PL233780B1 - Zastosowanie pochodnych fenoksazonowych jako inhibitorow aminopeptydaz - Google Patents
Zastosowanie pochodnych fenoksazonowych jako inhibitorow aminopeptydaz Download PDFInfo
- Publication number
- PL233780B1 PL233780B1 PL418628A PL41862816A PL233780B1 PL 233780 B1 PL233780 B1 PL 233780B1 PL 418628 A PL418628 A PL 418628A PL 41862816 A PL41862816 A PL 41862816A PL 233780 B1 PL233780 B1 PL 233780B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- aminopeptidases
- derivatives
- journal
- phenoxazone
- aminopeptidase
- Prior art date
Links
- 108090000915 Aminopeptidases Proteins 0.000 title claims description 13
- 102000004400 Aminopeptidases Human genes 0.000 title claims description 13
- FIZIRKROSLGMPL-UHFFFAOYSA-N phenoxazin-1-one Chemical class C1=CC=C2N=C3C(=O)C=CC=C3OC2=C1 FIZIRKROSLGMPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 14
- 102100022749 Aminopeptidase N Human genes 0.000 claims description 13
- 108010049990 CD13 Antigens Proteins 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 101710181812 Methionine aminopeptidase Proteins 0.000 claims description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 238000012552 review Methods 0.000 description 6
- -1 β-alanyl Chemical group 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- RDJXPXHQENRCNG-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenoxazin-3-one Chemical class C1=CC=C2OC3=CC(=O)C(N)=CC3=NC2=C1 RDJXPXHQENRCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000757160 Homo sapiens Aminopeptidase N Proteins 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOEOBIPYDUWTQH-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenoxazin-1-one Chemical class O1C2=CC=CC=C2N=C2C1=CC=C(N)C2=O NOEOBIPYDUWTQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 2
- VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N Bestatin Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000979001 Homo sapiens Methionine aminopeptidase 2 Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 102000052566 human METAP2 Human genes 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 2
- BHRJPBLVBFYAAM-UHFFFAOYSA-N 1-aminophenoxazin-3-one Chemical class C1=CC=C2N=C3C(N)=CC(=O)C=C3OC2=C1 BHRJPBLVBFYAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDBZEAHIYDWBRF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,8-dichlorophenoxazin-1-one Chemical compound Nc1cc(Cl)c2oc3ccc(Cl)cc3nc2c1=O KDBZEAHIYDWBRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 3-Epi-Betulin-Saeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-20(29)-Lupen-3,27-oic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C(O)=O)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIHXIYNNRYFAAC-UHFFFAOYSA-N 8-amino-7-oxophenoxazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2OC3=CC(=O)C(N)=CC3=NC2=C1 PIHXIYNNRYFAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N Betulinic acid Natural products CC(=C)[C@@H]1C[C@H]([C@H]2CC[C@]3(C)[C@H](CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@@H]12)C(=O)O DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000018389 Exopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010091443 Exopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 241001262617 Japonica Species 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 108030004467 Membrane alanyl aminopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010035603 Pleural mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N betulinic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 description 1
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N dihydrobetulinic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(C)C)C5C4CCC3C21C PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- NESRXFGQJARQNM-OWYFMNJBSA-N graphinone Chemical compound O=C([C@H]([C@]1(O)[C@]2(C)[C@H](O2)CC=C(C)C)OC)CC[C@@]21CO2 NESRXFGQJARQNM-OWYFMNJBSA-N 0.000 description 1
- 102000006639 indoleamine 2,3-dioxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108020004201 indoleamine 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N nepehinol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- UOMHBFAJZRZNQD-UHFFFAOYSA-N phenoxazone Natural products C1=CC=C2OC3=CC(=O)C=CC3=NC2=C1 UOMHBFAJZRZNQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000979 synthetic dye Substances 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- POSZUTFLHGNLHX-KSBRXOFISA-N tris maleate Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OCC(N)(CO)CO.OC(=O)\C=C/C(O)=O POSZUTFLHGNLHX-KSBRXOFISA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnych fenoksazonowych w postaci: AktynomycynyD, Kwestiomycyny A oraz pokrewnych związków fenoksazonowych jako inhibitorów aminopeptydaz w szczególności alanylowej i metioninowej, znajdujących zastosowanie w medycynie jako składniki aktywne leków przeciwnowotworowych oraz w diagnostyce medycznej.
