PL233492B1 - Zastosowanie 3-(4-bromofenetylo)-6-(tert-butylo)-3,4-dihydro-2H-benzo[e][1,3]oksazyny - Google Patents
Zastosowanie 3-(4-bromofenetylo)-6-(tert-butylo)-3,4-dihydro-2H-benzo[e][1,3]oksazynyInfo
- Publication number
- PL233492B1 PL233492B1 PL42053217A PL42053217A PL233492B1 PL 233492 B1 PL233492 B1 PL 233492B1 PL 42053217 A PL42053217 A PL 42053217A PL 42053217 A PL42053217 A PL 42053217A PL 233492 B1 PL233492 B1 PL 233492B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- benzo
- dihydro
- oxazine
- butyl
- tert
- Prior art date
Links
- JHPRXQCZBLBLCG-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromo-4-ethoxycyclohexa-1,5-dien-1-yl)-6-tert-butyl-2,4-dihydro-1,3-benzoxazine Chemical compound BrC1(CC=C(C=C1)N1COC2=C(C1)C=C(C=C2)C(C)(C)C)OCC JHPRXQCZBLBLCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 12
- MKIXQFCVXLYQIE-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC=C(C=C1)CCN1COC2=C(C1)C=C(C=C2)C(C)(C)C Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)CCN1COC2=C(C1)C=C(C=C2)C(C)(C)C MKIXQFCVXLYQIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 7
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 claims description 6
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 claims description 4
- 206010016952 Food poisoning Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019331 Foodborne disease Diseases 0.000 claims description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000000249 desinfective effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- -1 4-bromophenethyl Chemical group 0.000 claims description 2
- 241000193755 Bacillus cereus Species 0.000 claims description 2
- 206010004022 Bacterial food poisoning Diseases 0.000 claims description 2
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019498 Skin and subcutaneous tissue disease Diseases 0.000 claims description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 claims description 2
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 claims description 2
- 231100000075 skin burn Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 claims 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 16
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 8
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 7
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 5
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 5
- 241000531155 Pectobacterium Species 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2C=CNOC2=C1 CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 3
- 241000223194 Fusarium culmorum Species 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 241000794282 Staphylococcus pseudintermedius Species 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 244000000003 plant pathogen Species 0.000 description 3
- 239000001965 potato dextrose agar Substances 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 5,8-dihydroxy-2-methoxy-6-methyl-7-(2-oxopropyl)naphthalene-1,4-dione Chemical compound CC1=C(CC(C)=O)C(O)=C2C(=O)C(OC)=CC(=O)C2=C1O UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000228197 Aspergillus flavus Species 0.000 description 2
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 241000223218 Fusarium Species 0.000 description 2
- 241000233732 Fusarium verticillioides Species 0.000 description 2
- 241001148142 Pectobacterium atrosepticum Species 0.000 description 2
- 241000235645 Pichia kudriavzevii Species 0.000 description 2
- 241000589540 Pseudomonas fluorescens Species 0.000 description 2
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000223260 Trichoderma harzianum Species 0.000 description 2
- 244000037640 animal pathogen Species 0.000 description 2
- 150000005130 benzoxazines Chemical class 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000001408 fungistatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTAVYBAEMMFITK-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,3-benzoxazine Chemical class C1=CC=C2OCNCC2=C1 WTAVYBAEMMFITK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 1
- 241000193388 Bacillus thuringiensis Species 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241001660259 Cereus <cactus> Species 0.000 description 1
- 241000223195 Fusarium graminearum Species 0.000 description 1
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 1
- 231100000678 Mycotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 206010040793 Skin and subcutaneous tissue infections Diseases 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 1
- 241000194007 Streptococcus canis Species 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- LINOMUASTDIRTM-QGRHZQQGSA-N deoxynivalenol Chemical compound C([C@@]12[C@@]3(C[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1C=C(C([C@@H](O)[C@@]13CO)=O)C)C)O2 LINOMUASTDIRTM-QGRHZQQGSA-N 0.000 description 1
- 229930002954 deoxynivalenol Natural products 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 244000052637 human pathogen Species 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000002636 mycotoxin Substances 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 101150116497 sacm1l gene Proteins 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000033 toxigenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001551 toxigenic effect Effects 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- LINOMUASTDIRTM-UHFFFAOYSA-N vomitoxin hydrate Natural products OCC12C(O)C(=O)C(C)=CC1OC1C(O)CC2(C)C11CO1 LINOMUASTDIRTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie 3-(4-bromofenetylo)-6- (fert-butylo)-3,4-dihydro-2H-benzo[e][1,3]oksazyny o szerokim spektrum aktywności mikrobiologicznej.
