PL234378B1 - Kompozycja emulsyjna cefazoliny o działaniu przeciwłuszczycowym - Google Patents
Kompozycja emulsyjna cefazoliny o działaniu przeciwłuszczycowym Download PDFInfo
- Publication number
- PL234378B1 PL234378B1 PL413385A PL41338515A PL234378B1 PL 234378 B1 PL234378 B1 PL 234378B1 PL 413385 A PL413385 A PL 413385A PL 41338515 A PL41338515 A PL 41338515A PL 234378 B1 PL234378 B1 PL 234378B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- water
- emulsion composition
- cefazolin
- emulsion
- composition
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 108
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 title claims abstract description 82
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical group S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 title claims abstract description 52
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 title claims abstract description 52
- 230000000694 effects Effects 0.000 title abstract description 8
- 229940030999 antipsoriatics Drugs 0.000 title abstract description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 54
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims abstract description 48
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims abstract description 38
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 claims abstract description 22
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims abstract description 22
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000012875 nonionic emulsifier Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 claims abstract description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 33
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 17
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 13
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims description 7
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 claims description 7
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims description 7
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 claims description 7
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 claims description 7
- 230000002682 anti-psoriatic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 6
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 6
- 150000004072 triols Chemical class 0.000 claims description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- HBXWUCXDUUJDRB-UHFFFAOYSA-N 1-octadecoxyoctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCCCC HBXWUCXDUUJDRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dodecahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 abstract description 8
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 17
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 17
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 16
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 16
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 16
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 10
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 9
- FLKYBGKDCCEQQM-WYUVZMMLSA-M cefazolin sodium Chemical compound [Na+].S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 FLKYBGKDCCEQQM-WYUVZMMLSA-M 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 8
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 8
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 4
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 4
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 4
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 3
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004383 yellowing Methods 0.000 description 3
- OSCJHTSDLYVCQC-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl 4-[[4-[4-(tert-butylcarbamoyl)anilino]-6-[4-(2-ethylhexoxycarbonyl)anilino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC(CC)CCCC)=CC=C1NC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC(C)(C)C)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C(=O)OCC(CC)CCCC)=N1 OSCJHTSDLYVCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICIDSZQHPUZUHC-UHFFFAOYSA-N 2-octadecoxyethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCO ICIDSZQHPUZUHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 229960003408 cefazolin sodium Drugs 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 229940100458 steareth-21 Drugs 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-HUFXEGEASA-N (6r,7r)-7-[(2-amino-2-phenylacetyl)amino]-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C)C(O)=O)C(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-HUFXEGEASA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 1-linoleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 0.000 description 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010015278 Erythrodermic psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 208000008636 Neoplastic Processes Diseases 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 229960002459 alefacept Drugs 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N anthralin Chemical compound C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001139 anti-pruritic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000004094 calcium homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000032798 delamination Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960002311 dithranol Drugs 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid ester group Chemical class C(CCCCCCCCCCC)(=O)O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960000284 efalizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004299 exfoliation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 206010018797 guttate psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088592 immunologic factor Drugs 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000024949 interleukin-17 production Effects 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000019809 paraffin wax Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003281 pleural cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- BJYLYJCXYAMOFT-RSFVBTMBSA-N tacalcitol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CC[C@@H](O)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C BJYLYJCXYAMOFT-RSFVBTMBSA-N 0.000 description 1
- 229960004907 tacalcitol Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia jest kompozycja emulsyjna w szczególności w postaci kremu o działaniu przeciwłuszczycowym, zawierająca terapeutycznie skuteczną ilość cefazoliny, składniki fazy olejowej i składniki fazy wodnej, charakteryzująca się tym, że zawiera: składniki fazy olejowej obejmujące: - parafinę ciekłą lub wazelinę białą, - eter stearylowy polioksyetylenu (21) i - alkohol cetylostearylowy; składniki fazy wodnej obejmujące układ buforujący zapewniający pH wyjściowe kompozycji w zakresie od 6,1 do 8,7, opcjonalnie dodatkowy amfifilowy emulgator niejonowy oraz inne substancje pomocnicze rozpuszczalne/mieszające się z wodą, przy czym woda stanowi od 50 do 80% wagowych kompozycji. Przedmiotem zgłoszenia jest także sposób wytwarzania kompozycji emulsyjnej.
Description
Opis wynalazku
Dziedzina wynalazku
Wynalazek dotyczy kompozycji emulsyjnej o działaniu przeciwłuszczycowym zawierającej cefazolinę. Kompozycja emulsyjna cefazoliny ma postać kremu do stosowania na skórę z nadmiernym złuszczaniem i rogowaceniem, zwłaszcza na skórę ze zmianami charakterystycznymi dla łuszczycy, egzemy i atopowego zapalenia skóry.
Tło wynalazku
Łuszczyca jest przewlekłą, zapalną chorobą skóry, o nieznanej etiologii, w której patogenezie istotną rolę odgrywają czynniki genetyczne i immunologiczne. Łuszczyca zwykła charakteryzuje się infiltracją neutrofili i limfocytów i nieprawidłową proliferacją naskórka (M. Abe, Journal of Dermatology 2006, 2: 108-111). Choroba objawia się występowaniem rozległych zmian skórnych przybierających postać grudek lub wypukłych ognisk, złuszczaniem naskórka, a także często towarzyszącym im świądem.
