PL233199B1 - Pochodne 1-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu funkcjonalizowane wybranymi aminokwasami - Google Patents
Pochodne 1-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu funkcjonalizowane wybranymi aminokwasamiInfo
- Publication number
- PL233199B1 PL233199B1 PL411140A PL41114015A PL233199B1 PL 233199 B1 PL233199 B1 PL 233199B1 PL 411140 A PL411140 A PL 411140A PL 41114015 A PL41114015 A PL 41114015A PL 233199 B1 PL233199 B1 PL 233199B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- anthraquinone
- piperazin
- compound
- obtaining
- compounds
- Prior art date
Links
- YOYNYOUTTSGHLA-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylanthracene-9,10-dione Chemical class C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1N1CCNCC1 YOYNYOUTTSGHLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 14
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 229940076442 9,10-anthraquinone Drugs 0.000 claims description 17
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-Asparagine Natural products OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N L-Serine Natural products OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000010 L-asparaginyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 claims description 2
- 125000003338 L-glutaminyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960001153 serine Drugs 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 5
- RZVHIXYEVGDQDX-UHFFFAOYSA-N 9,10-anthraquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1 RZVHIXYEVGDQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 4
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical group 0.000 description 4
- -1 9-fluorenylmethoxycarbonyl Chemical group 0.000 description 3
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- KJYAFJQCGPUXJY-UMSFTDKQSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-oxo-4-(tritylamino)butanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KJYAFJQCGPUXJY-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 2
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 230000002687 intercalation Effects 0.000 description 2
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- WDGICUODAOGOMO-DHUJRADRSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-oxo-5-(tritylamino)pentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)CC(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WDGICUODAOGOMO-DHUJRADRSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004058 9,10-anthraquinones Chemical class 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 208000032383 Soft tissue cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000687 hydroquinonyl group Chemical group C1(O)=C(C=C(O)C=C1)* 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000037427 ion transport Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000000816 matrix-assisted laser desorption--ionisation Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical group 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004151 quinonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002468 redox effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy nowych pochodnych 1-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu sfunkcjonalizowanych wybranymi aminokwasami.
Wynalazek rozwiązuje zagadnienie opracowania nowych środków o potencjale aktywności przeciwnowotworowej, opartych na bazie 9,10-antrachinonu.
Choroby nowotworowe stały się główną przyczyną umieralności, szczególnie w XXI wieku głównie dlatego, że są one bardzo trudne do zdiagnozowania i wyleczenia. Związki posiadające w swej strukturze szkielet 9,10-antrachinonu zaliczane są do najliczniejszej grupy antybiotyków nazywanych antracyklinami, bądź antybiotykami antrachinonowymi. Wśród stosowanych pochodnych antrachinonów można wyróżnić antracykliny (doksorubicyna, daunorubicyna, idarubicyna, epirubicyna, aklarubicyna, mitoksantron i ich syntetyczne pochodne). Leki te stosowane są głównie w terapii w leczeniu ostrych białaczek, chłoniaków i różnych guzów litych, w tym raka piersi, płuc, tarczycy, jajnika oraz raka tkanek miękkich (Zajca A., Gorczyca M. Chemia leków. PZWL, Warszawa., 1999.).
Antybiotyki antracyklinowe są najliczniejszą grupą antybiotyków cytostatycznych hamujących podział komórek stosowanych najczęściej w terapii przeciwnowotworowej. Zaproponowano kilka różnych mechanizmów wyjaśniających biologiczne działanie tych antybiotyków. Pierwszy z nich oparty jest na interkalacji, czyli wtłaczaniu chemioterapeutyku pomiędzy dwie sąsiadujące ze sobą pary zasad w DNA. Interkalacja w helisę DNA może spowodować jej wydłużenie lub pęknięcie oraz zmianę właściwości biochemicznych, co w konsekwencji prowadzi do zahamowania zdolności do replikacji i transkrypcji (F. Gieseler, H. Biersack, T. Brieden, J. Manderscheid, V. Nubler, Annals of Hematology, 1994, 69, 13-17).
