UltRx 2000 i przechowywanych w warunkach przyspieszonego starzenia (wg EP)
| Czas przechowywania | Oznaczona sumaryczna zawartość |
| [miesiące] | zanieczyszczeń [%j |
| 0 | 0,342 |
| 3 | 0,501 |
| 6 | 0,731 |
Na podstawie powyższych danych doświadczalnych stwierdzono następujące różnice, R, w sumarycznej zawartości zanieczyszczeń pomiędzy tabletkami pakowanymi w blistry PVC/PVdC 250/80 a tabletkami pakowanymi w blistry Aclar UltRx 2000, po odpowiednich, analogicznych, okresach przechowywania gotowego preparatu w warunkach przyspieszonego starzenia.
R = zawartość zanieczyszczeń dla PVC/PVdC - zawartość zanieczyszczeń dla Aclar UltRx
Tabela 6
Różnica w poziomie zanieczyszczeń w tabletkach niezabezpieczonych oraz zabezpieczonych metodą według wynalazku i przechowywanych w warunkach przyspieszonego starzenia
| Czas | Różnica (R) | Względne obniżenie |
| przechowywania | sumarycznej zawartości | poziomu 1 |
| [miesiące] | zanieczyszczeń [%] | zanieczyszczeń [%] |
| 3 | 0,249 | 33 |
| 6 | 0,246 | 25 |
Im wyższa wartość względnego obniżenia poziomu zanieczyszczeń, (R/l)x100% gdzie Σ oznacza sumaryczną zawartość zanieczyszczeń w tabletkach wytworzonych w warunkach RH < 70% oraz temp. < 25°C i zapakowanych w blistry PVC/PVdC, tym wyższa skuteczność zabezpieczająca zastosowanego sposobu wytwarzania i pakowania.
Przykład IV
Tabletki powlekane zawierające jako substancję czynną metanosulfonian 4-[4-metylopiperazyn-1 -ylo)metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylo[benzamidu w postaci krystalicznej odmiany alfa, wytworzone zgodnie z recepturą i ze sposobem podanym w przykładzie I w warunkach wilgotności względnej poniżej 60% i w temperaturze do 25°C, zapakowano w pojemnik z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) wyposażony w wewnętrzny zbiorniczek zawierający środek suszący, będący mieszaniną sit molekularnych 4A oraz granulowanego żelu krzemionkowego i przechowywano w warunkach normalnych.
PL231 174 Β1
Trwałość wytworzonych tabletek, wyrażona poziomem zawartych w nich zanieczyszczeń po kolejnych okresach przechowywania, w porównaniu z odpowiednimi wynikami przedstawionymi w przykładzie I, stanowi wskaźnik skuteczności metody według wynalazku.
Poniżej podano średnią sumaryczną zawartość zanieczyszczeń, obliczoną na podstawie oznaczeń w trzech niezależnych próbach prowadzonych równolegle, po okresie przechowywania wynoszącym 3, 6, 9 i 12 miesięcy w warunkach normalnych.
Tabela 7
Poziom zanieczyszczeń w tabletkach wytworzonych w warunkach RH < 60% i temperaturze < 25°C, zapakowanych w pojemniki HDPE z wewnętrznym osuszaczem i przechowywanych w warunkach normalnych (wg EP)
| Czas przechowywania | Oznaczona sumaryczna zawartość |
| [miesiące] | zanieczyszczeń [%) |
| 0 | 0,342 |
| 3 | 0,308 |
| 6 | 0,408 |
| 9 | 0,420 |
| 12 | 0,437 |
Na podstawie powyższych danych doświadczalnych stwierdzono następujące różnice, R, w sumarycznej zawartości zanieczyszczeń pomiędzy tabletkami pakowanymi w blistry PVC/PVdC 250/80 oraz w pojemniki z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) wyposażone w wewnętrzny zbiorniczek zawierający środek suszący, będący mieszaniną sit molekularnych 4A oraz granulowanego żelu krzemionkowego, po odpowiednich, analogicznych, okresach przechowywania gotowego preparatu w warunkach normalnych.