Poszukiwanie nowych, skutecznych substancji przeciwbakteryjnych i przeciwgrzybiczych jest jednym z kluczowych wyzwań dla współczesnej medycyny i rolnictwa, ze względu na wciąż narastające zjawisko oporności wśród mikroorganizmów. Bardzo wysoki odsetek bakterii opornych na antybiotyki obserwuje się we wszystkich regionach WHO (World Health Organisation, Światowa Organizacja Zdrowia). Wśród nich wymienia się powszechnie występujące gatunki bakterii tj.: Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae) oraz wywołujące najczęstsze szpitalne i pozaszpitalne zakażenia (zakażenia układu moczowego, zakażenia skóry i tkanki podskórnej, w tym miejsca operowanego, zakażenia krwi, czy zapalenia płuc) (O'Neill J., 2014. Review on Antimicrobial Resistance. Antimicrobial Resistance: Tackling a Crisis for the Health and Wealth of Nations; Olczak-Pieńkowska A.: Aktualności Narodowego Programu Ochrony Antybiotyków, Numer 2/2014).
Również w medycynie weterynaryjnej mamy do czynienia ze zjawiskiem oporności drobnoustrojów. Od 2006 roku odnotowano formy Staphylococcus pseudintermedius oporne na metycylinę (MRSP, methicillin-resistant Staphylococcus pseudintermedius) i inne antybiotyki, np. doksycyklinę, erytromycynę, kanamycynę, streptomycynę, sulfadizynę i trimetoprim. Leczenie zakażeń powodowanych przez coraz częściej spotykane w praktyce weterynaryjnej szczepy MRSP, może wymagać zastosowania antybiotyków i chemioterapeutyków rzadko używanych. Należy mieć na uwadze fakt, żeby leki skuteczne wobec MRSA (methicillin-resistant Staphylococcus aureus) zachować do leczenia tylko u ludzi (van Duijkeren E. i wsp., 2011. Review on methicillin-resistant Staphylococcus pseudintermedius. J. Antimicrob. Chemother, 66: 2705-2714; Moodley A. i wsp., 2014. Moodley A., Damborg P., Nielsen S.S. (2014). Antimicrobial resistance in methicillin susceptible and methicillin resistant Staphylococcus pseudintermedius of canine origin: Literature review from 1980 to 2013. Vet. Microbiol., 171(3-4):337-41). Ponadto, istnieje ryzyko, że zjawisko oporności bakterii powodujących choroby zwierzęce może przenosić się na drobnoustroje ludzkie (Milani i wsp., 2012. Antimicrobial resistance in bacteria from breeding dogs housed in kennels with differing neonatal mortality and use of antibiotics. Theriogenology, 78: 1321-1328; Chantziaras i wsp., 2014. Correlation between veterinary antimicrobial use and antimicrobial resistance in food-producing animals: a report on seven countries. J. Antimicrob. Chemother., 69(3): 827-834).
Ograniczenie pojawiania form opornych wśród fitopatogenów stanowi duże wyzwanie, także w ochronie roślin. Zagrożenie stanowią grzyby toksynotwórcze, a zwłaszcza z rodzaju Fusarium (Mesterhazy, 2002, Role of deoxynivalenol in aggressiveness of Fusarium graminearum and F. culmorum and in resistance to Fusarium head blight. Mycotoxins in Plant Disease, str. 675-684).
