PL232036B1 - Sposób otrzymywania 3,4,5-tripodstawionych izoksazolin - Google Patents
Sposób otrzymywania 3,4,5-tripodstawionych izoksazolinInfo
- Publication number
- PL232036B1 PL232036B1 PL402909A PL40290913A PL232036B1 PL 232036 B1 PL232036 B1 PL 232036B1 PL 402909 A PL402909 A PL 402909A PL 40290913 A PL40290913 A PL 40290913A PL 232036 B1 PL232036 B1 PL 232036B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- isoxazolines
- trisubstituted
- qch
- high pressure
- nitrile oxide
- Prior art date
Links
- -1 3,4,5-trisubstituted isoxazolines Chemical class 0.000 title abstract description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 19
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 11
- 238000006736 Huisgen cycloaddition reaction Methods 0.000 abstract description 8
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 abstract description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 5
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 abstract description 4
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 150000002547 isoxazolines Chemical class 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical class C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 5
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 5
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASNHPEMGDWKSBW-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(tert-butylsulfanyl)but-2-ene Chemical compound CC(C)(C)SCC=CCSC(C)(C)C ASNHPEMGDWKSBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJUOFILOZXIWCO-UHFFFAOYSA-N 2-oxido-4,5-dihydro-1,2-oxazol-2-ium-4-ol Chemical class OC1CO[N+]([O-])=C1 UJUOFILOZXIWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- GDKSTFXHMBGCPG-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-1,3-dioxane Chemical compound CC1(C)CCOCO1 GDKSTFXHMBGCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRLKIVGTUGTLIR-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazol-5-amine Chemical class NC1CC=NO1 XRLKIVGTUGTLIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBOSUKGVZNTUNT-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole zinc Chemical compound [Zn].C1CC=NO1 VBOSUKGVZNTUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700023418 Amidases Proteins 0.000 description 1
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 229940125373 Gamma-Secretase Inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010958 [3+2] cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 102000005922 amidase Human genes 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000010523 cascade reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003540 gamma secretase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002546 isoxazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229930001119 polyketide Natural products 0.000 description 1
- 150000003881 polyketide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania 3,4,5-tripodstawionych izoksazolin o wzorach ogólnych 1a, 1b, 1c, 1d lub 1e, polegający na tym, że mieszaninę trwałego, zatłoczonego sterycznie, aromatycznego tlenku nitrylu typu ArCNO z dipolarofilem w postaci zatłoczonej sterycznie 1,2-dipodstawionej pochodnej etenu typu QCH=CHQ lub MeCH=CHQ lub QCH2CH=CHCH2Q lub QCH=CHCH2CH2Q lub o wzorze A w proporcjach od 1 ÷ 2 do 2 ÷ 1, w rozpuszczalniku takim jak eter dietylowy, aceton, etanol, metanol lub chlorek metylenu, w proporcjach od 0,2 do 4 ml rozpuszczalnika na 1 mmol tlenku nitrylu poddaje się reakcji cykloaddycji 1,3-dipolarnej prowadzonej w fazie ciekłej, pod wysokim ciśnieniem, wynoszącym od 0,5 do 2,5 GPa, w temperaturze od 10 do 120 °C, w czasie od 0,1 do 48 h. Zastosowanie wysokiego ciśnienia skutkuje znacznym wzrostem wydajności reakcji. Otrzymane takim sposobem 3,4,5-tripodstawione izoksazoliny mogą być zastosowane jako środki przeciwgrzybicze, przeciwzapalne lub do otrzymywania innych związków, na przykład izoksazoli lub aminoalkoholi.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania 3,4,5-tripodstawionych izoksazolin, które mogą być zastosowane jako środki przeciwgrzybicze, przeciwzapalne lub do otrzymywania innych związków, na przykład izoksazoli lub aminoalkoholi.