R = zawartość zanieczyszczeń dla PVC/PVdC - zawartość zanieczyszczeń dla pojemnika HDPE Tabela 8
Różnica w poziomie zanieczyszczeń w tabletkach niezabezpieczonych oraz zabezpieczonych metodą według wynalazku i przechowywanych w warunkach normalnych
| Czas | Różnica (R) | Względne obniżenie |
| przechowywania | sumarycznej zawartości | poziomu |
| [miesiące] | zanieczyszczeń [%] | zanieczyszczeń [%] |
| 3 | 0,153 | 33 |
| 6 | 0,154 | 27 |
| 9 | 0,180 | 30 |
| 12 | 0,317 | 42 |
Im wyższa wartość względnego obniżenia poziomu zanieczyszczeń, (R/Z)x100%, gdzie Σ oznacza sumaryczną zawartość zanieczyszczeń w tabletkach wytworzonych w warunkach RH < 70% oraz temp. < 25°C i zapakowanych w blistry PVC/PVdC, tym wyższa skuteczność zabezpieczająca zastosowanego sposobu wytwarzania i pakowania.
PL231 174 Β1
Przykład V
Tabletki powlekane zawierające jako substancję czynną metanosulfonian 4-[(4-metylopiperazyn-1 -ylo)metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylo] benzamidu w postaci krystalicznej odmiany alfa, wytworzone zgodnie z recepturą i ze sposobem podanym w przykładzie I w warunkach wilgotności względnej poniżej 60% i w temperaturze do 25°C, zapakowano w pojemnik z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) wyposażony w wewnętrzny zbiorniczek zawierający środek suszący, będący mieszaniną sit molekularnych 4A oraz granulowanego żelu krzemionkowego, po czym przechowywano w warunkach przyspieszonego starzenia.
Trwałość wytworzonych tabletek, wyrażona poziomem zawartych w nich zanieczyszczeń po kolejnych okresach przechowywania, w porównaniu z odpowiednimi wynikami przedstawionymi w przykładzie I, stanowi wskaźnik skuteczności metody według wynalazku.
Poniżej podano średnią sumaryczną zawartość zanieczyszczeń, obliczoną na podstawie oznaczeń w trzech niezależnych próbach prowadzonych równolegle, po okresie przechowywania wynoszącym 3 i 6 miesięcy w warunkach przyspieszonego starzenia.
Tabela 9
Poziom zanieczyszczeń w tabletkach wytworzonych w warunkach RH < 60% i temperaturze < 25°C, zapakowanych w pojemniki HDPE z wewnętrznym osuszaczem i przechowywanych w warunkach przyspieszonego starzenia (wg EP)
| Czas przechowywania | Oznaczona sumaryczna zawartość |
| [miesiące] | zanieczyszczeń [%] |
| o | 0,342 |
| 3 | 0,481 |
| 6 | 0,722 |
Na podstawie powyższych danych doświadczalnych stwierdzono następujące różnice, R, w sumarycznej zawartości zanieczyszczeń pomiędzy tabletkami pakowanymi w blistry PVC/PVdC 250/80 a tabletkami pakowanymi w pojemniki z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) wyposażone w wewnętrzny zbiorniczek zawierający środek suszący, będący mieszaniną sit molekularnych 4A oraz granulowanego żelu krzemionkowego, po odpowiednich, analogicznych, okresach przechowywania gotowego preparatu w warunkach przyspieszonego starzenia.
R = zawartość zanieczyszczeń dla PVC/PVdC - zawartość zanieczyszczeń dla pojemnika
HDPE
Tabela 10
Różnica w poziomie zanieczyszczeń w tabletkach niezabezpieczonych oraz zabezpieczonych metodą według wynalazku i przechowywanych w warunkach przyspieszonego starzenia
| Czas | Różnica <R> | Względne obniżenie |
| przechowywania | sumarycznej zawartości | poziomu |
| [miesiące] | zanieczyszczeń [%] | zanieczyszczeń [%] |
| 3 | 0,269 | 36 |
| 6 | 0,255 | 26 |
Im wyższa wartość względnego obniżenia poziomu zanieczyszczeń, (R/Z)x100%, gdzie% oznacza sumaryczną zawartość zanieczyszczeń w tabletkach wytworzonych w warunkach 70% oraz RH < temp. < 25°C i zapakowanych w blistry PVC/PvdC, tym wyższa skuteczność zabezpieczająca zastosowanego sposobu wytwarzania i pakowania.