2-Amino-3H-fenoksaz-3-ony stanowią fragment aktywny szeregu biologicznie aktywnych związków naturalnych. Przykładem są Aktynomycyny, antybiotyki polipeptydowe znane z pracy przeglądowej Hollstein Chemical Reviews, 1964, 625-652. Aktynomycyna D jest stosowana w leczeniu chorób nowotworowych. Jej płaski szkielet fenoksazonowy selektywnie interkaluje w helisę DNA, w wyniku spowalniając wytwarzanie białek niezbędnych do rozwoju szybko dzielących się komórek nowotworowych podobnie jak analogi Aktynomycyn, znane z publikacji Veselkov et al. European Journal of Biochemistry, 2003, 270, 4200-4207, Teller et al. Journal of National Cancer Institute, 1962, 28(2), 353-364, DoPaolo et al. Antibiotics and Chemotherapy (Washington, D.C.) (1957), 7, 465-470, Ishida et al. Anti-Cancer Drugs, 1996, 7, 591-595.
Z artykułu przeglądowego Jose & Burgess Tetrahedron, 2006, 62, 11021-11037 znane są również właściwości fluorescencyjne fenoksazononów. Patent WO 2010/062536 A2 ujawnia ich przydatność w identyfikacji martwych komórek, a patent US 2010/0000032 A1 ujawnia ich przydatność jako barwniki syntetyczne. 2-Amino-3H-fenoksaz-3-onowe związki naturalne z wolną grupą karboksylową, kwasy plektosphaeroilowe znane z publikacji Carr et al. Organic Letters, 2009, 11(14), 2996-2999, oraz kwas cynnabarynowy znany z publikacji Pasceri et al. Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 56, 33103317, hamują aktywność 2,3-dioksygenazy indoloaminowej.
Z publikacji Maskey et al. The Journal of Antibiotics, 2003, 56, 622-629 i Imai et al. The Journal of Antibiotics, 1990, 43(12), 1606-1607 znane są Chandrananimycyny i Eksfoliazon, związki acylowane na grupie aminowej 2-aminofenoksazonów, wykazujące aktywność przeciwnowotworową. Z publikacji Zaytsev et al. Organic Biomolecular Chemistry, 2008, 6, 682-692 i Bebernjak et al. Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 59, 4476-4487, znanej jest wykorzystanie ^-alanylowych acylowanych pochodnych 7 i 8 amino-3H-fenoksaz-3-onów w wykrywaniu bakteryjnej aminopeptydazy ^-alanylowej i identyfikacji uciążliwej klinicznie bakterii gram ujemnej, Pseudomonas aeruginosa.
Aminopeptydazy znane z opracowania literaturowego Rawlings et al. Nucleic Acids Research, 2006, 34, D270-D272 należą do grupy metalozależnych egzopeptydaz, które katalizują uwolnienie aminokwasów z N-końca łańcucha polipeptydowego. Podwyższona ekspresja aminopeptydaz uwalniających naturalne aminokwasy, aminopeptydazy alanylowej (E.C. 3.4.11.2, aminopeptydaza N, APN, CD13) znanej z artykułu przeglądowego Luan & Xu, Current Medicinal Chemistry, 2007, 14, 639-647 i aminopeptydazy metioninowej typ 2 (E.C. 3.4.11.18, MetAP2) znanej z opracowania Lowther & Matthews, Biochimica et Biophysica Acta, 2000, 1477(1-2), 157 - 167, jest kojarzona w artykułach przeglądowych Mina-Osorio, Trends in Molecular Medicine, 2008, 14, 361-371 i Wickstrom et al. Cancer Science, 2011,102, 501-508 z niektórymi stanami chorobowymi takimi jak białaczka i nowotwory. Z publikacji Lowther & Matthews, Biochimica et Biophysica Acta, 2000, 1477 (1-2), 157-167, i Selvakumaret al. Biochimica et Biophysica Acta, 2006, 1765(2), 148-154 znanym jest, że MetAP2 bierze udział w powstawaniu nowych naczyń krwionośnych (angiogenezie) i w zaprogramowanej śmierci komórki (apoptozie). W publikacji Catalano et al. The American Journal of Pathology, 2001, 159(2), 721-731 znanym jest, że MetAP2 jest głównym regulatorem proliferacji i apoptozy podczas rozwoju międzybłoniaka opłucnej.