Dostępne obecnie metody leczenia łuszczycy obejmują leczenie zewnętrzne, leczenie ogólne, leczenie fizykalne i metody mieszane. Do klasycznych metod leczenia zewnętrznego należy stosowanie leków złuszczających, takich jak maści salicylowe czy maści i kremy mocznikowe, a także leków redukujących podział naskórka - przede wszystkim antraliny (Cygnolina) i dziegciu, oraz cytostatyków. Nowszą generację leków p/łuszczycowych stosowanych zewnętrznie stanowią kortykosteroidy, retinoidy i analogi witaminy D3. Leczenie ogólne obejmuje doustne podawanie retinoidów, leków immunomodulujących, jak cyklosporyna A lub takrolimus i cytostatyków, jak metotreksat i hydroksymocznik. Nowe podejście do leczenia tej choroby i towarzyszących jej powikłań oferuje stosowanie leków biologicznych o działaniu immunosupresyjnym, takich jak przeciwciała monoklonalne efalizumab i infliksymab, alefacept i rekombinowane białko receptorowe etanercept, wskazane w łuszczycowym zapaleniu stawów.
Niektóre z metod leczenia okazują się nieskuteczne lub uciążliwe dla pacjentów. Podawanie leków ogólnoustrojowych powoduje ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych. Nie zawsze mogą być one stosowane ze względu na współistniejące schorzenia. Problemy te powodują konieczność stosowania tzw. klasycznych metod leczenia łuszczycy w sposób naprzemienny lub przerywany, co może skutkować częstymi nawrotami choroby i znaczącym pogorszeniem jakości życia pacjentów z łuszczycą (J. Szepietowski, Dermatologia Kliniczna 2009, 11 (3)).
W ciągu ostatniej dekady terapią pierwszego wyboru w rutynowym leczeniu łuszczycy stało się miejscowe stosowanie analogów witaminy D3. Badania kliniczne potwierdziły skuteczność i bezpieczeństwo takalcytolu w leczeniu łuszczycy i brak działania ogólnego na homeostazę wapnia w dawkach terapeutycznych (P.C.M. van de Kerkhof, British Journal of Dermatology 2002: 146, 414-422).
Ponieważ łuszczyca jest chorobą uporczywą i nawracającą, pacjenci często wymagają długotrwałego leczenia, korzystnie o niskim potencjale skumulowanej toksyczności. Optymalna terapia powinna zachowywać skuteczność przez długi czas bez długotrwałych działań ubocznych i musi być dobrze tolerowana i akceptowana przez pacjentów, aby zapewnić właściwe stosowanie się do zaleceń lekarzy.
W dalszym ciągu istnieje zatem potrzeba poszukiwania udoskonalonych terapii przeciwłuszczycowych, które spełniałyby powyższe wymagania.
W zgłoszeniu patentowym WO 2015/044762 opisane zostały badania screeningowe, które doprowadziły do zidentyfikowania substancji, która poprzez swoiste wiązanie i blokowanie swoistego dla IL-15 receptora IL-15Ra i jednoczesne blokowanie wspólnych dla IL-15 i IL-2 podjednostek receptora IL-2R3 i IL-2R-/ może skutecznie hamować aktywność biologiczną obu tych cytokin.
Interleukina 15 (IL-15) jest cytokiną o plejotropowym działaniu oddziałującą zarówno na komórki układu immunologicznego, jak i szereg innych typów komórek. Szerokie spektrum aktywności IL-15 powoduje, że coraz częściej umieszcza się ją na szczycie kaskady cytokin prozapaln ych. Zaburzenie mechanizmów regulujących ekspresję IL-15 prowadzące do jej nadprodukcji bezpośrednio przyczynia się do rozwoju procesów zapalnych, autoimmunologicznych, zakaźnych i nowotworowych. IL-15 pełni kluczową rolę między innymi w etiologii łuszczyc y (Villadsen L.S. i wsp., J. Clin. Invest. 112, 1571 -80 (2003).
Istotny udział IL-15 w patogenezie tego zaburzenia sugeruje możliwość interwencji terapeutycznej polegającej na blokowaniu aktywności biologicznej tej cytokiny. Słuszność tej koncepcji potwierdzają przeprowadzone dotychczas próby. Hamowanie efektów biologicznych IL-15 poprzez zaPL 234 378 B1 stosowanie rozpuszczalnego receptora IL-15Ra (Liew F.Y., Mclnnes I.B., Ann. Rheum. Dis. 61 Supl. 2, ii100-2 (2002); Ruchatz H. i wsp., J. Immunol. 160, 5664-60 (1998); Smith X.G. i wsp., J. Immunol. 165, 3444-50 (2000); Wei X. i wsp., J. Immunol. 167, 277-82 (2001)), przeciwciał blokujących receptor IL-2/IL-15R3 (Morris J.C., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103, 401-6 (2001); Tinubu S.A. i wsp., J. Immunol. 153, 4330-8 (1994), przeciwciał blokujących IL-15 (Villadsen L.S. i wsp. J. Clin.
Invest. 112, 1571-80 (2003) lub zmutowanej cząsteczki IL-15 wykazującej właściwości kompetycyjnego antagonisty (Ferrari-Lacraz S. i wsp., J. Immunol. 173, 5818-26 (2004); Kim Y.S. i wsp., J. Immunol. 160, 5742-8 (1998)) prowadziło do złagodzenia przebiegu chorób zależnych od tej cytokiny. W efekcie tych eksperymentalnych terapii obserwowane było złagodzenie przebiegu łuszczycy w mysim modelu tej choroby (Villadsen L.S. i wsp. J. Clin. Invest. 112, 1571-80 (2003)). Wszystkie stosowane dotychczas strategie blokowania IL-15 wydają się równie skuteczne, ale do dziś większość z nich wykorzystywana jest tylko w warunkach doświadczalnych.
Jak potwierdziły badania in vitro, substancją, która oprócz szerokiego spektrum działania bakteriobójczego skutecznie blokuje odpowiedź biologiczną indukowaną zarówno przez IL-15, jak i IL-2, jest cefazolina (kwas (6R,7R)-7-[[-2-amino-2-fenyloacetylo]amino]-3-metylo-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-eno-2-karboksylowy) - cefalosporyna I generacji o ugruntowanej pozycji leczniczej.