Cytostatyki oparte na strukturze 9,10-antrachinonu są inhibitorami topoizomeraz, enzymów biorącymi udział w procesie replikacji DNA. Hamowanie aktywności enzymów potrzebnych do replikacji DNA przez ich inhibitory prowadzi do stabilizacji kompleksu trójskładnikowego DNA-enzym-inhibitor. W procesie mitozy kompleks ten powoduje trwałe przerwanie nici prowadzące do apoptozy komórki (Y-H. Hsiang, L. Liu, Cancer Res. 1988, 48, 1722-1726).
Dodatkowo związki te związanie z błoną komórkową mogą mieć istotny wpływ na płynność błon komórkowych, transport jonów, a także zakłócają równowagę procesów biochemicznych w komórce. Właściwości redoks antybiotyków antracyklinowych mogą doprowadzić do wytworzenia wolnych rodników lub rodników hydroksylowych, które powodują uszkodzenie DNA, co w konsekwencji prowadzi do zablokowania procesu transkrypcji (Frederick C. A., Williams L. D., Ughetto G., Marel 1990, G. A., Boom
J. H., Rich A., Wang A. H. Biochemistry, 1990, 29, 2538-2549).
Bardzo istotne jest prowadzenie prac badawczych nad nowymi pochodnymi antybiotyków antracyklinowych, w celu opracowania serii nowych związków chemicznych charakteryzujących się wysoką aktywnością przeciwnowotworową przy jednocześnie niskiej toksyczności. Ważne jest również ograniczenie kardiotoksyczności nowych potencjalnych leków. Jednym ze sposobów ograniczenia kardiotoksyczności jest synteza nowych pochodnych opartych na szkielecie 9,10-antrachinonu modyfikowanych aminokwasami lub peptydami. Wprowadzenie do badanych molekuł aminokwasów może dodatkowo zwiększyć ich aktywność. (Gatto B., Zagotto G, Sissi C., Cera C., Uriarte E., Palu G., Capranico G., Palumbo M., Journal of Medicinal Chemistry, 1996, 39, 3114-3122).
Badania literaturowe wyraźnie sugerują, iż cząsteczki zawierające aminokwasy bądź peptydy są biologicznie aktywne i mogą być stosowane, jako chemioterapeutyki. Za pośrednictwem aminokwasów lub peptydów można swobodnie wpływać na aktywność całej molekuły w wyniku wprowadzenia do układu dodatkowego ładunku, układu heterocyklicznego lub aktywnego fragmentu peptydowego wykazującego aktywność przeciwnowotworową (Varvaresou A., Iakovou K., Gikas E., Fichtner I., Fiebig H.H., Kelland L.R., Double J.A., Bibby M.C., Hendriks H.R., Anticancer Research, 2004, 24, 907-920).
Ponadto dołączenie peptydu do antracyklin ułatwia wychwytywanie proleku przez komórki nowotworowe, co więcej takie koniugaty mogą być inhibitorami topoizomerazy I i topoizomerazy II. Topoizomerazy są więc ważnym celem komórkowym w projektowaniu nowych, skutecznych leków przeciwnowotworowych.
Znane i opisane rozwiązania środków o aktywności przeciwnowotworowej i sposobów ich otrzymywania wykazują następujące wady. Wadą antybiotyków antracyklinowych jest ich kardiotoksyczność oraz rozwój oporności w komórkach nowotworowych występująca obok innych działań niepożądanych. Zaburzenia w krążeniu przypisuje się produktom powstającym podczas biotransformacji antracyklin, szczególnie przy redukcji ugrupowań chinonowych do hydrochinonowych. Powstające rodniki tlenowe
PL233 199 Β1 oraz rodniki hydroksylowe powodują tworzenie struktur nadtlenkowych w lipidach, a ich stopniowy rozkład prowadzi do związków działających uszkadzająco na mięsień sercowy.