Podwyższony poziom APN został zaobserwowany w komórkach takich nowotworów jak czerniak [Fujii et al. Clinical & Eexperimental Metastasis, 1995, 13(5), 337-344], rak nerki [Kitamura et al. Hinyołdka Kiyo. Acta Urologica Japonica, 1990, 36(5), 535-539], rak trzustki (carcinoma pancreatic) [Ikeda et al. ClinicalCancerResearch, 2003, 9(4), 1503-1508], rak okrężnicy [Hashida et al. Gastroenterology, 2002, 122(2), 376386], rak prostaty [Ishii et al. Biological & Pharmaceutical Bulletin, 2001,24(3), 226-230], rak żołądka [CariMcGrath et al. International Journal of Oncology, 2004, 25(5), 1223-1232] czy rak tarczycy [Kehlen, et al. Cancer Research, 2003, 63(23), 8500-8506]. Z publikacji Griffith et al. Chemistry&Biology, 1997, 4(6), 461471 i z pracy przeglądowej Mucha et al. Biochimie, 2010, 92(11), 1509-1529 znanym jest, że fumagilina i jej syntetyczny analog ovalicin wiążą kowalencyjnie z MetAP2 i hamują jej aktywność.
Sterowanie aktywnością aminopeptydaz tak zwierzęcych jak i ludzkich umożliwi opracowanie nowej generacji leków do zastosowania zarówno w leczeniu ludzi jak i w hodowli. Literatura dotycząca odwracalnych inhibitorów MetAP2 jest ograniczona do kilku publikacji. Odwracalne inhibitory MetAP2 to związki oparte o strukturę fumagiliny i bestatyny [Zhou et al. Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 46(16), 3452-3454, Sheppard et al. Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters, 2004, 14(4), 865-868],
PL 233 780 Β1
1,2,4-triazolu [Kallander et al. Journal of MedicinalChemistry, 2005, 48(18), 5644-5647] i pirazoloindoli [McBride et al. Bioorganic&MedicinalChemistryLetters, 2016, 26(12), 2779-2783],
Do najważniejszych inhibitorów APN należą Bestatyna znana z publikacji Wilkes & Prescott, Journal of BiologicalChemistry, 1985, 260(24), 13154-13162], kurkumina znana z publikacji Shim et al. Chemistry&Biology, 2003, 10(8), 695-704, kwas betulinowy znany z publikacji Drąg et al. Molecules, 2009, 14(4), 1639-1651, fosfonowe analogi aminokwasów przykładowo znane z publikacji Węglarz-Tomczak et al. European Journal of Medicinal Chemistry, 2016,117,187-196 i analogi kwasu hydroksamowego znane z publikacji Drąg et al. Bioorganic&MedicinalChemistryLetters, 2007, 17(6), 1516-1519 czy fosfinowe analogi di peptydów znane z publikacji Grembecka et al. Journal of MedicinalChemistry, 2003, 46(13), 2641-2655 i Vassiliou et al. Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57(19), 8140-8151 oraz α-aminowe pochodne tetralonu znane z publikacji Revelant et al. Bioorganic&MedicinalChemistry, 2015, 23(13), 3192-3207. Wszystkie te związki oddziałują odwracanie z APN. Chociaż w literaturze opisanych jest szereg związków hamujących aktywności tych enzymów, lecz nie ma doniesień o inhibitorach działających zarówno na APN jak i na MetAP2 równocześnie.