Aktywności biologicznej cefazoliny dowiodły badania in vitro, które potwierdziły jej skuteczność w hamowaniu proliferacji komórek indukowanej przez IL-15 oraz w blokowaniu wywołanej przez IL-15 produkcji TNF-α i IL-17. Ten sam efekt obserwowano w przypadku stymulacji komórek przez IL-2.
Dzięki temu cefazolina może znaleźć zastosowanie w hamowaniu nadmiernej odpowiedzi komórkowej wywołanej działaniem zarówno IL-15, jak i IL-2, poprzez blokowanie specyficznego dla IL-15 receptora IL-15Ra oraz wspólnych dla obu cytokin receptorów IL-2R3 i IL-2Ry.
Mimo korzystnego działania, skuteczne zastosowanie cefazoliny w leczeniu jest ograniczone niedogodnościami wynikającymi z faktu, że cefazolina słabo ulega wchłanianiu z przewodu pokarmowego. Dobrze przenika do jamy opłucnej, jamy otrzewnej, płynu stawowego, żółci, kości, moczu; nie przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. Aktualnie dostępne preparaty cefazoliny przeznaczone są do podawania pozajelitowego, i.m. lub i.v.
W przypadku chorób skóry, takich jak łuszczyca, podawanie miejscowe preparatów leczniczych jest zwykle bardziej skuteczne od podawania doustnego, iniekcji i innych ogólnoustrojowych sposobów podawania, z uwagi zarówno na biodostępność, jak i uniknięcie działań niepożądanych, takich jak przenikanie substancji czynnej do krwi.
Do postaci leków wykorzystywanych do miejscowego stosowania na skórę należą maści, kremy, lotiony, plastry, okłady, proszki, aerozole i inne. Najbardziej dogodną postać dawkowania w przypadku chorób skóry takich jak łuszczyca stanowią maści i kremy.
W związku z powyższym, podjęto próby opracowania preparatów cefazoliny o działaniu miejscowym na skórę, które oprócz właściwości leczniczych charakteryzowałyby się wysokimi walorami użytkowymi.
Preparaty cefazoliny o działaniu miejscowym są przedmiotem jedynie nielicznych zgłoszeń i patentów, w których nie są zamieszczone żadne konkretne dane na temat trwałości preparatów. Niewielka ilość doniesień na temat tego typu preparatów wynika prawdopodobnie z trudności z uzyskaniem produktów leczniczych zachowujących trwałość w dłuższych okresach czasu wymaganych od preparatów aptecznych, co wynika z natury samej cefazoliny, konkretnie z niestabilności substancji w środowisku zawierającym wodę, nawet w temperaturze około 4-5°C.
Badania trwałości cefazoliny w wodnych roztworach kropli do oczu były przedmiotem prac opublikowanych między innymi w J. Clin. Pharm. and Therapy (1998), 23, 41-47 oraz Acta Pol. Pharm., t. 69, nr 1,95-105 (2012).
W publikacji J. Clin. Pharm. and Therapy, badano stężenia soli sodowej cefazoliny, pH i osmolarność preparatów w postaci 1 % wodnych roztworów kropli do oczu zawierających substancję konserwującą i bez konserwantu, przechowywanych w temperaturze 4°C i temperaturze pokojowej. Krople przechowywane w temperaturze 4°C były stabilne przez 42 dni, podczas gdy krople przechowywane w temperaturze pokojowej były stabilne tylko przez kilka dni, obserwowano wzrost pH i osmolarności.
Autorzy publikacji Acta Pol. Pharm. badali trwałość 1% i 5% wodnych roztworów kropli do oczu z cefazoliną w temperaturach 4°C i 20°C w zależności od rodzaju zastosowanego buforu. Stosowano bufory octanowe pH 4,5 i 4,7, bufor fosforanowy pH 7,5, roztwory chlorku sodu i glicerol. Stabilność cefazoliny w roztworach wodnych zależała głównie od pH i temperatury i była najwyższa w roztworach o odczynie kwasowym.
PL 234 378 B1
Niska trwałość cefazoliny w roztworach wodnych powoduje, że krople do oczu nie są dostępne handlowo, a jedynie mogą być sporządzane bezpośrednio przed podaniem przez farmaceutów w szpitalnych oddziałach okulistycznych.
W zgłoszeniu CA 502542 A opisany jest sposób wytwarzania maści z antybiotykiem o szerokim spektrum działania, obejmujący mieszanie środka dyspergującego, lanoliny, wazeliny, wosku, oleju mineralnego i antybiotyku, w proporcjach takich, że temperatura topnienia maści wynosi od 33 do 44°C. Ujawniony jest skład maści zawierającej 1 do 10% środka dyspergującego, monoestru glicerolu i długołańcuchowego kwasu tłuszczowego lub estru cholesterolu, 5 do 20% lanoliny, 10 do 30% wazeliny, 5 do 20% wosku wybranego spośród wosku cerezynowego, parafinowego i pszczelego, 30 do 60% ciekłej parafiny oraz 0,1-10% antybiotyku.
Opis patentu EP 0043738 B1 dotyczy kompozycji miejscowej o zwiększonej zdolności przenikania przez skórę, zawierającej a) 0,01% do 35% substancji aktywnej wybranej spośród antybiotyków, b) 0 do 70% etanolu lub izopropanolu, c) od 0,01 do 99% nośnika zwiększającego penetrację skóry złożonego z odpowiedniego diolu i substancji zaburzającej struktury otoczek komórkowych, wybranej spośród estrów kwasu mirystynowego i laurylowego.