Według raportu WHO z 2014 r. (za Olczak-Pieńkowska, 2014. Aktualności Narodowego Programu Ochrony Antybiotyków, Numer 2/2014), obserwuje się niespotykaną dysproporcję pomiędzy tempem narastania oporności i zwiększaniem zapotrzebowania na nowe leki, a możliwościami pozyskania nowych środków o aktywności mikrobiologicznej. W związku z powyższym, istnieje potrzeba opracowywania nowych środków skutecznych w zwalczaniu patogenów powodujących choroby u ludzi i zwierząt jak i fitopatogenów.
Benzoksazyny (3,4-dihydro-2H-benzo[1,3]oxazyny), to grupa związków podobnych wykazujących aktywność biologiczną. Nowe pochodne i bardziej efektywne sposoby syntezy benzoksazyn o wyższej aktywności biologicznej nadal są poszukiwane (Tang Z., Zhu Z., Xia Z. i wsp. (2012). Synthesis and Fungicidal Activity of Novel 2,3-Disubstituted-1,3-benzoxazines. Molecules, 17:8174-8185).
Z opisu zgłoszenia wynalazku P.420129 znana jest 3-(4-bromofenetylo)-6-(tert-butylo)-3,4-dihydro-2H-benzo[e][1,3]oksazyna, oznaczona jako B-1 o potencjalnym zastosowaniu w przemyśle farmaceutycznym 1 spożywczym.
Ze względu na potencjał aktywności poddana została szczegółowym badaniom w kierunku aktywności: bakterio- i fungistatycznej, polegającej na hamowaniu wzrostu komórek bakterii, drożdży i grzybów strzępkowych oraz bakterio- i grzybobójczej polegającej na zabiciu 99,9% komórek wegetatywnych.
Nieoczekiwanie okazało się, że otrzymany związek B-1 może być wykorzystany do szerokiego zastosowania przeciwbakteryjnego i -grzybiczego w związkach działających powierzchniowo np. do odkażania skóry i błon śluzowych, jako konserwant, do odkażania różnych powierzchni i narzędzi.
PL 233 492 B1
Testy w kierunku powlekania powierzchni tym związkiem w celach dezynfekcyjnych dały również pozytywne wyniki.
Zatem istotą wynalazku jest 3-(4-bromofenetylo)-6-(tert-butylo)-3,4-dihydro-2H-benzo[e][1,3]oksazyna do zastosowania w leczeniu zakażeń powodowanych przez gronkowce, paciorkowce oraz bakterie Bacillus spp. oraz do zwalczania chorób skóry i tkanki podskórnej, takich jak gronkowcowy zespół oparzeniowy skóry i innych miejscowych zakażeń skóry i tkanki podskórnej. Związek ten stosuje się również do zwalczania bakterii powodujących zatrucia pokarmowe, takie jak pokarmowe zatrucie gronkowcowe, zatrucie pokarmowe wywołane przez Bacillus cereus, nieokreślone bakteryjne zatrucie pokarmowe oraz do zwalczania kandydoz.
Przedmiot wynalazku obejmuje także: zastosowanie 3-(4-bromofenetylo)-6-(tert-butylo)-3,4-dihydro-2H-benzo[e][1,3]oksazyny do zwalczania fitopatogenów bakteryjnych i grzybowych_oraz zastosowanie 3-(4-bromofenetylo)-6-(tert-butylo)-3,4-dihydro-2H-benzo[e][1,3]oksazyny do dezynfekcji powierzchni i narzędzi.
Ocena aktywności mikrobiologicznej i cytotoksycznej
Badania aktywności mikrobiologicznej benzoksazyny B-1 przeprowadzono na 28 szczepach wywołujących choroby u ludzi i zwierząt oraz roślin, w tym wobec bakterii gram-dodatnich (ziarniaki, sporulujące laseczki Bacillus spp.) i gram-ujemnych (patogeny ludzi i fitopatogeny), drożdżaków i grzybów strzępkowych.