Istotą rozwiązania według wynalazku jest zastosowanie pochodnych fenoksazonowych o wzorach ogólnych 1 lub 2, w których R1 oznacza H, Me, Cl, R2 oznacza H, ó' . ó , NH2, NHCOXnY, R3 oznacza H, NH2, R4oznacza H, COOH, F, Cl, R5 oznacza H, t-Bu, COOH, F, Cl, Br, R6 oznacza H, Me, R7 oznacza Cl, Br, w których X oznacza CH2 lub (Z)-1,2-eten i n stanowi liczbę 1,2 lub 3,
Y oznacza H, COOH, do leczenia chorób nowotworowych, korzystnie w stosunku do aminopeptydaz: SsAPN, HsAPN lubHsMetAP2.
Przedmiot wynalazku przedstawiony jest bliżej w przykładzie realizacji w procedurze wyznaczania Ki oraz w tabeli 1.
Wyznaczenie K.
Pomiary spektrofluorometryczme wykonywano przy użyciu spektrometru Spectra ΜΑΧ Gemini EM fluorometer (Molecular Devices).
Rekombinowana ludzka aminopeptydaza alanylowa (HsAPN) została zakupiona w formie liofilizowanej. Enzym został rozpuszczony w 50 mM buforze Tris-HCI o pH = 7,0 i był używany bezpośrednio w badaniach kinetycznych.
Aminopeptydaza alanylowa z nerki wieprzowej (SsAPN) została zakupiona w formie liofilizowanej. Enzym został rozpuszczony w 50 mM buforze Tris-HCI o pH = 7,5 i był użyty bezpośrednio w badaniach kinetycznych.
Rekombinowana ludzka aminopeptydaza metioninowa 2 (HsMetAP2) została zakupiona w formie liofilizowanej. Enzym został rozpuszczony w 50 mM buforze 100 mMTris-maleateo pH = 7,5 zawierającym CoCI2 (0,1 mM), NaCI (100 mM) oraz 0,075% albuminy i był używany bezpośrednio w badaniach kinetycznych.
Substraty fluorogeniczne Ala-AMC (L-alanylo-7-amido-4-metylokumaryna) i Met-AMC (L-metionino-7-amido-4-metylokumaryna) zostały zakupione w PeptaNova.
Aktywność inhibitorów wobec SsAPN, HsAPN i MetAP2 była badana na dziewięćdziesięciosześcio dołkowej płytce w dwóch długościach fal: wzbudzenia w 355 nm i emisji w 460 nm w odpowiednim dla każdego enzymu buforze w 31 OK. Enzymy były inkubowane przez 30-60 minut z inhibitorem w ośmiu różnych stężeniach, przed dodaniem substratu w odpowiednim stężeniu. Uwolnienie fluorofomu było monitorowane przez 15 minut. Szybkość hydrolizy była obliczana na podstawie przyrostu fluorescencji w czasie. Mechanizmy inhibicji były określane na podstawie wykresu Linewea vera-Burka, Dixona oraz z zależności IC50 od stężenia enzymu [E] i substrata [S], Związki wykazują mechanizm odwracalny szybkowiążący kompetycyjny wobec SsAPN, HsAPN i MetAP2. Stała K była obliczana przy użyciu równania Chenga-Prusoffa dla inhibitorów kom petycyjnych (K = IC50ĄI + (S/Km)]) z IC50 wyznaczonej z wykresu szybkości hydrolizy V w funkcji logarytmu stężenia inhibitora [I] za pomocą programu GraphPadPrism (K - stała inhibicji, IC50 - stężenie inhibitora, które wywołuje 50% inhibicji. V
- szybkość hydrolizy, [E] - stężenie enzymu, [I] - stężenie inhibitora, Km - stała Michaelisa-Menten, [S]
- stężenie substratu, IC50 - stężenie inhibitora, które wywołuje 50% inhibicji).
PL 233 780 Β1
Stężenie DMSO w próbce było mniejsze niż 1% (v/v).