Zgłoszenie EP 0103911 A1 ujawnia kompozycję przeznaczoną do stosowania miejscowego zawierającą emolient. Zastrzeżenia patentowe obejmują kompozycję emulsji zawierającą 9-89% wazeliny, 0,25-10% emulgatora (monooleinian glicerylu, monolinoleinian glicerylu lub ich mieszaniny), 10-90% wody i 0,01-25% substancji leczniczej, np. antybiotyku. W przykładzie IV ujawniono, że w skład kompozycji może wchodzić cefazolina.
Patent EP 0455396 B1 dotyczy sposobu otrzymywania wodnej kompozycji o zrównoważonej osmolarności, która jest płynna w temp. pokojowej lub poniżej i przyjmuje postać żelu w temperaturze ciała człowieka, przeznaczonej do zastosowania miejscowego, zawierającej m.in. kopolimer blokowy polioksyalkilenu, surfaktant, polieter i substancję leczniczą. W opisie ujawniono, że substancją leczniczą jest cefazolina.
W zgłoszeniu US 5409917 A opisano kompozycje do leczenia trądziku w postaci kremu, zawierające antybiotyk z grupy cefalosporyn, w tym cefazolinę, oraz etoksylowany alkohol cetylostearylowy, alkohol i ester kwasu tłuszczowego oraz fazę wodną zawierającą mieszający się z wodą alkohol, np. etanol, izopropanol, glikol propylenowy.
Opis WO 01/01960 A1 ujawnia kompozycję w postaci np. maści zawierającej trójgliceryd, dwa surfaktanty, w tym jeden hydrofilowy i substancję leczniczą rozpuszczalną w triglicerydzie, przy czym ilości trójglicerydu i surfaktantów są tak dobrane, aby po zmieszaniu z wodą utworzyła się klarowna dyspersja.
Zgłoszenie WO 01/12155 A1 dotyczy kompozycji o zwiększonej absorpcji hydrofilowej substancji leczniczej, m.in. soli sodowej cefazoliny, zawierającej dwa surfaktanty, w tym jeden hydrofilowy.
Zgłoszenie WO 2007/103555 dotyczy kompozycji o pH od 3,0 do 7,4, przeznac zonej do stosowania miejscowego na skórę, zawierającej działające synergicznie dwie substancje penetrujące wybrane spośród np. krótkołańcuchowych alkilodioli, kwasów tłuszczowych C 10-C20 i ich estrów, podstawionych i niepodstawionych alkoholi C4-C20 i podobnych, oraz substancję leczniczą, np. cefazolinę.
Zgłoszenie US 2013184242 A1 dotyczy kompozycji farmaceutycznej przeznaczonej m.in. do stosowania miejscowego, o właściwościach reologicznych, które nadają jej postać półstałą w stanie spoczynku i płynną przy nakładaniu pod wpływem działania sił ścinających. W skład kompozycji wchodzi podłoże farmaceutyczne zawierające 75 do 99% rozpuszczalnika hydrofobowego, np. oleju z oliwy, rzepakowego, sojowego, itp. i 1 do 25% alkoholu tłuszczowego jako substancji zestalającej, oraz substancja biologicznie czynna, np. antybiotyk.
W publikacji zgłoszenia WO 2013/163734 A1 opisana jest niewodna, niezłuszczająca formulacja do stosowania miejscowego zawierająca rozpuszczalnik organiczny łatwo wnikający w tkanki, np. C1-C10 alkilosulfotlenek, organiczny współrozpuszczalnik, np. glikol, poliglikol, alkohol, substancję błonotwórczą oraz substancję leczniczą, np. antybiotyk, m.in. cefazolinę.
Do sporządzania preparatów w postaci kremów stosuje się najczęściej podłoża emulsyjne typu woda w oleju lub olej w wodzie, składające się z części węglowodorowej lub tłuszczowej, wody i emulgatora, umożliwiającego uzyskanie odpowiedniego rodzaju emulsji i jej stabilizację. Typowe podłoża zawierają składniki fazy tłuszczowej, takie jak wazelina, parafina ciekła i/lub ciekłe oleje będące mieszaninami trójglicerydów, zemulgowane w fazie wodnej zawierającej substancje rozpuszczalne w wodzie i pełniące funkcje buforujące, chelatujące i konserwujące. Emulsje z reguły zawierają także
PL 234 378 B1 substancje zapewniające nawilżanie skóry, ułatwiające penetrację i wchłanianie, posiadające właściwości zmiękczania skóry i przeciwutleniacze, a także nadające emulsji właściwą lepkość i stabilizujące układ emulsyjny.
Preparaty do leczenia łuszczycy o działaniu miejscowym oprócz odpowiedniej udowodnionej aktywności farmakologicznej i bezpieczeństwa stosowania na skórę, na przykład skórę głowy pacjenta, powinny charakteryzować się także wystarczającą stabilnością w typowych warunkach przechowywania i użytkowania leku. Istotne jest także, aby preparaty, zwłaszcza w postaci płynnej emulsji lub półstałego kremu, miały odpowiedni wygląd i własności użytkowe, łatwość nakładania, nie przylepiały się do włosów i miały optymalną konsystencję nie powodującą ich łatwego spływania.
Istotny problem przy sporządzaniu tego typu preparatów stanowi stabilność fizyczna i chemiczna, gdyż emulsje są układami wrażliwymi na działanie temperatury i czynników mechanicznych. Nawet niewielkie zmiany wzajemnych proporcji składników lub dodatek składnika nie wykazującego zgodności z pozostałymi mogą powodować zniszczenie struktury emulsji, objawiające się jej rozwarstwianiem lub zmianą konsystencji na etapie sporządzania formulacji bądź jej przechowywania.