Funkcjonalizowane izoksazoliny (4,5-dihydroizoksazole), w tym 3,4,5-tripodstawione są bardzo ważnymi związkami heterocyklicznymi, ze względu na ich liczne zastosowania w syntezie organicznej oraz farmacji. W syntezie organicznej znane jest stosowanie funkcjonalizowanych izoksazolin jako substratów do otrzymywania: β-hydroksyketonów [Bode, J. W.; Carreira, E. M., „A Mild and Chemoselective Method for the Reduction of Conjugated Isoxazolines to 3-hydroxy Ketones”, Org. Lett. 2001, 3, 15871590; Bode, J. W.; Fraefel, N.; Muri, D.; Carreira, E. M. „A General Solution to the Modular Synthesis of Polyketide Building Blocks by Kanemasa Hydroxy-Directed Nitrile Oxide Cycloadditions“, Angew. Chem., Int. Ed. 2001, 40, 2082-2085], β-aminokwasów [Minter, A. R.; Fuller, A. A.; Mapp, A. K. „A Concise Approach to Structurally Diverse β-Amino Acids“, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 68466847], γ-aminoalkoholi [Marotta, E.; Micheloni, L. M.; Scardovi, N.; Righi, P. „One-Pot Direct Conversion of 2,3-Epoxy Alcohols into Enantiomerically Pure 4-Hydroxy-4,5-dihydroisoxazole 2-Oxides“, Org. Lett. 2001,3, 727-729; Scott, J. P.; Oliver, S. F.; Brands, K. M. J.; Brewer, S. E.; Davies, A. J.; Gibb, A. D.; Hands, D.; Keen, S. P.; Sheen, F. J.; Reamer, R. A.; Wilson, R. D.; Dolling, U. “Practical Asymmetric Synthesis of a γ-Secretase Inhibitor Exploiting Substrate Controlled Intramolecular Nitrile Oxide-Olefin Cycloaddition”, J. Org. Chem. 2006, 71, 3086-3092], optycznie czynnych izoksazolidyn via asymetryczna redukcja [Tokizane M., Sato K., Ohta ., Ito Y., „Asymmetric reduction of racemic 2-isoxazolines“, Tetrahedron: Asymmetry, 2008, 19, 2519-2528] i innych, ważnych grup związków organicznych, na przykład izoksazoli, β-hydroksyoksymów, N-arylo^-laktamów. Izoksazoliny wykazują także aktywność biologiczną, na przykład przeciwgrzybiczą [Basappa; Sadashiva, M. P.; Mantelingu, K.; Swamy, S. N.; Rangappa, K. E. „Solution-phase synthesis of novel A2-isoxazoline libraries via 1,3-dipolar cycloaddition and their antifungal properties”, Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 4539-4544] lub antybakteryjną [Pirrung, M. C.; Tumey, L. N.; Raetz, C. R. H.; Jackman, J. E.; Snehalatha, K.; McClerren, A. L.; Fierke, C. A.; Gantt, S. L.; Rusche, K. M. “Inhibition of the Antibacterial Target UDP-(3-O-acyl)-N-acetylglucosamine Deacetylase (LpxC): Isoxazoline Zinc Amidase Inhibitors Bearing Diverse Metal Binding Groups”, J. Med. Chem. 2002, 45, 4359-4370] oraz przeciwzapalną [M. Amir, S. Akhtar Javed, H. Kumar, Design and synthesis of 3-[3-(substituted phenyl)-4-piperidin-1-ylmethyl/-4-morpholin-4-ylmethyl-4,5-dihydro-isoxazol-5-yl]-1H-indoles as potentanti-inflammatory agents, Medicinal Chemistry Research, 2010, 19, 299-310].
Z dotychczasowego stanu techniki znane są różne 3,4,5-tripodstawione izoksazoliny. Między innymi znane są izoksazoliny o wzorach ogólnych takich, jak otrzymywane według niniejszego wynalazku, w tym przykładowo izoksazoliny tripodstawione o wzorze ogólnym 1a gdzie Ar = 2,6-dichlorofenyl, a Q = PhO, BuO i inne [P. Bujak, S. Krompiec, J. Malarz, M. Krompiec, M. Filapek, W. Danikiewicz, M. Kania, K. Gębarowska, I. Grudzka, „Synthesis of 5-aminoisoxazolines from N-allyl compounds and nitryle oxides via tandem isomerization - 1,3-dipolar cycloaddition”, Tetrahedron, 2010, 66, 5972-5981; S. Krompiec, P. Bujak, J. Malarz, M. Krompiec, Ł. Skórka, W. Danikiewicz, P. Kusz, “An isomerization - 1,3-dipolar cycloaddition tandem reaction towards the synthesis of 3-aryl-4-methyl-5-O-substituted isoxazolines from O-allyl compounds”, Tetrahedron, 2012, 68, 6018-6031]. Znane są także izoksazoliny o wzorze ogólnym 1b, gdzie: Ar = 2,4,6-trimetylo-3,5-dichlorofenyl natomiast Q = fenyl lub metoksykarbonyl [G. Molteni, P. D. Buttero, „Stable nitrile oxide dipolar cycloadditions in pure water”, Tetrahedron, 2011,67, 7343-7347] lub Ar = 2,4,6-trimetylofenyl natomiast Q = metoksykarbonyl lub etoksykarbonyl [S.T. Abu-Orabi, N.M. Al-Ghezawi, „1,3-Dipolar Cyclo addition, of Nitrile Oxides with cis- and transEthylene-Substituted A2-Isoxazolines Derivatives”, Chem. Eng. Data, 1987, 32, 383-384]. Znane są także izoksazoliny o wzorach ogólnych 1c, 1d oraz 1e [S. Krompiec, J. Malarz, C. Pietraszuk, B. Powała, S. Rogalski, M. Filapek, M. Penkala, E. Kowalska, J. Polański, A. Słodek, B. Marcol, S. Kula, I. Grudzka, P. Bujak, Metody otrzymywania trójpodstawionych izoksazolin, polskie zgłoszenie patentowe Nr P.401600; (14.11.2012)]. Znanych jest także wiele innych tripodstawionych 3,4,5-izoksazolin, w których podstawniki przy węglach C3, C4 i C5 są różne od siebie i inne niż we wzorach od 1a do 1e [C.R. Johnson, B. Zhang, Process for Synthesis in isoxazolines and isoxazoles, Int. Pat. WO 01/16116 A1 (2001)].