Dlatego też, oczywistą potrzebą współczesnej medycyny jest poszukiwanie nowych związków, potencjalnych chemoterapeutyków przeciwnowotworowych.
Wynalazek rozwiązuje zagadnienie opracowania nowych środków o aktywności przeciwnowotworowej opartych na bazie 1-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu oraz sposobu ich otrzymywania. W wynalazku oparto się na otrzymaniu aminokwasowych pochodnych 1-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu podstawionego w pozycji 4-pierścienia piperazynowego wybranymi aminokwasami.
Związki te mają wzór ogólny:
O-s. ^.R
I
gdzie R oznacza:
dla związku (1) 1-(4-L-asparaginylopiperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu:
R= L-asparagina, dla związku (2) 1-(4-L-glutaminylopiperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu: R= L-glutamina, dla związku (3) 1-(4-L-piroglutaminylopiperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu: R= L-piroglutamina, dla związku (4) 1-(4-L-serynylopiperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu: R= L-seryna.
Związki według wynalazku przedstawiono szczegółowo poniżej:
1-(4-L-asparaginylopiperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinon o wzorze:
1-(4-L-glutaminylopiperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinon o wzorze:
PL233 199 Β1
-(4-L-piroglutaminylopiperazyn-1 -ylo)-9,10-antrachinon o wzorze:
1-(4-L-serynylopiperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinon o wzorze:
Sposób otrzymywania 1-(4-L-asparginylopiperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu polega na tym, że przeprowadza się reakcję w dichlorometanie w czasie 24 godzin, stosując etapy postępowania w kolejności, w etapie pierwszym rozpuszcza się w dichlorometanie (DCM) i ochładza do 0°C w odrębnym naczyniu technologicznym 1-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinon, rozpuszcza w drugim naczyniu technologicznym w dichlorometanie (DCM) Na-(9-fluorenylometoksykarbonylo)-NY-trytylo-L-asparaginę (Fmoc-Asn(Trt)-OH), dodaje się środek sprzęgający w postaci Ν,Ν'-dicykloheksylokarbodiimidu (DIC), a następnie umieszcza się naczynie technologiczne na około 20 minut w temperaturze około -10°C, po których upływie miesza się zawartość obu naczyń technologicznych w mieszadle najkorzystniej magnetycznym przez około 24 godziny, kontrolując przebieg reakcji na płytkach cienkowarstwowej chromatografii cieczowej (ang. Thin Layer Chromatography) TLC przy zastosowaniu układu rozwijającego DCM:MeOH w stosunku objętościowym 5:1, po czym po upływie około 24 h odsącza powstałe produkty stałe i odparowuje się rozpuszczalnik organiczny na wyparce zwłaszcza próżniowej, a następnie przeprowadza się „zdejmowanie” grup ochronnych znajdujących się zarówno w łańcuchu głównym jak i bocznym L-aminokwasu, stosując odpowiednią znaną kolejność oraz odpowiednie znane procedury preparatywne ich usuwania, przy czym w przypadku zastosowania do syntezy chronionej L-asparaginy (Fmoc-Asn(Trt)-OH), grupa a aminowa w łańcuchu głównym chroniona jest przez ugrupowanie -Fmoc - grupa 9-fluorenylometoksykarbonylowa, natomiast grupa amidowa w łańcuchu bocznym -Trt (grupa trytylowa), po czym w pierwszej kolejności usuwa się osłonę -Trt, a otrzymany wcześniej osad rozpuszcza się w małej ilości DCM - dichlorometanu i dodaje się TFA - kwas trifluorooctowy w celu zdjęcia osłony -Trt, reakcję prowadzi się przez czas około 1 h, po czym odparowuje się rozpuszczalnik organiczny na wyparce zwłaszcza próżniowej, powstały osad przemywa się eterem dietylowym i rozpuszcza się go w małej ilości DCM i dodaje 10 ml piperydyny w celu zdjęcia osłony -Fmoc, prowadząc tę reakcję przez około 1 h, po upływie której odparowuje się rozpuszczalnik na wyparce zwłaszcza próżniowej i oczyszcza się powstały produkt stosując zwłaszcza wysokosprawną chromatografię cieczową w układzie faz odwróconych w skali preparatywnej (RP-HPLC), przy użyciu kolumny preparatywnej korzystnie Macherey Nagel z wypełnieniem Nucleosil 100-7 C18, z eluentem ACN - acetonitryl i H2O w liniowym gradiencie acetonitrylu 40-100-40%, w czasie 0-30-35 min, przy zastosowaniu przepływu około 10 ml/min i detekcji UV przy długość fali około 254 nm.