Próby sporządzenia stabilnej emulsji cefazoliny podjęte przez Twórców obecnego wynalazku potwierdziły opisane wyżej problemy formulacyjne związane z nietrwałością substancji w środowisku wodnym. Mimo prób zastosowania różnych układów buforujących, przedstawionych w przykładzie 1, okazało się, że w większości układów następuje szybkie żółknięcie fazy wodnej zawierającej cefazolinę, świadczące o rozkładzie substancji.
Problemy z nietrwałością cefazoliny skłoniły obecnych Twórców do podjęcia prób nad modyfikacją składu podłoża emulsji poprzez odpowiedni dobór składników olejowych, emulgatora i układu buforującego. Jednym z kierunków prac preformulacyjnych było opracowanie emulsji zawierających emulgator niejonowy - polioksyetylenowany eter alkoholu stearylowego zawierający 21 jednostek tlenku etylenu (INCI Steareth-21), stosowany często do produkcji emulsji kosmetycznych typu olej w wodzie. Emulsje z udziałem tego składnika zachowywały wprawdzie stabilność fizyczną, ale nie spełniały podstawowego kryterium wymaganego od produktów leczniczych, jakim jest trwałość w dłuższych okresach przechowywania w temperaturze pokojowej.
Uzyskanie przez Twórców obecnego wynalazku obiecujących rezultatów w wyniku połączenia odpowiedniego układu buforującego z prostym składem fazy olejowej obejmującym parafinę ciekłą lub wazelinę, alkohol węglowodorowy i niejonowy emulgator, można uznać za niespodziewane w świetle dotychczasowego stanu wiedzy.
Zastosowanie nowego podejścia w pracach technologicznych nad połączeniem tych znanych składników umożliwia wytwarzanie stabilnej emulsji o odpowiedniej konsystencji i walorach użytkowych, zachowującej trwałość co najmniej w warunkach temperatury 4-5°C.
Ujawnienie wynalazku
Istotę wynalazku stanowi kompozycja emulsyjna o działaniu przeciwłuszczycowym zawierająca terapeutycznie skuteczną ilość cefazoliny, składniki fazy olejowej i składniki fazy wodnej, charakteryzująca się tym, że (i) składniki fazy olejowej obejmują:
- parafinę ciekłą lub wazelinę białą,
- eter stearylowy polioksyetylenu (21), i
- alkohol cetylostearylowy;
(ii) składniki fazy wodnej obejmujące układ buforujący zapewniający pH wyjściowe kompozycji w zakresie od 5 do 9, szczególnie korzystnie 6-8;
(iii) opcjonalnie dodatkowy amfifilowy emulgator niejonowy;
oraz inne substancje pomocnicze rozpuszczalne/mieszające się z wodą, przy czym woda stanowi od 50 do 80% wagowych kompozycji.
W korzystnym wykonaniu, kompozycja zawiera dodatkowy emulgator niejonowy, który stanowi polimer kondensacyjny glikolu polioksypropylenowego z glikolem polioksyetylenowym.
Składniki fazy wodnej kompozycji obejmują substancje buforujące, fosforan disodowy dwunastowodny i wodorofosforan sodowy dwuwodny albo trometamol (TRIS) i kwas borowy.
Pozostałe składniki kompozycji obejmują rozpuszczalnik organiczny wybrany z grupy alkoholi, dioli i trioli, korzystnie etanol, izopropanol, glikol propylenowy lub glicerynę; fenoksyetanol i mocznik.
Kompozycja emulsyjna ma postać kremu zawierającego ponad 50% wagowych wody, korzystnie około 55 do 65% wagowych wody.
Alternatywnie, kompozycja ma postać lotionu, zawierającego około 70 do 75% wody.
PL 234 378 B1
Szczegółowy opis wynalazku
W trakcie prac preformulacyjnych nad opracowaniem emulsji cefazoliny stwierdzono, że czynnikami istotnie wpływającymi na stabilność fizykochemiczną emulsji są nie tylko skład podłoża emulsji, wpływający na rozproszenie fazy olejowej w wodzie, czyli wielkość cząstek fazy olejowej, ale także odczyn pH fazy wodnej i sposób przygotowania emulsji.
W rozwiązaniu według wynalazku uzyskanie stabilnych fizycznie emulsji o odpowiedniej konsystencji jest możliwe dzięki zastosowaniu fazy olejowej zawierającej parafinę ciekłą lub wazelinę, alkohol cetylostearylowy i eter stearylowy polioksyetylenu (21) jako emulgator niejonowy.
Parafina ciekła, będąca mieszaniną płynnych węglowodorów, stanowi typowy składnik preparatów emulsyjnych stosowanych w farmacji i kosmetyce, ze względu na własność tworzenia na powierzchni skóry bariery okluzyjnej, która hamuje utratę wody do otoczenia zapobiegając jej nadmiernemu przesuszeniu. Zgodnie z wynalazkiem parafina ciekła lub wazelina biała stanowią od 4,0 do 20,0% wag. masy całkowitej kompozycji.
Alkohol stearylowy eteryfikowany 21 molami tlenku etylenu, otrzymywany przez kondensację mieszaniny alkoholu stearylowego z 20 molami tlenku etylenu (INCI: Steareth-21), jest dostępny na przykład pod nazwą handlową Brij™ S721. Ma on charakterystykę emulgatora niejonowego o wysokim współczynniku równowagi hydrofilowo-lipofilowej (HLB 16), wynikającą z połączenia właściwości lipofilowych alkoholu stearylowego z unikalnym rozkładem bloków tlenku etylenu o różnych długościach łańcucha. Może być stosowany w kombinacjach z innymi składnikami w szerokim zakresie pH jako substancja zmniejszająca napięcie powierzchniowe cieczy, dyspergująca i emulgująca.