PL 232 036 B1
Znane są również metody wytwarzania 3,4,5-tripodstawionych izoksazolin, szczególnie w reakcjach cykloaddycji dipolarnej tlenków nitryli do dipodstawionych, funkcjonalizowanych alkenów. Przykładowo cykloaddycję tlenków aromatycznych nitryli typu ArCNO do układów typu QCH=CHQ, gdzie Q = CO2Me lub CO2Et opisali Molteni et al. w: G. Molteni, P. D. Buttero, „Stable nitrile oxide dipolar cycloadditions in pure water”, Tetrahedron, 2011, 67, 7343-7347. W kolejnej pracy podstawnik Ar to 2,4,6-trimetylofenyl a grupy Q to metoksykarbonyl lub etoksykarbonyl [S.T. Abu-Orabi, N.M. Al-Ghezawi, ”1,3-Dipolar Cycloaddition, of Nitrile Oxides with cis- and trans-Ethylene-Substituted A2-Isoxazolines Derivatives”, Chem. Eng. Data, 1987, 32, 383-384]. Minakata et al otrzymali izoksazolinę, w której Ar = fenyl a Q = etoksykarbonyl [S. Minakata, S. Okumura, T. Nagamachi, Y. Takeda, „Generation of Nitrile Oxides from Oximes and Using t-BuOI and their Cycloaddition”, Org. Lett., 2011, 13, 2966-2969]. Otrzymano również cały szereg 3,4,5-tripodstawionych izoksazolin typu 1a z użyciem dipolarofili typu QCH=CHCH3 otrzymanych z odpowiednich związków allilowych [P. Bujak, S. Krompiec, J. Malarz, M. Krompiec, M. Filapek, W. Danikiewicz, M. Kania, K. Gębarowska, I. Grudzka, „Synthesis of 5-aminoisoxazolines from N-allyl compounds and nitryle oxides via tandem isomerization - 1,3-dipolar cycloaddition”, Tetrahedron, 2010, 66, 5972-5981; S. Krompiec, P. Bujak, J. Malarz, M. Krompiec, Ł. Skórka, W. Danikiewicz, P. Kusz, “An isomerization - 1,3-dipolar cycloaddition tandem reaction towards the synthesis of 3-aryl-4-methyl-5-O-substituted isoxazolines from O-allyl compounds”, Tetrahedron, 2012, 68, 6018-6031]. Opisano również metody otrzymywania izoksazolin o wzorach 1c, 1d oraz 1e [S. Krompiec, J. Malarz, C. Pietraszuk, B. Powała, S. Rogalski, M. Filapek, M. Penkala,
E. Kowalska, J. Polański, A. Słodek, B. Marcol, S. Kula, I. Grudzka, P. Bujak, Metody otrzymywania trójpodstawionych izoksazolin, polskie zgłoszenie patentowe Nr P.401 600; (14.11.2012)]. Jednakże, co szczególnie istotne, metoda syntezy izoksazolin, w tym trójpodstawionych typu 1a, 1b, 1c, 1d i 1e, w reakcjach cykloaddycji tlenków nitryli do pochodnych etenu 1,2-dipodstawionych z użyciem wysokiego ciśnienia nie została jak dotąd opisana.
Dotychczas opisane metody syntezy tripodstawionych izoksazolin w reakcjach cykloaddycji dipolarnej zatłoczonych sterycznie tlenków do zatłoczonych sterycznie pochodnych etenu, na przykład dipodstawionych mają zasadnicze wady: niska lub nawet bardzo niska wydajność izoksazolin, długie czasy reakcji, konieczność stosowania nieprzyjaznych środowisku rozpuszczalników, na przykład DMF. Jest to rezultat zawady przestrzennej, która utrudnia lub nawet praktycznie uniemożliwia efektywne otrzymanie produktu w postaci izoksazoliny. Ponadto, co bardzo istotne, wadą metod bezciśnieniowych jest powstawanie dimerów tlenków nitryli głównie lub obok izoksazolin.
Ze stanu techniki jest znane, że wysokie ciśnienie, zwykle do 2 GPa, ma znaczący wpływ na niektóre reakcje w fazie ciekłej, w tym na szybkość reakcji oraz na położenie równowagi, czyli na wydajność produktów oraz na selektywność reakcji [K. Matsumoto, H. Hamana, H. lida, „Compendium of Cycloaddition Reactions under High Pressure“, Helv. Chim. Acta, 2005, 88, 2033-2234; F. Beniti-Fopez, R.J.M. Egberink, D.N. Reinhoudt, W. Verboom, Tetrahedron, 2008, 64, 10023-10040; J.-C. Fan, J. Fiang, Y. Wang, Z.-C. Shang, J. Mol. Struct.: THEOCHEM, 2007, 821, 145-152; F.-G. Klamer,
F. Wurche, „The Effect of Pressure on Organic Reactions“, J. Prakt. Chem., 2000, 342, 609-636;
G. Jenner, Tetrahedron, 2002, 58, 5185-5202; J. Jurczak, B. Baranowski Eds. Elsevier: New York 1989, „High Pressure Chemical Synthesis“; J. Jurczak, „Application of high pressure in organic synthesis“, Physica B+C, 1986, 139-140, 709-716]. Dotyczy to w szczególności reakcji cykloaddycji [4 + 2] oraz innych reakcji tego typu, na przykład cykloaddycji [3 + 2], dla których objętość aktywacji ma silnie ujemną wartość [K. Matsumoto, H. Hamana, H. lida, „Compendium of Cycloaddition Reactions under High Pressure“, Helv. Chim. Acta, 2005, 88, 2033-2234]. Reakcje, które są przedmiotem niniejszego wynalazku (cykloaddycja tlenków nitryli do funkcjonalizowanych alkenów będących pochodnymi etenu) należą do cykloaddycji [3 + 2] a więc zastosowanie wysokiego ciśnienia w celu zwiększenia wydajności produktu tj. izoksazoliny jest w pełni uzasadnione. W literaturze jest szereg przykładów korzystnego wpływu wysokiego ciśnienia na reakcje cykloaddycji [4 + 2] [K. Matsumoto, H. Hamana, H. lida, „Compendium of Cycloaddition Reactions under High Pressure“, Helv. Chim. Acta, 2005, 88, 2033-2234]. Jednakże brak jest doniesień o otrzymywaniu izoksazolin, w tym wielopodstawionych w warunkach wysokiego ciśnienia.