Aktywność mikrobiologiczną B-1 zbadano wyznaczając minimalne stężenie hamujące, MIC (Minimal Inhibitory Cocentration) metodą seryjnych rozcieńczeń (CLSI, M7-A9, 32(2). 2012. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically) z dodatkiem resazuryny (Gahlaut i Chhillar, 2013. Evaluation of antibacterial potential of plant extracts using resazurin based microtiter dilution assay. Int J. Pharm. Pharm. Sci., 5(2): 372-376). Hodowle bakterii prowadzono na podłożu Mueller-Hinton broth (MHB, Sigma-Aldrich) przez 24h w temp. 36°C (Pectobacterium spp. inkubowano w temp. 28°C), hodowle grzybów na podłożu PDB (Potato Dextrose Broth, Emapol, Polska) przez 48 h w temp. 30°C. Zawiesina komórek bakterii i drożdży była standaryzowana za pomocą skali McFarlanda do końcowego stężenia 5x105 komórek/mL (VIS-723G, Rayleigh, Beijing). Zarodniki grzybów liczono w komorze Thoma do końcowego stężenia inokulum 1x104. Związek B-1 zbadano w zakresie stężeń 12,5-400 μg/mL. Kontrolę pozytywną (wzrost komórek drobnoustrojów) stanowił rozpuszczalnik DMSO oraz sama pożywka, a negatywną antybiotyk (brak wzrostu komórek drobnoustrojów) tetracyklina lub nystatyna. Doświadczenie przeprowadzono w 3 seriach po 3 powtórzenia. Niebieskie zabarwienie podłoża świadczyło o zahamowaniu wzrostu komórek bakterii, a różowe o ich wzroście. Najniższe stężenie B-1, przy którym wystąpiła zmiana koloru (niebieskie zabarwienie) zostało przyjęte jako wartość MIC. Określono także minimalne stężenie bakterio- i grzybobójcze (MBC/MFC, Minimum bactericidal/fungicidal concentration) (Andrews, 2001, Burt, 2004). Po 24 godzinach wykonano posiew z hodowli bakterii na podłoże Mueller-Hinton agar (MHA, Sigma-Aldrich), a po 48 h z hodowli grzybów na podłoże PDA (Potato Dextrose Agar, Emapol, Polska). Posiew wykonano z tych prób, w których stężenie B-1 zahamowało wzrost badanego drobnoustroju oraz z prób kontrolnych. Wartością MBC/MFC określono stężenie B-1, przy którym występuje zmniejszenie liczby żywych komórek drobnoustroju o 99%.
Wyniki aktywności mikrobiologicznej B-1 przedstawiono w tabelach 1-3. Benzoksazyna B-1 korzystnie wykazuje właściwości przeciwbakteryjne i -grzybicze (statyczne i bójcze) w zakresie stężeń od 15 do 400 μg/mL. Pochodna B-1 hamuje wzrost komórek bakterii Gram-dodatnich z rodzaju Streptococcus, Staphylococcus i Bacillus w zakresie od 15 do 27 μg/mL (Tabela 1). Związek ten wykazuje działanie bakteriobójcze (MBC) wobec ziarniaków Gram-dodatnich w stężeniu 25 μg/mL, a dla bakterii z rodzaju Bacillus MBC = 50 μg/mL.
PL 233 492 Β1
Tabela 1. Aktywność mikrobiologiczna B-1 wobec bakterii gram-dodatnich
| Lp- | Testowane drobnoustroje | Pochodzenie szczepu | MIC pg/mL | MCB pg/mL |
| Ziarniaki gram-dodatnle | ||||
| 1. | Micrococcus luteus MI1 | KW | 1510 | 1510 |
| 2 | Streptococcus agalactiae Sagi | 1711 | 2510 | |
| 3. | Streptococcus canis Sac1 (patogen zwierzęcy) | KP | 1711 | 2510 |
| 4. | Staphyfococcus pseudintermedius Spił (patogen zwierzęcy) | 1811 | 2510 | |
| 5. | Staphyfococcus aureus 2054 | PCM | 2012 | 2510 |
| Laseczki gram-dodatnie z rodzaju Bacillus | ||||
| 6. | B. thuringiensis sbp. kurstaki Btk1 | KW | 1711 | 5010 |
| 7. | B. megatarium 1400 | 2012 | 5010 | |
| 8. | fi. cereus 1948 | 2012 | 5010 | |
| 9. | fi. mycoides 2024 | PCM | 2510 | 5010 |
| 10. | fi. subtilis 1949 | 2711 | 5010 | |
| 11. | fi. lichenimformis 1847 | 2714 | 5010 | |
| ±-oc | chylenie standardowe |
KW - kolekcja własna, Zakład Mikrobiologii Rolniczej, Uniwersytet Przyrodniczy, Wrocław
KP - Katedra Patologii, Uniwersytet Przyrodniczy, Wrocław
PCM - Polska Kolekcja Drobnoustrojów, Instytut Immunologii i Terapii Doświadczalnej, Wrocław
Na pochodną B-1 wrażliwe są bakterie Gram-ujemne z rodzaju Pectobacterium, patogeny roślin (Tabela 2). MIC dla szczepów testowych mieściło się w zakresie 50-85 gg/mL. Działanie bakteriobójcze (MCB) wynosiło odpowiednio od 75 do 100 gg/mL Dla bakterii P. fluorescens oraz E. coli działanie bakteriostatyczne wynosi 200 gg/mL, a bakteriobójcze 400 gg/mL.