Optymalna ilość niejonowego środka powierzchniowo czynnego w kompozycji według wynalazku wynosi od 3 do 10% wag., korzystnie od 7 do 9% wag., w przeliczeniu na masę całkowitą kompozycji.
Alkohol cetylostearylowy stanowi mieszaninę stałych alkoholi alifatycznych składających się głównie z alkoholu stearylowego (C18H38O) i cetylowego (C16H34O), ewentualnie z niewielkim dodatkiem innych alkoholi, na przykład mirystylowego i ma własności emolientu, emulgatora oraz środka zwiększającego lepkość. Zgodnie z wynalazkiem stanowi on od 2,0 do 10,0% wag. masy całkowitej kompozycji.
Kluczową rolę w kompozycjach emulsyjnych cefazoliny odgrywa dobór właściwego układu buforującego. Jak stwierdzono, najlepsze wyniki stabilności kompozycji według wynalazku daje zastosowanie buforu fosforanowego (pH ok. 6,15) i buforu TRIS (trometamol)/kwas borowy (pH ok. 8,7).
Ilości pozostałych składników kompozycji dobrać można na podstawie wiedzy i doświadczenia znawcy biegłego w dziedzinie farmacji. Odpowiednie substancje pomocnicze opisane są na przykład w kompendium Handbook of Pharmaceutical Excipients, pod red. R.C. Rowe, P.J. Sheskey, S.C. Owen, wyd. 5-te, 2006, American Pharmaceutical Association Waszyngton i The Pharmaceutical Press Londyn.
W skład fazy wodnej oprócz substancji buforujących mogą wchodzić też inne znane z praktyki farmaceutycznej substancje pomocnicze rozpuszczalne w wodzie, jak fenoksyetanol i mocznik.
Fenoksyetanol, jako substancja konserwująca, zapewnia skuteczną ochronę mikrobiologiczną kompozycji emulsyjnej według wynalazku. Ze względu na dużą zawartość wody w kompozycji może być stosowany w ilości co najmniej 0,75%, korzystnie 1,0% wag. masy całkowitej kompozycji. Ilość ta spełnia kryteria monografii 5.1.3 Ph Eur w deklarowanym zakresie zawartości. Skuteczność użytej ilości substancji konserwującej potwierdzają badania wykonane zgodnie z metodyką zalecaną w Farmakopei Europejskiej (Ph Eur.). Wybrana ilość substancji konserwującej nie wpływa na stabilność emulsji.
Mocznik, dwuamid kwasu węglowego stanowiący składnik naturalnego czynnika nawilżającego skóry, znany jest ze swego działania przeciwbakteryjnego i przeciwświądowego. Wykazuje działanie przeciwzapalne, wynikające z aktywności antyproliferacyjnej i przeciwgranulacyjnej. Mocznik jest tradycyjnie stosowany w preparatach kosmetycznych jako substancja pochłaniająca wilgoć (humektant) oraz wykazująca działanie antyseptyczne i złuszczające. W wyższych stężeniach mocznik zmiękcza skórę i zwiększa jej przepuszczalność, co umożliwia penetrację w głąb skóry innym składnikom aktywnym. Stosuje się go również jako składnik złuszczający skórę. Dzięki temu, że mocznik wiąże wodę staje się ona mniej dostępna dla drobnoustrojów, w związku z czym preparaty kosmetyczne z mocznikiem mogą zawierać mniej konserwantów. Ilość mocznika w kompozycji emulsyjnej wynosi od 3,0 do 7,0% wagowych, korzystnie 5% wagowych w stosunku do masy całkowitej kompozycji.
W skład kompozycji emulsyjnej według wynalazku korzystnie wchodzi też mieszający się z wodą rozpuszczalnik organiczny wybrany z grupy alkoholi, dioli i trioli, który korzystnie stanowi etanol, izopropanol, glikol propylenowy lub gliceryna. Szczególnie korzystny jest glikol propylenowy, którego rolą w kompozycji emulsyjnej jest zatrzymywanie wilgoci i nawilżanie, a także ułatwianie wchłaniania substancji czynnej. Jego zawartość w kompozycji może wynosić od 2,0 do 10,0%.
PL 234 378 Β1
Zawartość (% wag.)
4,0-20,0
3,0-10,0
2,0-10,0
2,0-10,0
0,0-1,0
3,0-7,0 do pH 5,0-9,0 100%
W jednym wariancie wykonania wynalazku, kompozycja emulsyjna o działaniu przeciwłuszczycowym zawiera 2 g albo 5 g soli sodowej cefazoliny, oraz następujące substancje pomocnicze, w procentach wagowych na 100 g kompozycji:
Składnik
Parafina ciekła
Eter stearylowy polioksyetylenu (21)
Alkohol cetylostearylowy Rozpuszczalnik organiczny Fenoksyetanol Mocznik
Układ buforujący
Woda w uzupełnieniu do
Kompozycję emulsyjną w tym wykonaniu otrzymuje się w znany z praktyki farmaceutycznej sposób, przygotowując fazę wodną zawierającą rozpuszczalne w wodzie substancje pomocnicze (konserwant, substancje buforujące) i ogrzewając ją do temperatury 70-80°C. Następnie, po dokładnym wymieszaniu i ogrzaniu do temperatury 65-75°C dodaje się uprzednio przygotowaną fazę olejową. Powstały układ miesza się, chłodzi, a następnie homogenizuje w celu utworzenia właściwej struktury emulsji, po czym kontynuuje chłodzenie i wprowadza kolejno rozpuszczalnik organiczny wybranym z grupy alkoholi, dioli i trioli i na koniec substancję czynną - sól sodową cefazoliny rozpuszczoną w drugiej części wody. Układ homogenizuje się w celu uzyskania jednorodnego rozproszenia substancji czynnej. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej produkt wydozowuje się i pakuje w opakowania jednostkowe.