Celem niniejszego wynalazku jest opracowanie nowego sposobu syntezy tripodstawionych izoksazolin w reakcjach cykloaddycji 1,3-dipolarnej zatłoczonych sterycznie, trwałych tlenków aromatycznych nitryli typu ArCNO do zatłoczonych sterycznie 1,2-dipodstawionych pochodnych etenu typu QCH=CHQ lub MeCH=CHQ lub QCH2CH=CHCH2Q lub QCH=CHCH2CH2Q lub ACH=CHA, który w znacznym stopniu wyeliminuje niedogodności znanych dotychczas metod.
PL 232 036 Β1
Sposób według wynalazku pozwala efektywnie otrzymywać tripodstawione izoksazoliny przedstawione wzorami ogólnymi 1a, 1b, 1c, 1d i 1e, gdzie: Ar oznacza rozbudowaną sferycznie grupę arylową w postaci 2,6-dichlorofenylu lub 2,4,6-trimetylofenylu; Q oznacza rozbudowaną sferycznie grupę arylową wybraną spośród: 2,2’-bitiofen-5-yl, 2,4,6-tribromofenyl, MesCS- lub PhN(COMe)-, natomiast A to 6,6-dimetylo-1,3-dioksan-2-yl - w związku przedstawionym wzorem 1d.
Istotę wynalazku stanowi sposób otrzymywania 3,4,5-tripodstawionych izoksazolin o wzorach ogólnych 1a, 1b, 1c, 1d lub 1e polegający na tym, że mieszaninę trwałego, zatłoczonego sferycznie, aromatycznego tlenku nitrylu typu ArCNO gdzie Ar oznacza 2,6-dichlorofenyl lub 2,4,6-trimetylofenyl, z dipolarofilem w postaci zatłoczonej sferycznie 1,2-dipodstawionej pochodnej etenu typu QCH=CHQ lub MeCH=CHQ lub QCH2CH=CHCH2Q lub QCH=CHCH2CH2Q lub ACH=CHA, gdzie Q oznacza 2,2’-bitiofen-5-yl, 2,4,6-tribromofenyl, Me2CS- lub PhN(COMe)-, natomiast A to 6,6-dimetylo-1,3-dioksan-2-yl - w związku przedstawionym wzorem 1d, w proporcjach od 1 4- 2 do 2 4-1, korzystnie 1 4-1, w rozpuszczalniku takim jak eter dietylowy, aceton, etanol, metanol lub korzystnie chlorek metylenu, w proporcjach od 0,2 do 4, korzystnie 1 ml rozpuszczalnika na 1 mmol tlenku nitrylu, poddaje się reakcji cykloaddycji 1,3-dipolarnej prowadzonej w fazie ciekłej, pod wysokim ciśnieniem, wynoszącym od 0,5 do 2,5 GPa, w temperaturze od 10 do 120°C, w czasie od 0,1 do 48 h, przy czym dobór ciśnienia, temperatury i czasu prowadzenia konkretnej reakcji są zależne od struktury reagentów, to jest dipola w postaci tlenku nitrylu oraz dipolarofila w postaci 1,2-dipodstawionej pochodnej etenu.
Sposób wytworzenia wysokiego ciśnienia jest dowolny i znany ze stanu techniki. Przykładowo może to być zrealizowane za pomocą prasy hydraulicznej (najkorzystniejsze rozwiązanie) lub ewentualnie za pomocą sprężonego z wykorzystaniem sprężarki helu.
W wyniku syntezy prowadzonej pod wysokim ciśnieniem i przy odpowiednio dobranych parametrach temperatury i czasu reakcji, tlenki nitryli ulegają cykloaddycji dipolarnej typu [3 + 2] do dipolarofila w postaci dipodstawionej pochodnej etenu, co prowadzi do otrzymania 3,4,5-tripodstawionych izoksazolin.
Po zakończeniu reakcji odparowuje się lotne frakcje za pomocą próżniowej wyparki rotacyjnej. Stałą pozostałość poddaje się chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując standardowe metody, na przykład technikę ekstrakcji z fazy stałej. Czysty produkt eluuje się za pomocą chlorku metylenu, chloroformu lub mieszaniny eter naftowy : octan etylu lub mieszaniny heksan : octan etylu, przy wzroście gradientowym od 0,1% do 100% objętościowych octanu etylu. Otrzymuje się 3,4,5-tripodstawione izoksazoliny z wydajnością od 85 do 96%.