Pochodna B-1 nie wykazuje działania bakteriostatycznego, wobec bakterii Gram-ujemnych z rodzaju Pseudomonas aeruginosa 2058, Proteus vulgaris PCM 542, Serratia marcescens PCM 501, Salmonella galinarum KP Sg1, w zakresie badanych dawek.
PL 233 492 Β1
Tabela 2. Aktywność mikrobiologiczna B-1 wobec bakterii gram-ujemnych
| Lp. | Testowane drobnoustroje | Pochodzenie szczepu | MIC pg/mL | MCB pg/mL |
| Pałeczki gram-ujemne | ||||
| 1. | Pseudomonas fluorescens Pf1 | KW | 200±0 | 400*0 |
| 2. | Escherichia coli 2057 | PCM | 200±0 | 40010 |
| Pałeczki gram-ujemne - patogeny roślin | ||||
| 7. | Pectobacterium carotovora sbp. carotouora 1815 Pectobacterium carotovora sbp. carotovora 1822 | IOR | 58*6 | 75*0 |
| 8. | 50*0 | 75±0 | ||
| g. | Pectobacterium atrosepticum 1825 | 85±6 | 100±0 | |
| 10. | Pectobacterium atrosepticum 1826 | 85*6 | 100±0 |
- odchylenie standardowe * - 50% redukcja wzrostu komórek drobnoustrojów (MCBm)
KW - kolekcja własna, Zakład Mikrobiologii Rolniczej, Uniwersytet Przyrodniczy, Wrocław
PCM - Polska Kolekcja Drobnoustrojów, Instytut Immunologii i Terapii Doświadczalnej,
Wrocław
IOR - Bank Patogenów Roślin i Badania ich Bioróżncrodncści, IOR-BIP, Poznań (ul.
Miczurina 20,60-318 Poznań).
Benzoksazyna B-1 jest aktywna wobec drożdżaków z rodzaju Candida (Tabela 3). Działanie fungistatyczne wobec C. krusei obserwuje się przy dawce 33 gg/mL, natomiast komórki C. albicans hamowane są przy stężeniu 50 gg/mL. Działanie grzybobójcze było 2- i 3-krotnie wyższe (MCB = 100 pg/mL).
Tabela 3. Aktywność mikrobiologiczna B-1 wobec grzybów
| LP· | Testowane drobnoustroje | Pochodzenie szczepu | MIC pg/mL | MCF pg/mL |
| Droidiakl | ||||
| 1. | Candida krusei F117 | KW | 33*6 | 100±0 |
| 2. | Candida albicans Cal | KW | 50±0 | 100*0 |
| Grzyby strzępkowe | ||||
| 3. | Fusarium culmorum F1 | KW | 200±0 | 400*0 |
| 4. | Trichoderma harzianum sbp. aggressivum Tha1 | 200*0 | 400*0 | |
| 5. | Fusarium moniliforme Fm1 | KW | 400*0 | 400±0* |
| 6. | Aspergillus niger An 1 | 400±0 | 400*0* | |
| 7. | Aspergillus flavus Af1 | 400*0 | 400*0’ |
± - odchylenie standardowe * - 50% redukcja wzrostu komórek drobnoustrojów (MCB®)
KW - kolekcja własna, Zakład Mikrobiologii Rolniczej, Uniwersytet Przyrodniczy, Wrocław
PL 233 492 Β1
Nowa pochodna B-1 hamuje wzrost grzybów strzępkowych (F. culmorum KW-F1, T. harzianum sbp. aggressivum KW-Tha1) w stężeniu 200 μg/mL, a stężenie grzybobójcze (MCF) wynosi 400 μg/mL. Wobec grzybów A. flavus KW-Af1, A. niger KW-An1 i F. moniliforme KW-Fm1 działanie bakteriostatyczne Br1 widoczne jest przy dawce 400 μg/mL. Przy tej samej dawce B-1 obserwowana jest 50% redukcja wzrostu komórek tych grzybów.