W tabeli 1 przedstawiono wyniki stałej inhibicji K wobec SsAPN, HsAPN i MetAP2 dla poszczególnych pochodnych fenoksazonowych.
Wtab. 1 użyto następujących oznaczeń: SsAPN - aminopeptydaza alanylowa z nerki wieprzowej, HsAPN - rekombinowana ludzka aminopeptydaza alanylowa, HsMetAP2 - rekombinowana ludzka aminopeptydaza metioninowa 2.
Tabela 1.
Wyniki stałej inhibicji Ki wobec SsAPN, HsAPN i HsMetAP2
| KilnM/di-n'1 | |||||
| Związek | SsAPN | IIsAPN | HsMetAP2 | ||
| _^,M42 | 13,39 | 26,02 | 2,09 | ||
| r | |||||
| HV | JJ | Ck | 4,52 | 12,02 | 6,88 |
| Ϊ | |||||
| 0 | |||||
| hcAy | 'YS | 4,55 | 16,08 | 8,05 | |
| l | |||||
| 52,96 | 50,47 | 92,03 | |||
| ί| | ^_--ΝΗ2 | 6,81 | 16,01 | 9,94 | |
| F | |||||
| li | 171,18 | 45,07 | 232,4 | ||
| i | 7,29 | 3,73 | 38,15 | ||
| Cl'^ | |||||
| 135,94 | 204,1 | 117,28 | |||
| o | |||||
| ci^^ | Α^.νη2 T | 4,26 | 4,73 | 135,42 | |
| Cl | |||||
| o | |||||
| ξ | JL^nh2 T | 5,65 | 7,63 | 223,53 | |
| Br | |||||
| Cl | |||||
| Jl | 52,88 | 25,97 | 102,75 | ||
| Cl^ | γ^ο | ||||
| nh2 | |||||
| H | |||||
| f-Bu-A | N CHa Y T | 102,6 | 87,32 | 476,1 | |
| A o ^0 |
PL 233 780 Β1
| Η IL JL·.J-L. ο | 141,3 | 70,72 | 120,51 |
| Η I ΧΧΧΧϊ cr ο | 267,39 | >500 | >500 |
| Η CCCCJ | 10,32 | 13,84 | 7,09 |
| Η I f-Βικ ^-Ν ,COOH χιχιτ^ ''Ο Ό | 18,06 | 11,20 | 6,23 |
| CCO^U | 6,58 | 27,42 | 9,40 |
| Η I 1 JX>Xs Ο COOH | 19,15 | 29,17 | 2,65 |
| Η 0X0^°° | 16,70 | 24,96 | 8,63 |
| Η I f-Bu. ,Ν. .hL >< <ίι< >·< COOH IL Jcs. Jx_ ο xr ~^ o | 16,33 | 33,42 | 23,29 |
| H 0 αχό~\> | 48,75 | 19,84 | - |
| °x /=\ ιΛ-J IL JL Js^ o ^cr 'ί^'<·ο | 133,46 | 166,42 | >500 |
| °x Me Me N—i (W | 254,99 | 36,33 | 190,34 |
PL 233 780 Β1
Po przeanalizowaniu tabeli 1 i sposobu oznaczenia aktywności, zasadniczą korzyścią wynikającą ze stosowania inhibitorów będących przedmiotem wynalazku jest wysoka zdolność hamowania aktywności aminopeptydaz wykazujących podwyższone stężenie podczas rozwoju choroby nowotworowej. Stała inhibicji fenoksazonów mieści się w przedziale od 500 pmol/dm3 do 2,09 pmol/dm3. Zaletą jest zdolność hamowania przez fenoksazony dwóch aminopeptydaz ludzkich jednocześnie.
7- Fluoro-3H-fenoksaz-3-on i 7-chloro-3H-fenoksaz-3-on wykazują stałą inhibicji w przedziale 3,73-9,94 pmol/dm3 względem obu typów aminopeptydaz. Również karboksylowane w pozycji 7 lub 8 2-amino-3H-fenoksaz-3-onywykazują zdolność hamowania dwóch typów aminopeptydaz w przedziale 4,52-8,05 pmol/dm3.