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób zabezpieczania stałych postaci leku zawierającego 4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]benzamid w formie krystalicznej odmiany alfa soli addycyjnej z kwasem metanosulfonowym, znamienny tym, że w trakcie wytwarzania, pakowania i przechowywania pojedynczej dawki, lub zespołu pojedynczych dawek, stałej postaci leku zawierającego 4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo]-N[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]benzamid w formie krystalicznej odmiany alfa soli addycyjnej z kwasem metanosulfonowym w sposób wymuszony tworzy się atmosferę ochronną o wilgotności względnej poniżej 60%, przy czym opakowanie stałej postaci leku stanowi blister wykonany w całości z folii Aclar UltRx 2000 produkowanej z homopolimeru chlorotrifluoroetylenu (PCTFE) albo opakowanie stałej postaci leku stanowi pojemnik wykonany z polietylenu o dużej gęstości (HDPE), przy czym pojemnik wyposażony jest w wewnętrzny pojemnik zawierający znany, akceptowalny farmaceutycznie, środek osuszający albo opakowanie stałej postaci leku stanowi kombinacja wymienionych opakowań zastosowanych łącznie, przy czym właściwości barierowe tworzywa sztucznego, z którego wykonano opakowanie bezpośrednie lub pojemnik są wysokie a, wyrażający je współczynnik MVTR (moisture vapour transmission rate) ma wartość nie większą niż 0,60 [g/m2 x doba)]
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stałą postacią leku są tabletki powlekane o niemodyfikowanym sposobie uwalniania substancji czynnej.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że każde z wymienionych opakowań bezpośrednich dodatkowo wypełnia gazem obojętnym korzystnie jako gaz obojętny stosuje się azot.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL388511A PL231174B1 (pl) | 2009-07-09 | 2009-07-09 | Sposób zabezpieczenia stałych postaci leku zawierającego 4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo) metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3- ylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]benzamid w formie krystalicznej odmiany alfa soli addycyjnej z kwasem metanosulfonowym |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL388511A PL231174B1 (pl) | 2009-07-09 | 2009-07-09 | Sposób zabezpieczenia stałych postaci leku zawierającego 4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo) metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3- ylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]benzamid w formie krystalicznej odmiany alfa soli addycyjnej z kwasem metanosulfonowym |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL388511A1 PL388511A1 (pl) | 2011-01-17 |
| PL231174B1 true PL231174B1 (pl) | 2019-01-31 |
Family
ID=43502724
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL388511A PL231174B1 (pl) | 2009-07-09 | 2009-07-09 | Sposób zabezpieczenia stałych postaci leku zawierającego 4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo) metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3- ylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]benzamid w formie krystalicznej odmiany alfa soli addycyjnej z kwasem metanosulfonowym |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL231174B1 (pl) |
-
2009
- 2009-07-09 PL PL388511A patent/PL231174B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL388511A1 (pl) | 2011-01-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9095519B2 (en) | Dosage form containing two or more active pharmaceutical ingredients in different physical forms | |
| US20100291225A1 (en) | Stabilized Sustained Release Composition of Bupropion Hydrochloride and Process For Preparing the Same | |
| US20090281136A1 (en) | Prasugrel pharmaceutical formulations | |
| ME02516B (me) | Formulacija i metod obložene tablete | |
| KR20130115393A (ko) | 경구 투여용 고형 제제 | |
| RU2687282C2 (ru) | Стабильная комбинированная фармацевтическая композиция | |
| JP2010265329A (ja) | ８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペリジリデン）−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジンの経口用組成物 | |
| MXPA04006892A (es) | Composiciones farmaceuticas estables que comprenden inhibidor(es) ace. | |
| TW202110435A (zh) | 含有芳基烷基胺化合物之醫藥組合物 | |
| TWI689306B (zh) | 經安定化而成之醫藥組成物 | |
| JP2006511543A (ja) | 安定なトピラメート製剤 | |
| PL231174B1 (pl) | Sposób zabezpieczenia stałych postaci leku zawierającego 4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo) metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3- ylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]benzamid w formie krystalicznej odmiany alfa soli addycyjnej z kwasem metanosulfonowym | |
| CZ20031899A3 (en) | Pharmaceutical tablet comprising paroxetine mesylate | |
| SK50252005A3 (sk) | Farmaceutický prípravok obsahujúci perindopril erbumín, spôsob jeho prípravy a stabilizácie | |
| JP2025070801A (ja) | 医薬組成物および包装医薬品 | |
| CN101460191A (zh) | 包含湿敏性药物的稳定制剂及其制备方法 | |
| EP2409701A1 (en) | Prasugrel granules with improved stability | |
| WO2008152598A1 (en) | Stabilized pharmaceutical compositions comprising atorvastatin | |
| HK1155976B (en) | Compositions comprising amlodipine and bisoprolol | |
| AU2013202526A1 (en) | A dosage form containing two or more active pharmaceutical ingredients in different physical forms | |
| CN101478983A (zh) | 含有对水分敏感的药物和第二药物的组合的稳定制剂及其制造方法 |