Przeprowadzono ocenę działania cytotoksycznego in vitro pochodnej B-1 zgodnie z Polską Normą nr PN-EN ISO 10993-5 „Biologiczna ocena wyrobów medycznych”. Część 5: Badanie cytotoksyczności in vitro. Ocenę cytotoksyczności przeprowadzono wg testu MTT wobec komórek prawidłowych (fibroblasty mysie 3T3 BALB).
Wyniki testów przedstawiono w tabeli 4. W wyniku testów obliczono dawkę toksyczną dla 50% (Td50 = 44,3 μg/mL) i 90% komórek (Td90 = 189,5).
Tabela 4. Ocena cytotoksyczna działania B-1
| Lp- | B-1 w pg/mL | |
| 1. | TD50 | 44,33±9 |
| 2. | TD90 | 189,5 ±2 |
± - odchylenie standardowe
W badaniach stwierdzono, że dawka 2 μg/mL wzmaga proliferację i spowodowała wzrost liczebności komórek o 32% (SD±6%). Wzmaganie proliferacji może świadczyć o pozytywnym wpływie na komórki (wzrost witalności).
Claims (3)
1. 3-(4-bromofenetylo)-6-(terf-butylo)-3,4-dihydro-2H-benzo[e][1,3]oksazyna do zastosowania: w leczeniu zakażeń powodowanych przez gronkowce, paciorkowce oraz bakterie Bacillus spp.; w zwalczaniu chorób skóry i tkanki podskórnej, takich jak gronkowcowy zespół oparzeniowy skóry, inne miejscowe zakażenia skóry i tkanki podskórnej, w zwalczaniu bakterii powodujących zatrucia pokarmowe, takie jak pokarmowe zatrucie gronkowcowe, zatrucie pokarmowe wywołane przez Bacillus cereus, nieokreślone bakteryjne zatrucie pokarmowe oraz w zwalczaniu kandydoz.
2. Zastosowanie 3-(4-bromofenetylo)-6-(terf-butylo)-3,4-dihydro-2H-benzo[e][1,3]oksazyny do zwalczania fitopatogenów bakteryjnych i grzybowych.