Bez zastosowania wysokiego ciśnienia reakcje będące przedmiotem wynalazku biegną wielokrotnie dłużej, a konwersje są znacznie niższe lub bardzo niskie. Ponadto powstają głównie dimery tlenków, a nie izoksazoliny.
Rozwiązanie według wynalazku pozwala zatem na otrzymywanie izoksazolin z rozbudowanymi sferycznie podstawnikami, co byłoby niemożliwe lub mało efektywne metodami konwencjonalnymi, to jest bez użycia wysokiego ciśnienia. Jak to już zaznaczono wcześniej, izoksazoliny mają ogromne znaczenie - zarówno w syntezie organicznej, na przykład jako półprodukty w syntezie izoksazoli, aminoalkoholi, aminokwasów oraz przede wszystkim w farmacji, na przykład jako środki przeciwgrzybicze.
Otrzymywanie sposobem według wynalazku 3,4,5-tripodstawionych izoksazolin przedstawionych wzorami ogólnymi 1a, 1b, 1c, 1d i 1e pokazano na poniższych schematach 1a, 1b, 1c, 1d i 1e.
Schemat 1a
Otrzymywanie 3,4,5-tripodstawionych izoksazolin o wzorze ogólnym 1a
4- Ar-CNO
gdzie: v = eter dietylowy, THF, aceton, etanol, metanol lub korzystnie chlorek metylenu; temperatura od 10 do 120°C; czas reakcji od 0,1 do 48h; ciśnienie wytworzone za pomocą prasy hydraulicznej od 0,5-2,5 GPa.
PL 232 036 Β1
Schemat 1b
Otrzymywanie 3,4,5-tripodstawionych izoksazolin o wzorze ogólnym 1b.
+ Ar-CNO
Q Q gdzie: v = eter dietylowy, THF, aceton, etanol, metanol lub korzystnie chlorek metylenu; temperatura od 10 do 120°C; czas reakcji od 0,1 do 48 h; ciśnienie od 0,5-2,5 GPa.
Schemat 1c
Otrzymywanie 3,4,5-tripodstawionych izoksazolin o wzorze ogólnym 1c.
+ Ar-CNO
gdzie: v = eter dietylowy, THF, aceton, etanol, metanol lub korzystnie chlorek metylenu; temperatura od 10 do 120°C; czas reakcji od 0,1 do 48 h; ciśnienie wytworzone za pomocą prasy hydraulicznej od 0,5-2,5 GPa.
Schemat 1d
Otrzymywanie 3,4,5-tripodstawionych izoksazolin o wzorze ogólnym 1d
gdzie: v = eter dietylowy, THF, aceton, etanol, metanol lub korzystnie chlorek metylenu; temperatura od 10 do 120°C; czas reakcji od 0,1 do 48 h; ciśnienie wytworzone za pomocą prasy hydraulicznej od 0,5-2,5 GPa.
Schemat 1e
Otrzymywanie 3,4,5-tripodstawionych izoksazolin o wzorze ogólnym 1e.
gdzie: v = eter dietylowy, aceton, THF, etanol, metanol lub korzystnie chlorek metylenu; temperatura od 10 do 120°C; czas reakcji od 0,1 do 48 h; ciśnienie wytworzone za pomocą prasy hydraulicznej od 0,5-2,5 GPa.
Zastosowanie w sposobie według wynalazku wysokiego ciśnienia ma bardzo korzystny, wręcz spektakularny wpływ na szybkość reakcji oraz na wydajność produktu cykloaddycji, to jest 3,4,5-tripodstawionej izoksazoliny. Ponadto zastosowanie wysokiego ciśnienia, zamkniętego układu oraz odpowiedniej temperatury reakcji umożliwia stosowanie do wszystkich reakcji niskowrzących, łatwych do oddestylowania i recyklingu rozpuszczalników takich, jak chlorek metylenu, eter dietylowy, metanol, etanol i aceton.
Dzięki zastosowaniu w sposobie według wynalazku wysokiego ciśnienia uzyskuje się następujące korzyści w stosunku do sposobów znanych z dotychczasowego stanu techniki:
- czasy reakcji są krótsze nawet 20 krotnie;
- wydajności otrzymanych związków mieszczą się w przedziale od 85% do praktycznie ilościowych, przy czym w znanych sposobach wydajności oscylowały od kilku do mniej niż 30%;
- nie jest konieczne użycie katalizatorów, najczęściej wymagających trudnej i kosztownej procedury wydzielania;
PL 232 036 Β1
- samo podwyższenie temperatury reakcji bez zwiększenia ciśnienia do 0,5-2,5 GPa nie daje pożądanego efektu wzrostu konwersji i wydajności izoksazolin.
Dodatkowo, okazało się, iż zastosowanie wysokiego ciśnienia ogranicza w znacznym stopniu lub najczęściej eliminuje powstawanie dimerów tlenków nitryli. Najwyraźniej wysokie ciśnienie przyśpiesza w znacznie większym stopniu powstawanie izoksazolin niż dimeryzację.
Sposób otrzymywania 3,4,5-tripodstawionych izoksazolin według wynalazku ilustrują bliżej poniższe przykłady.