8- tert-Butyl owa pochodna Kwestiomycyny A wykazuje zdolność hamowania ludzkiej aminopeptydazy metioninowej HsMetAP2 na poziomie 2,09 μηΊθΙ/dm3.
Acylowane pochodne Kwestiomycyny A połączone łącznikiem alkilowym lub grupą (Z)-1,2-etenową z wolna grupą karboksylową wykazują aktywność wobec HsMetAP2 rzędu 7,09-9,40 μηΊθΙ/dm3. Dodatkową zaletą jest wysoka aktywność względem SsAPN związków z krótszym łącznikiem na poziomie 6,58-10,32 μηΊθΙ/dm3. Ponadto pochodne z krótszymi łącznikami podstawione grupą 8-tert-butylową wykazują względem HsMetAP2 stałą inhibicji rzędu 2,65-6,23 μηΊθΙ/dm3.
Zasadniczą korzyścią techniczno-użytkową jest wysoka zdolność hamowania aktywności obu testowanych aminopeptydaz ludzkich, HsAPN oraz HsMetAP2 na poziomie odpowiednio 11,20 μπιοΙ/ dm3 i 6,23 μηΊθΙ/dm3 przez fenoksazon w postaci kwasu 4-[(8-tert-butylo-3-okso-3H-fenoksaz-2-ylo)amino]4-okso-butanowego, oraz na poziomie odpowiednio 12,02 μηΊθΙ/dm3 i 6,88 μηΊθΙ/dm3 przez związek w postaci 2-amino-8-karboksy-3H-fenoksaz-3-onu.
2-Amino-1H-fenoksaz-1-ony przedstawione wzorem 2 wykazują wysoką aktywność rzędu 4,26-7,63 μηΊθΙ/dm3 względem testowanych aminopeptydaz alanylowych. Dodatkową zaletą jest aktywność związku z mniejszym podstawnikiem chlorowym w postaci 2-amino-4,8-dichloro-1H-fenoksaz-1-onu rzędu 4,26-4,73 μηΊθΙ/dm3.
Zastrzeżenia patentowe
Claims (3)
1.
Pochodne fenoksazonowe o wzorach ogólnych 1 lub 2 w których R1 oznacza H, Me, o o
o
NH2, NHCOXnY, R3 oznacza H, NH2
2.
Cl, R2 oznacza H, °
R4H COOH, F Cl R5 oznacza H, t-Bu, COOH, F, Cl, Br, R6 oznacza H, Me R7 oznacza Cl, Br w których X oznacza CH2 lub (Z)-1,2-eten i n stanowi liczbę 1,2 lub 3, o
Y oznacza H, COOH > do zastosowania w leczeniu chorób nowotworowych. Pochodne fenoksazonowe zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że pochodne fenoksazonowe o wzorach ogólnych 1 lub 2 określonych w zastrz. 1 stosuje się do leczenia chorób nowotworowych, w stosunku do aminopeptydaz wybranych z grupy aminopeptydaz alanylowych (E.C.