3. Zastosowanie 3-(4-bromofenetylo)-6-(terf-butylo)-3,4-dihydro-2H-benzo[e][1,3]oksazyny do dezynfekcji powierzchni i narzędzi.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL42053217A PL233492B1 (pl) | 2017-02-14 | 2017-02-14 | Zastosowanie 3-(4-bromofenetylo)-6-(tert-butylo)-3,4-dihydro-2H-benzo[e][1,3]oksazyny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL42053217A PL233492B1 (pl) | 2017-02-14 | 2017-02-14 | Zastosowanie 3-(4-bromofenetylo)-6-(tert-butylo)-3,4-dihydro-2H-benzo[e][1,3]oksazyny |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL420532A1 PL420532A1 (pl) | 2018-08-27 |
| PL233492B1 true PL233492B1 (pl) | 2019-10-31 |
Family
ID=63229361
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL42053217A PL233492B1 (pl) | 2017-02-14 | 2017-02-14 | Zastosowanie 3-(4-bromofenetylo)-6-(tert-butylo)-3,4-dihydro-2H-benzo[e][1,3]oksazyny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL233492B1 (pl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL424609A1 (pl) * | 2018-02-16 | 2019-08-26 | Uniwersytet Przyrodniczy we Wrocławiu | Zastosowanie 6-(tert-butylo)-3-dodecylo-3,4-dihydro-2H-benzo[e][1,3]oxazyny |
-
2017
- 2017-02-14 PL PL42053217A patent/PL233492B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL420532A1 (pl) | 2018-08-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| de Sousa Eduardo et al. | Antibacterial activity and time-kill kinetics of positive enantiomer of α-pinene against strains of Staphylococcus aureus and Escherichia coli | |
| Ülkür et al. | Comparison of silver-coated dressing (Acticoat™), chlorhexidine acetate 0.5%(Bactigrass®), and fusidic acid 2%(Fucidin®) for topical antibacterial effect in methicillin-resistant Staphylococci-contaminated, full-skin thickness rat burn wounds | |
| Hamad et al. | Toxicity evaluation and antimicrobial activity of purified pyocyanin from Pseudomonas aeruginosa | |
| Huang et al. | Use of the antimicrobial peptide Epinecidin-1 to protect against MRSA infection in mice with skin injuries | |
| RU2422137C1 (ru) | Способ получения биоцидного полигуанидина и биоцидный полигуанидин | |
| Cerenius et al. | In vitro effects on bacterial growth of phenoloxidase reaction products | |
| B. Aswathanarayan et al. | Antimicrobial, biofilm inhibitory and anti-infective activity of metallic nanoparticles against pathogens MRSA and Pseudomonas aeruginosa PA01 | |
| Roozbahani et al. | Evaluation of antimicrobial activity of spider silk Pholcus phalangioides against two bacterial pathogens in food borne | |
| Magnet et al. | Isolation and identification of different bacteria from different types of burn wound infections and study their antimicrobial sensitivity pattern | |
| Sharafutdinov et al. | Targeting Bacillus cereus cells: Increasing efficiency of antimicrobials by the bornyl-possessing 2 (5H)-furanone derivative | |
| Ebrahimi et al. | Evaluation of anti biofilm and antibiotic potentiation activities of silver nanoparticles against some nosocomial pathogens | |
| EP3197280B1 (en) | New bacterial strains of the species bacillus amyloliquefaciens and related applications | |
| Kumar et al. | Fungal-derived xenobiotic exhibits antibacterial and antibiofilm activity against Staphylococcus aureus | |
| Ogbuadike et al. | An in vitro study on the potential of selected South African plant extracts to prevent and treat bovine mastitis | |
| PL233492B1 (pl) | Zastosowanie 3-(4-bromofenetylo)-6-(tert-butylo)-3,4-dihydro-2H-benzo[e][1,3]oksazyny | |
| KR101970656B1 (ko) | 신규한 스트렙토마이시스 리노마이시니 ds620 균주 및 이의 추출물을 포함하는 항균 조성물 | |
| Reitzel et al. | Efficacy of novel antimicrobial gloves impregnated with antiseptic dyes in preventing the adherence of multidrug-resistant nosocomial pathogens | |
| Halawani et al. | Shaoka and Sidr honeys surpass in their antibacterial activity local and imported honeys available in Saudi markets against pathogenic and food spoilage bacteria | |
| Punitha et al. | In vitro antibacterial activity of essential plant oils against biofilm forming methicillin resistant Staphylococcus aureus | |
| Fabry et al. | Bacterial decontamination of surgical wounds treated with Lavasept® | |
| Öztürk et al. | In vitro effects of antibiofilm agents and antibiotics on coagulase-negative staphylococci | |
| Zareniya et al. | Study the efficacy of antimicrobial activities of eight clinically applied disinfectants against clinical isolated of Enterococci and Pseudomonas aeruginosa | |
| Uchida et al. | Effect of carvacrol on Salmonella Saintpaul biofilms on stainless steel surface | |
| Uchida et al. | Effect of Carvacrol on Salmonella Saintpaul Biofilms on Stainless Steel Surface. | |
| Almamad et al. | Antibacterial and antibiofilm activity of bacterially reduced graphene oxide against some MDR bacterial pathogens isolated from urinary tract infections |