PL 233 199 B1
Sposób otrzymywania 1-(4-L-glutaminylopiperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu polega na tym, że postępuje się jak opisano wyżej, ale jako substraty używa się 1-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinon i Fmoc-Gln(T rt)-OH a-(9-fluorenylometoksykarbonylo)-N5-trytylo-L-glutaminę.
Sposób otrzymywania kwasu 1-(4-L-piroglutaminylopiperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonowego polega na tym, że postępuje się jak opisano wyżej, ale jako substraty używa się 1-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinon i Fmoc-Gln(Trt)-OH a-(9-fluorenylometoksykarbonylo)-N5-trytylo-L-glutaminę.
Sposób otrzymywania 1-(4-L-serynylopiperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu polega na tym, że postępuje się jak opisano wyżej, ale w celu usunięcia osłony -tBu - grupa tert-butylowa otrzymany w wyniku reakcji osad rozpuszcza się w małej ilości DCM (dichlorometanu) i dodaje się doń TFA - kwasu trifluorooctowego, reakcję prowadzi się przez około 1 h, po czym odparowuje rozpuszczalnik organiczny na wyparce najkorzystniej próżniowej, a otrzymaną suchą pozostałość rozpuszcza się w DCM i przemywa pentanem w celu wytrącenia osadu, a następnie tak wytrącony osad rozpuszcza się w małej ilości DCM i dodaje piperydynę w celu zdjęcia osłony -Fmoc - grupa 9-fluorenylometoksy-karbonylowa, przy czym do oczyszczania finalnej mieszaniny otrzymanej w wyniku reakcji stosuje się liniowy gradient acetonitrylu w przedziałach około 30-45-51-56-70% w czasie odpowiednio około 0-15-20-25-30 min.
Wszystkie nowe związki chemiczne według wynalazku scharakteryzowano technikami spektroskopowymi i masowymi.
Poniżej przedstawiono analizy masowe MALDI, IR oraz HPLC. Dla wszystkich związków wykonano analizy wykorzystując zestaw analityczny HPLC firmy Schimadzu, używając kolumny (firmy Phenomenex Luna C8(2), 150 x 3 mm, o średnicy ziaren sorbentu 5 μm i wielkości porów 100 A), w linowym gradiencie rozpuszczalników 0-100% A (A = H2O + 0,1% TFA, B = ACN + 0,1% TFA), w czasie 15 minut, przy zastosowaniu przepływu 1 ml/min i długości fali 254 nm.
Związek (1) 1-(4-L-asparaginylopiperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinon MALDI - TOF MS: m/z 407,2 [M+H]+, (MW = 406,44).
IR (KBr) (cm-1): 3427, 2926, 1668, 1581,1447, 1446, 1429, 1385, 1319, 1269, 1236, 1202, 1132, 1030, 1001, 894, 834, 800, 736, 710, 663, 606, 561.
RP-HPLC: Rt=8.545, gradient 0-100% (A-B) w 15 min.
Związek (2) 1-(4-L-glutaminylopiperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinon
MALDI - TOF MS: m/z 422,8 [M+2H]+, (MW = 420,27).
IR (KBr) (cm-1): 3206, 3049, 2924, 2852, 1665, 1581,1446, 1320, 1270, 1203, 1134, 1032, 1003, 907, 839, 801, 723, 711, 664.