Nieoczekiwanie okazało się jednak, że wprowadzenie do kompozycji emulsyjnej dodatkowego niejonowego emulgatora o strukturze amfifilowej, oraz zastosowanie innej technologii wytwarzania emulsji, umożliwia nie tylko uzyskanie emulsji stabilnych fizycznie, ale także zapobiega zbyt szybkiemu rozkładowi nietrwałej z natury cefazoliny w trakcie przechowywania preparatów.
Tym dodatkowym emulgatorem w kompozycji według wynalazku jest polimer kondensacyjny glikolu polioksypropylenowego z glikolem polioksyetylenowym, korzystnie polimer o nazwie handlowej Poloxamer 188. Ze względu na swą amfifilową strukturę, polimer ten dobrze rozpuszcza się w wodzie, zwiększa wzajemną mieszalność substancji o różnych hydrofobowościach i ma dobre właściwości powierzchniowo czynne.
W tym wariancie wykonania wynalazku, kompozycja emulsyjna o działaniu przeciwłuszczycowym zawiera 2 g albo 5 g soli sodowej cefazoliny, oraz następujące substancje pomocnicze, w procentach wagowych na 100 g kompozycji:
| Składnik | Faza | Zawartość (% wag.) |
| Parafina ciekła | 10,0-20,0 | |
| Eter stearylowy polioksyetylenu (21) | (O | 5,0-10,0 |
| Alkohol cetylostearylowy | 2,0-6,0 | |
| Cefazolina | 2,0-5,0 | |
| Rozpuszczalnik organiczny | (2) | 4,0-7,0 |
| Układ buforujący | do pH 5,0-9,0 | |
| Polimer glikolu polioksypropylenowego z glikolem polioksyetylenowym | (3) | 1,0-2,0 |
| Mocznik | 3,0-7,0 | |
| Fenoksyetanol | 0,0-1,0 | |
| Woda, w uzupełnieniu do | 100% |
PL 234 378 B1
Wprowadzenie dodatkowego emulgatora stwarza możliwość zastosowania innego sposobu otrzymywania emulsji, w którym substancję czynną wprowadza się do kompozycji nie na zakończenie procesu sporządzania emulsji, ale emulgując zawierającą ją pierwszą fazę wodną zawierającą układ buforowy (2) i fazę olejową (1), a następnie doprowadzając do zemulgowania z nimi drugiej fazy wodnej zawierającej dodatkowy emulgator (3) i ewentualnie pozostałe substancje pomocnicze rozpuszczalne/mieszające się z wodą.
Kompozycję emulsyjną w tym wykonaniu otrzymuje się w sposób następujący:
pierwszą fazę wodną (2) zawierającą rozpuszczalne w wodzie substancje pomocnicze (rozpuszczalnik organiczny wybrany z grupy alkoholi, dioli i trioli, składniki układu buforującego) ogrzewa się, mieszając, do temperatury 70-80°C, w temperaturze około 70°C dodaje się uprzednio przygotowaną fazę olejową (1), całość miesza się i chłodzi do temperatury 50-60°C, wprowadza się, mieszając, drugą fazę wodną (3), zawierającą dodatkowy amfifilowy emulgator niejonowy i ewentualnie pozostałe substancje pomocnicze rozpuszczalne/mieszające się z wodą, układ homogenizuje się utrzymując temperaturę około 50°C do uzyskania jednorodnego rozproszenia substancji czynnej, produkt chłodzi się do temperatury pokojowej, wydozowuje się i pakuje w opakowania jednostkowe.
Sposób wytwarzania emulsji w tym wykonaniu wynalazku nadaje jej strukturę „podwójnej” emulsji. Dzięki zastosowaniu odpowiedniego układu buforującego i zmodyfikowanej technologii wytwarzania emulsji, wrażliwa na warunki pH substancja czynna jest chroniona przed rozkładem pod wpływem wody przez obecność substancji buforujących i otaczającej fazy olejowej.
Kompozycja emulsyjna cefazoliny według wynalazku może mieć postać lotionu lub kremu. Opracowany skład kompozycji emulsyjnej umożliwia uzyskanie żądanej postaci preparatu, od ciekłej do półstałej, bez nadmiernej ingerencji w skład i proporcje składników kompozycji, a polega na użyciu różnych ilości wody, którą kompensuje się składnikami fazy olejowej, bez uszczerbku dla stabilności i własności fizykochemicznych emulsji.
Kompozycja emulsyjna w postaci lotionu zawiera około 70 do 75% wagowych wody.
Kompozycja emulsyjna w postaci kremu zawiera około 55 do 65% wagowych wody.
Skład szczególnie korzystnej kompozycji w postaci kremu jest następujący: Składnik
Parafina ciekła
Eter stearylowy polioksyetylenu (21)
Alkohol cetylostearylowy
Glikol propylenowy
Bufor TRIS/kwas borowy
Trometamol
Kwas borowy
Woda I
Poloxamer 188
Mocznik
Woda
Zawartość (% wag.)
14,0
8,0
8,0
2,4
0,042
0,02
5,6
1,5
5,0
Ad. 100%
Stabilność kompozycji emulsyjnych według wynalazku badano w temperaturach 5°C i 25°C/60% RH. Emulsje wykazują dobrą stabilność w temperaturze 5°C, natomiast w temperaturach wyższych obserwuje się rozkład substancji czynnej nawet do 50% już 5 po miesiącu od sporządzenia emulsji.
Połączenie aktywności terapeutycznej substancji farmakologicznie czynnej cefazoliny z łagodzącym, nawilżającym i złuszczającym działaniem, jakie zapewnia skład podłoża kremu lub lotionu stosowanego na miejsca dotknięte zmianami powodowanymi przez chorobę, zapewnia korzystne przeciwłuszczycowe działanie kompozycji według wynalazku.