Przykład 1
Otrzymywanie 4-metylo-5-(2,4,6-tribromofenylo)-3-(2,4,6-trimetylofenoksy)izoksazoliny, stanowiącej 3,4,5-tripodstawioną izoksazolinę należącą do związków o wzorze ogólnym 1a.
v = eter dietylowy; 95 do 105°C; 1,2 GPa; 24 h
Do roztworu zawierającego 0,28 mmola eteru 2,4,6-tribromofenylowo-(1-propenylowego) w 2 ml eteru dietylowego dodano 0,36 mmola wydzielonego i oczyszczonego uprzednio N-tlenku 2,4,6-trimetylobenzokarbonitrylu. Roztwór umieszczono w teflonowej kapsule i prowadzono reakcję przez 24 h pod ciśnieniem 1,2 GPa, wytworzonym za pomocą prasy hydraulicznej. Temperaturę mieszaniny reakcyjnej utrzymywano w przedziale od 95 do 105°C. Po zakończeniu reakcji odparowano lotne frakcje za pomocą próżniowej wyparki rotacyjnej. Stałą pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując technikę ekstrakcji z fazy stałej. Czysty produkt eluowano za pomocą mieszaniny eter naftowy - octan etylu (wzrost gradientowy od 0,1% do 100% objętościowych octanu etylu). Otrzymano 4-metylo-5-(2,4,6-trimetylofenoksy)-3-(2,4,6-trimetylofenylo) izoksazolinę w postaci białego ciała stałego z wydajnością 95%.
Przykład 2
Otrzymywanie 4,5-bis(2,2’-bitiofen-5-ylo)-3-(2,6-dichlorofenylo)izoksazoliny, stanowiącej 3,4,5-tripodstawioną izoksazolinę należącą do związków o wzorze ogólnym 1b.
v = chlorek metylenu; 95 do 105°C; 1,2 GPa; 4 h
Do roztworu zawierającego 0,28 mmola 1,2-bis(2,2’-bitiofen-5-ylo)etenu w 2 ml chlorku metylenu dodano 0,36 mmola wydzielonego i oczyszczonego uprzednio N-tlenku 2,6-dichlorobenzokarbonitrylu. Roztwór umieszczono w teflonowej kapsule i prowadzono reakcję przez 4 h pod ciśnieniem 1,2 GPa, wytworzonym za pomocą prasy hydraulicznej. Temperaturę mieszaniny reakcyjnej utrzymywano w przedziale od 95 do 105°C. Po zakończeniu reakcji odparowano lotne frakcje za pomocą próżniowej wyparki rotacyjnej. Stałą pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując technikę ekstrakcji z fazy stałej. Czysty produkt eluowano za pomocą mieszaniny heksan octan etylu (wzrost gradientowy od 0,1% do 100% objętościowych octanu etylu). Otrzymano
PL 232 036 Β1
4.5- bis(2,2’-bitiofen-5-ylo)-3-(2,6-dichlorofenylo)izoksazolinę w postaci pomarańczowego ciała stałego z wydajnością 85%.
Przykład 3
Otrzymywanie cis + trans 4,5-bis(t-butylotiometylo)-3-(2,6-dichlorofenylo)izoksazoliny; [inna nazwa: cis + trans 4,5-bis(t-butylotiometylo)-3-(2,6-dichlorofenylo)-4,5-dihydroizoksazolu], stanowiącej
3.4.5- tripodstawioną izoksazolinę należącą do związków o wzorze ogólnym 1c.
+ MegCS
ci
v = chlorek metylenu; 95 do 105°C; 1,2 GPa; 24 h
Do 0,645 mmol (E + Z) 1,4-di(t-butylotio)-2-butenu rozpuszczonego w 2,5 ml chlorku metylenu dodano 0,645 mmola N-tlenku 2,6-dichlorobenzokarbonitrylu. Powstałą mieszaninę reakcyjną przeniesiono do ampułki teflonowej i prowadzono reakcję przez 24 h pod ciśnieniem 1,2 GPa, wytworzonym za pomocą prasy hydraulicznej w temperaturze utrzymywanej w przedziale od 95°C do 105°C. Po tym czasie z mieszaniny poreakcyjnej odparowano lotne frakcje na wyparce próżniowej, a następnie czysty produkt w postaci cis + trans 4,5-bis(t-butylotiometylo)-3-(2,6-dichlorofenylo)izoksazoliny wydzielono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, przy czym eluentem był chlorek metylenu. Tym sposobem otrzymano finalny produkt w postaci oleistej, bezbarwnej cieczy z wydajnością wynoszącą 86%.
Przykład 4
Otrzymywanie cis + trans 3-(2,6-dichlorofenylo)-4,5-bis(6,6-dimetylo-1,3-dioksan-2-ylo)izoksazoliny; (inna nazwa: cis + trans 3-(2,6-dichlorofenylo)-4,5-dihydro-4,5-bis(6,6-dimetylo-1,3-dioksan-2-ylo)izoksazol), stanowiącą 3,4,5-tripodstawioną izoksazolinę należącą do związków o wzorze ogólnym 1d.