RP-HPLC: Rt=8.583, gradient 0-100% (A-B) w 15 min.
Związek (3) 1-(4-L-piroglutaminylopiperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinona
MALDI - TOF MS: m/z 404,2 [M+H]+, (MW = 403,44).
IR (KBr) (cm-1): 3417, 2923, 2853, 1701,1650, 1579, 1468, 1443, 1427, 1380, 1315, 1266, 1230, 1200, 1151, 1079, 1029, 1001,902, 833, 801,758, 736, 710, 662, 602.
RP-HPLC: Rt=9.583 gradient 0-100% (A-B) w 15 min.
Związek (4) 1-(4-L-serynylopiperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinon
MALDI - TOF MS: m/z 381,3 [M+2H]+, (MW = 379,42).
IR (KBr) (cm-1): 3860, 3849, 3342, 2968, 2932, 1666, 1580, 1519, 1468, 1447, 1429, 1384, 1319, 1269, 1236, 1202, 1130, 1048, 1028, 1001,934, 900, 834, 799, 736, 709, 662.
RP-HPLC: Rt=8.608, gradient 0-100% (A-B) w 15 min.
Wykazano, że związki chemiczne według wynalazku mają potencjał w kierunku aktywności cytostatyczną wobec linii komórek nowotworowych zwłaszcza: ludzkiego czerniaka Hs-294T, mysiego czerniaka B16, ludzkiego gruczolakoraka jelita grubego LoVo, ludzkiego gruczolakoraka jelita grubego opornego na doksorubicynę LoVo/DX.
Wszystkie pochodne 9,10-antrachinonu według wynalazku zostały przebadane pod kątem aktywności cytostatycznej również wobec komórek prawidłowych morfologicznie, gdzie do badań zostały użyte komórki prawidłowe mysich fibroblastów BALB/3T3.
Aktywność cytotoksyczną testowanych związków wobec komórek linii B16, Hs 294T, LoVo, LoVo/DX oraz Balb/3T3, do oceny aktywności cytostatycznej testowanych związków, użyto testu SRB mierzącego zahamowanie proliferacji komórek docelowych w 96-godzinnej hodowli in vitro [Skehan et al., J. Natl. Cancer Inst., 82:1107-1112, 1990]. W każdym doświadczeniu próbki zawierające określone stężenia preparatu nanoszono w trzech powtórzeniach. Doświadczenia powtarzano co najmniej trzy razy. Dla każdego z badanych związków zostało wyznaczone stężenie związku powodujące zahamowanie proliferacji komórek w 50% (IC50).
PL233 199 Β1
Z przeprowadzonych badań wynika, że testowana seria związków wykazuje wysoką aktywność antyproliferacyjną, żaden z testowanych związków nie wykazuje lekooporności. Ponadto związki wykazują stosunkowo niską toksyczność wobec komórek prawidłowych mysich fibroblastów BALB/3T3, a jednocześnie dość silne działają w stosunku do badanych linii komórkowych.