3.3.12.2, aminopeptydaza N, APN, CD12) SsAPN i HsAPN i aminopeptydazy metioninowej typ 2 (E.C. 3.3.H.18, MetAP2), HsMetAP2.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL418628A PL233780B1 (pl) | 2016-09-09 | 2016-09-09 | Zastosowanie pochodnych fenoksazonowych jako inhibitorow aminopeptydaz |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL418628A PL233780B1 (pl) | 2016-09-09 | 2016-09-09 | Zastosowanie pochodnych fenoksazonowych jako inhibitorow aminopeptydaz |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL418628A1 PL418628A1 (pl) | 2017-09-25 |
| PL233780B1 true PL233780B1 (pl) | 2019-11-29 |
Family
ID=59897638
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL418628A PL233780B1 (pl) | 2016-09-09 | 2016-09-09 | Zastosowanie pochodnych fenoksazonowych jako inhibitorow aminopeptydaz |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL233780B1 (pl) |
-
2016
- 2016-09-09 PL PL418628A patent/PL233780B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL418628A1 (pl) | 2017-09-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Chang et al. | Metabolic mechanism investigation of antibacterial active cysteine-conjugated gold nanoclusters in Escherichia coli | |
| Zhu et al. | Discovery of cyclic acylguanidines as highly potent and selective β-site amyloid cleaving enzyme (BACE) inhibitors: Part I Inhibitor design and validation | |
| Fu et al. | A new ternary copper (II) complex derived from 2-(2′-pyridyl) benzimidazole and glycylglycine: Synthesis, characterization, DNA binding and cleavage, antioxidation and HSA interaction | |
| Shahabadi et al. | In vitro study of DNA interaction with a water-soluble dinitrogen Schiff base | |
| Khorasani-Motlagh et al. | Fluorescence studies, DNA binding properties and antimicrobial activity of a dysprosium (III) complex containing 1, 10-phenanthroline | |
| Gallegos et al. | Jizanpeptins, cyanobacterial protease inhibitors from a Symploca sp. cyanobacterium collected in the Red Sea | |
| Zygiel et al. | Exploring iron withholding by the innate immune protein human calprotectin | |
| Ozdemir et al. | Alkyl sulfonic acide hydrazides: Synthesis, characterization, computational studies and anticancer, antibacterial, anticarbonic anhydrase II (hCA II) activities | |
| EA201170139A1 (ru) | 5-фенилизоксазол-3-карбоксамиды с противоопухолевыми активностями, модулирующие hsp90 | |
| Brunel et al. | Polyamino geranic derivatives as new chemosensitizers to combat antibiotic resistant Gram-negative bacteria | |
| Desvergne et al. | Dimerized linear mimics of a natural cyclopeptide (TMC-95A) are potent noncovalent inhibitors of the eukaryotic 20S proteasome | |
| Moradi et al. | Evaluation of the effects of isoniazid and rifampin on the structure and activity of pepsin enzyme by multi spectroscopy and molecular modeling methods | |
| Xiao et al. | Novel fluorescent cephalosporins: synthesis, antimicrobial activity and photodynamic inactivation of antibiotic resistant bacteria | |
| Sato et al. | Demonstration of direct binding of cIAP1 degradation-promoting bestatin analogs to BIR3 domain: synthesis and application of fluorescent bestatin ester analogs | |
| Gungor et al. | Cu (II) complexes of biguanidine ligands: Structural characterisation, DNA binding and antimicrobial properties | |
| Upritchard et al. | Adsorption of enterobactin to metal oxides and the role of siderophores in bacterial adhesion to metals | |
| Sriraman et al. | Synthesis, crystal structure, DFT, docking and biological activity studies of (NZ, N’Z)-3, 3’-(piperazine-1, 4-diyl) bis (N-(-4-methyl benzylidene) propane-1-amine) | |
| Nuţă et al. | Synthesis, characterization and antimicrobial activity evaluation of new agents from benzamides class | |
| Vijayan et al. | Mixed ligand octahedral Zn (II) complex of N^ N^ O donor tridentate Schiff base ligand and N^ N donor bidentate bipyridine ligand: Synthesis, characterization, biological activity and cytotoxicity | |
| Jayaram et al. | Synthesis, Biological Evaluation and Molecular Modeling Studies of novel 2-[(2, 4-dioxo-1, 3-thiazolidin-3-yl) acetyl]-N-arylhydrazinecarbothioamides as Antibacterial Agents Targeting Alanine Racemase Enzyme | |
| Ayyash et al. | Synthesis and Description of Some New Heterocyclic Imideis Compounds Derived from Ciprofloxacin Drug | |
| Vignesh et al. | Molecular interaction studies of some Co (III)-surfactants with the transport protein | |
| Rayi et al. | Interbacterial biofilm competition through a suite of secreted metabolites | |
| Saverina et al. | Synthesis and antibacterial activity of new bis-quaternary ammonium compounds based on 2, 5-diformylfuran and pentaerythritol | |
| Desvergne et al. | Noncovalent fluorescent probes of human immuno-and constitutive proteasomes |