v = chlorek metylenu; 95 do 105°C; 1,2 GPa; 24 h
Do 0,645 mmol (E + Z) 1,2-bis(6,6-dimetylo-1,3-dioksan-2-ylo)etenu rozpuszczonego w 2,5 ml chlorku metylenu dodano 0,774 mmola N-tlenku 2,6-dichlorobenzokarbonitrylu. Powstałą mieszaninę reakcyjną przeniesiono do kapsułki teflonowej i prowadzono reakcję przez 24 h pod ciśnieniem 1,2 GPa, wytworzonym za pomocą prasy hydraulicznej w temperaturze utrzymywanej w przedziale od 95°C do 105°C. Po tym czasie z mieszaniny poreakcyjnej odparowano lotne frakcje na wyparce próżniowej, a następnie czysty produkt w postaci cis + trans 3-(2,6-dichlorofenylo)-4,5-bis(6,6-dimetylo-1,3-dioksan-2-ylo]izoksazoliny wydzielono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, przy czym eluentem był chlorek metylenu z dodatkiem 1% objętościowych trietyloaminy. Tym sposobem otrzymano produkt finalny w postaci oleistej, bezbarwnej cieczy z 90% wydajnością teoretyczną.
Przykład 5
Otrzymywanie cis + trans 3-(2,6-dichlorofenylo)-5-(N-acetylo-N-fenyloamino)-4-[2-(N-acetylo-N-fenyloamino)etylo]izoksazoliny; [inna nazwa: cis + trans 3-(2,6-dichlorofenylo)-5-(N-acetylo-N-fenyloamino)-4-[2-(N-acetylo-N-fenyloamino)etylo]-4,5-dihydroizoksazolu], stanowiącej 3,4,5-tripodstawioną izoksazolinę należącą do związków o wzorze ogólnym 1e.
PL 232 036 Β1
ν = chlorek metylenu; 95 do 105°C; 1,2 GPa; 24 h
Do 0,645 mmol (E + Z) 1,4-di(N-acetylo-N-fenyloamino)-1 -butenu rozpuszczonego w 2.5 ml chlorku metylenu dodano 0,645 mmola tlenku 2,6-dichlorobenzokarbonitrylu. Powstałą mieszaninę reakcyjną przeniesiono do ampułki teflonowej i prowadzono reakcję przez 24 h pod ciśnieniem 1,2 GPa, wytworzonym za pomocą prasy hydraulicznej, w temperaturze utrzymywanej w przedziale od 95°C do 105°C. Po tym czasie z mieszaniny poreakcyjnej odparowano lotne frakcje na wyparce próżniowej, a następnie czysty produkt w postaci cis + trans 3-(2,6-dichlorofenylo)-5-(N-acetylo-N-fenyloamino)-4-[2-(N-acetylo-N-fenyloamino)etylo]izoksazoliny wydzielono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, przy czym eluent stanowiła mieszanina eter naftowy - octan etylu (wzrost gradientowy od 0,1% do 100% objętościowych octanu etylu). Tym sposobem otrzymano produkt finalny w postaci lekko żółtego ciała stałego z 92% wydajnością teoretyczną.
Claims (2)
1. Sposób otrzymywania 3,4,5-tripodstawionych izoksazolin o wzorach ogólnych 1a, 1b, 1c, 1d lub 1e, znamienny tym, że mieszaninę trwałego, zatłoczonego sferycznie, aromatycznego tlenku nitrylu typu ArCNO gdzie Ar oznacza 2,6-dichlorofenyl lub 2,4,6-trimetylofenyl, z dipolarofilem w postaci zatłoczonej sferycznie 1,2-dipodstawionej pochodnej etenu typu QCH=CHQ lub MeCH=CHQ lub QCH2CH=CHCH2Q lub QCH=CHCH2CH2Q lub ACH=CHA, gdzie Q oznacza 2,2’-bitiofen-5-yl, 2,4,6-tribromofenyl, Me2CS- lub PhN(COMe)-, natomiast A to 6,6-dimetylo-1,3-dioksan-2-yl - w związku przedstawionym wzorem 1d, w proporcjach od 1 4- 2 do 2 4-1, korzystnie 1 4- 1, w rozpuszczalniku takim jak eter dietylowy, aceton, etanol, metanol lub korzystnie chlorek metylenu, w proporcjach od 0,2 do 4, korzystnie 1 ml rozpuszczalnika na 1 mmol tlenku nitrylu, poddaje się reakcji cykloaddycji 1,3-dipolarnej prowadzonej w fazie ciekłej, pod wysokim ciśnieniem, wynoszącym od 0,5 do 2,5 GPa, wytworzonym w dowolny sposób, korzystnie za pomocą prasy hydraulicznej, w temperaturze od 10 do 120°C, w czasie od 0,1 do 48 h, przy czym dobór ciśnienia, temperatury i czasu prowadzenia konkretnej reakcji są zależne od struktury reagentów, to jest dipola w postaci tlenku nitrylu oraz dipolarofila w postaci 1,2-dipodstawionej pochodnej etenu.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że po zakończeniu reakcji cykloaddycji 1,3-dipolarnej odparowuje się lotne frakcje za pomocą próżniowej wyparki rotacyjnej, a stałą pozostałość poddaje się chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując standardowe metody, korzystnie technikę ekstrakcji z fazy stałej, po czym czysty produkt w postaci 3,4,5tripodstawionej izoksazoliny eluuje się za pomocą chlorku metylenu, chloroformu lub mieszaniny eter naftowy : octan etylu lub mieszaniny heksan : octan etylu, przy wzroście gradientowym od 0,1% do 100% objętościowych octanu etylu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL402909A PL232036B1 (pl) | 2013-02-26 | 2013-02-26 | Sposób otrzymywania 3,4,5-tripodstawionych izoksazolin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL402909A PL232036B1 (pl) | 2013-02-26 | 2013-02-26 | Sposób otrzymywania 3,4,5-tripodstawionych izoksazolin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL402909A1 PL402909A1 (pl) | 2014-09-01 |