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentowe1. Pochodna 1-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu funkcjonalizowana wybraną pochodną aminokwasu o wzorze ogólnym:XCO gdzie R oznacza:dla związku (1) 1-(4-L-asparaginylopiperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu:R= L-asparagina, dla związku (2) 1-(4-L-glutaminylopiperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu:R= L-glutamina, dla związku (3) 1-(4-L-piroglutaminylopiperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu:R= L-piroglutamina, dla związku (4) 1-(4-L-serynylopiperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu: R= L-seryna.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL411140A PL233199B1 (pl) | 2015-02-02 | 2015-02-02 | Pochodne 1-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu funkcjonalizowane wybranymi aminokwasami |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL411140A PL233199B1 (pl) | 2015-02-02 | 2015-02-02 | Pochodne 1-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu funkcjonalizowane wybranymi aminokwasami |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL411140A1 PL411140A1 (pl) | 2016-08-16 |
| PL233199B1 true PL233199B1 (pl) | 2019-09-30 |
Family
ID=56617356
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL411140A PL233199B1 (pl) | 2015-02-02 | 2015-02-02 | Pochodne 1-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu funkcjonalizowane wybranymi aminokwasami |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL233199B1 (pl) |
-
2015
- 2015-02-02 PL PL411140A patent/PL233199B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL411140A1 (pl) | 2016-08-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Chhikara et al. | Fatty acyl amide derivatives of doxorubicin: Synthesis and in vitro anticancer activities | |
| Novohradsky et al. | Antitumor platinum (IV) derivatives of oxaliplatin with axial valproato ligands | |
| Malarz et al. | Anticancer activity of 4′-phenyl-2, 2′: 6′, 2 ″-terpyridines–behind the metal complexation | |
| Darwish et al. | Synthesis and antiproliferative activities of doxorubicin thiol conjugates and doxorubicin-SS-cyclic peptide | |
| Qin et al. | Conjugation of platinum (IV) complexes with chlorambucil to overcome cisplatin resistance via a “joint action” mode toward DNA | |
| CN113939285B (zh) | Pin1活性的调节剂及其用途 | |
| Xu et al. | Platinum (IV) prodrugs multiply targeting genomic DNA, histone deacetylases and PARP-1 | |
| Prasad et al. | Nitric oxide releasing acridone carboxamide derivatives as reverters of doxorubicin resistance in MCF7/Dx cancer cells | |
| Rathore et al. | Cationic lipid-conjugated hydrocortisone as selective antitumor agent | |
| Niedziałkowski et al. | Synthesis and electrochemical, spectral, and biological evaluation of novel 9, 10-anthraquinone derivatives containing piperidine unit as potent antiproliferative agents | |
| Hsin et al. | Synthesis, DNA binding, and cytotoxicity of 1, 4-bis (2-amino-ethylamino) anthraquinone–amino acid conjugates | |
| Pósa et al. | Cytotoxicity of cinchona alkaloid organocatalysts against MES-SA and MES-SA/Dx5 multidrug-resistant uterine sarcoma cell lines | |
| Perreault et al. | Explorative study on the anticancer activity, selectivity and metabolic stability of related analogs of aminosteroid RM-133 | |
| Luedtke et al. | Synthesis, photophysical properties, and nucleic acid binding of phenanthridinium derivatives based on ethidium | |
| Ge et al. | New cinnamic acid-pregenolone hybrids as potential antiproliferative agents: Design, synthesis and biological evaluation | |
| Li et al. | A Pt (IV)-based mononitro-naphthalimide conjugate with minimized side-effects targeting DNA damage response via a dual-DNA-damage approach to overcome cisplatin resistance | |
| Shukla et al. | A novel peptidomimetic therapeutic for selective suppression of lung cancer stem cells over non-stem cancer cells | |
| Bellet et al. | Imidazopyridine-fused [1, 3]-diazepinones part 2: structure-activity relationships and antiproliferative activity against melanoma cells | |
| Song et al. | Proteolysis targeting chimera of BI-2536 induces potent dual degradation of PLK1 and BET proteins | |
| Pandurangi et al. | Medicago Sativa Defensin1 as a tumor sensitizer for improving chemotherapy: translation from anti-fungal agent to a potential anti-cancer agent | |
| Gonzalez-Sabin et al. | Exploring novel opportunities for aureolic acids as anticancer drugs | |
| Guandalini et al. | Design, synthesis and preliminary evaluation of a series of histone deacetylase inhibitors carrying a benzodiazepine ring | |
| Juang et al. | Synthesis, distribution analysis and mechanism studies of N-acyl glucosamine-bearing oleanolic saponins | |
| Fu et al. | Identification of nitric oxide-releasing derivatives of oleanolic acid as potential anti-colon cancer agents | |
| PL233199B1 (pl) | Pochodne 1-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu funkcjonalizowane wybranymi aminokwasami |