| PL232036B1 true PL232036B1 (pl) | 2019-05-31 |
Family
ID=51417778
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL402909A PL232036B1 (pl) | 2013-02-26 | 2013-02-26 | Sposób otrzymywania 3,4,5-tripodstawionych izoksazolin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL232036B1 (pl) |
-
2013
- 2013-02-26 PL PL402909A patent/PL232036B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL402909A1 (pl) | 2014-09-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Moore et al. | Investigation of the scope of a [3+ 2] cycloaddition approach to isoxazole boronic esters | |
| PL198553B1 (pl) | Sposób wytwarzania oksazolinowych związków pośrednich do otrzymywania florfenikolu lub jego analogów i sposób wytwarzania florfenikolu | |
| Klenov et al. | Toward the Synthesis of Tetrazino‐tetrazine 1, 3, 6, 8‐Tetraoxide (TTTO): An Approach to Non‐annulated 1, 2, 3, 4‐Tetrazine 1, 3‐Dioxides | |
| Wu et al. | Sequential [3+ 2] cycloaddition/rearrangement reaction of imidazolone nitrones and allenoates for the efficient synthesis of functionalized imidazolidinone | |
| Novikov et al. | New dimerization and cascade oligomerization reactions of dimethyl 2-phenylcyclopropan-1, 1-dicarboxylate catalyzed by Lewis acids | |
| Motornov et al. | Fluoronitroalkenes in tandem [4+ 1]/[3+ 2]-cycloaddition: One-pot three-component assembly of fluorinated bicyclic nitroso acetals | |
| Fang et al. | AIBN-initiated radical addition of gem-difluorinated alkyl iodides to alkynes and the Pd-catalyzed Sonogashira coupling reaction of E-phenyl difluoromethylene vinylic iodides with terminal alkynes | |
| Xu et al. | Catalyst-and solvent-free mechanochemical synthesis of isoxazoles from N-hydroxybenzimidoyl chlorides and enamino carbonyl compounds | |
| Pan et al. | Copper-catalyzed annulation reaction of alkenes and N-alkyl (aryl)-1-(methylthio)-2-nitroethenamine: an approach for the synthesis of isoxazole derivatives | |
| Kaur et al. | Chiral N-phosphonyl imine chemistry: an efficient asymmetric synthesis of chiral N-phosphonyl propargylamines | |
| Rodriguez del Rey et al. | Synthesis of Nitrogen-Containing Heterocycles through Catalytic Dehydrative Cyclization Reactions | |
| Berranger et al. | [2+ 3] Cycloadditions of Enantiomerically Pure Oxazoline N-Oxides: An Alternative to the Asymmetric Aldol Condensation | |
| Dumez et al. | Michael Addition Initiated Carbocyclization Sequences with Nitroolefins for the Stereoselective Synthesis of Functionalized Heterocyclic and Carbocyclic Systems | |
| Chen et al. | A highly regioselective tandem 1, 3-dipolar cycloaddition of cyclopropene 1, 1-diesters and nitrile oxides: synthesis of highly functionalized isoxazoles | |
| EP2765129B1 (en) | Phenylisoxazoline compound having herbicidal properties and use thereof | |
| Sigan et al. | Synthesis of ethyl 5-aryl-5-(trifluoromethyl)-4, 5-dihydroisoxazole-3-carboxylates, exhibiting plant growth-regulating properties | |
| Srinivas et al. | Synthesis and Anticancer activity of 1, 2, 4-oxadiazol linked benzimidazole derivatives | |
| Matloubi Moghaddam et al. | A tandem Aldol-Diels-Alder reaction accelerated in water: An approach to the Catalyst-Free One-Pot synthesis of spiro Thio-Oxindoles | |
| Antonova et al. | Tandem double acylation/[3, 3]-rearrangement of aliphatic nitro compounds: a route to α-oxygenated oxime derivatives | |
| Kaboudin et al. | Stereoselective synthesis of vinylphosphonates through aromatic aza-Claisen rearrangement of α-aminophosphonates | |
| Banert et al. | The first direct observation of an allylic [3, 3] sigmatropic cyanate–isocyanate rearrangement | |
| Gu et al. | 1, 3-Dipolar cycloaddition reactions of ester-stabilized azomethine ylides with acrolein: a one-pot regio-and stereoselective synthesis of N-substituted 4-formyl-5-vinyl proline carboxylates | |
| Segi et al. | An efficient 1, 3-dipolar cycloaddition between aromatic selenoaldehydes and nitrile oxides or nitrile imines: an easy access to selenium-containing five-membered heterocyclic ring system | |
| Righi et al. | A new, simple, and mild azidolysis of vinylepoxides | |
| Kavitha et al. | Click reaction on in situ generated β-azidostyrenes from cinnamic acid using CAN–NaN3: synthesis of N-styryl triazoles |