Kompozycja emulsyjna według wynalazku może być skutecznie stosowana w leczeniu chorób skóry wywołanych nadmierną proliferacją komórek, takich jak łuszczyca pospolita, łuszczyca kropelkowa, erytrodermia łuszczycowa, łuszczyca artretyczna, łuszczyca przewlekła i inne formy choroby.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady wykonania.
Przykłady
P r z y k ł a d 1. Dobór układu buforującego
W celu określenia optymalnego pH preparatu emulsyjnego sporządzono wzorcowe roztwory wodne soli sodowej cefazoliny (2% wag.) z następującymi układami buforującymi:
PL 234 378 Β1
l.TRIS/ kwas borowy
| Skład | mg/rn! | pH |
| Trometamol | 0,42 | 8,7 |
| Kwas borowy | 0,2 |
2. Fosforanowo-cytrynianowy
| Skład | mg/ml | pH |
| Na2HPO4 7 HzO | 22,08 | 7,19 10 |
| Kwas cytrynowy | 1,855 |
3. Fosforanowy
| Skład | mg/ml | pH |
| NaHzPO4 HzO | 1,6 | 6,15 20 |
| Na2HPO4 | 0,25 | |
| 4. HEPES | ||
| Skład | mg/ml | PH |
| HEPES | 238 | 25 7,43 |
| NaOH | do uzyskania pH ok. 7,4 |
Ze względu na szybko postępujący rozkład substancji czynnej w buforze cytrynianowo-fosforanowym i buforze HEPES, obserwowany wizualnie jako żółknięcie roztworu, do dalszych prac preformulacyjnych wybrano bufory TRIS/kwas borowy i fosforanowy.
Przykład 2. Emulsja z buforem fosforanowym
Sporządzono preparaty emulsyjne zawierające 2% (CF 2%) lub 5% (CF 5%) soli sodowej cefazoliny z buforem fosforanowym do badań stabilności, o składach:
CF 2%
| Lp. | Składnik | Ilość na 100 g [g] |
| 1 | Wazelina biała | 4 |
| 2 | Alkohol cetostearylowy | 3 |
| 3 | BRIJ S721 | 3 |
| 4 | Mocznik | 5 |
| 5 | NaH2PO4 H2O | 0,16 |
PL 234 378 Β1
| 6 | Na2HPO4 | 0,025 |
| 7 | Fenoksyetanol | 1 |
| 8 | Woda I + II | 71,815 (56,815+15) |
| 9 | Glikol propylenowy | 10 |
| 10 | Cefazolina | 2 |
| SUMA | 100 |
CF 5%
| Lp. | Składnik | Ilość na 100 g [g] |
| 1 | Wazelina biała | 4 |
| 2 | Alkohol cetostearylowy | 3 |
| 3 | BRD S721 | 3 |
| 4 | Mocznik | 5 |
| 5 | NaH2PO4 H2O | 0,16 |
| 6 | Na2HPO4 | 0,025 |
| 7 | Fenoksyetanol | 1 |
| 8 | Woda I + II | 68,815 ( 53,815+15) |
| 9 | Glikol propylenowy | 10 |
| 10 | Cefazolina | 5 |
| SUMA | 100 |
Proces wytwarzania
Przygotowanie fazy wodnej
Do reaktora wprowadzono składniki 4, 5, 6, 7, 9 i wodę 8 (porcja I), mieszano do rozpuszczenia, ogrzewając jednocześnie całość roztworu. Mieszano z pomocą mieszadła kotwicowego przy prędkości obrotowej 40 obr./min do uzyskania temperatury 70°C.
Przygotowanie fazy olejowej
Do szklanej zlewki wprowadzono składniki 1, 2, 3 i mieszano do rozpuszczenia, ogrzewając jednocześnie całość roztworu. Mieszano okresowo do uzyskania temperatury 70°C.
Przygotowywanie roztworu cefazoliny
Do szklanej zlewki umieszczonej na mieszadle magnetycznym wprowadzono wodę 8 (porcja II), a następnie w trakcie mieszania dodano sól sodową cefazoliny (10) i mieszano przy prędkości obrotowej 500±100 obr./min do całkowitego rozpuszczenia.
Łączenie faz
Przy włączonym mieszadle do reaktora z fazą wodną wprowadzono fazę olejową. Mieszano zawartość reaktora w temperaturze 70°C przez 20 minut przy prędkości obrotowej 40 obr./min.
Po wymieszaniu obu faz rozpoczęto chłodzenie mieszaniny przy niskich obrotach. W temperaturze ok. 60°C zmniejszono prędkość obrotową mieszadła i rozpoczęto homogenizację podłoża przy prędkości obrotowej homogenizatora 13 500 obr./min i mieszadła kotwicowego 30 obr./min przez 15 minut. Po upłynięciu wyznaczonego czasu homogenizacji, kontynuowano chłodzenie mieszaniny
PL 234 378 Β1 do uzyskania temperatury 40°C. Następnie do podłoża wprowadzono glikol propylenowy (9) i mieszano przez 5 minut przy prędkości obrotowej 40 obr./min.
Wprowadzanie roztworu substancji czynnej
Do podłoża wprowadzono roztwór soli sodowej cefazoliny (10). Mieszano przez 10 minut przy prędkości obrotowej homogenizatora 13 500 obr./min i mieszadła kotwicowego 30 obr./min, utrzymując temperaturę około 40°C.
Dozowanie
Po wymaganym czasie homogenizacji wyłączono homogenizator i emulsję ochłodzono do temp. ok. 30°C. Rozdozowano krem do tub aluminiowych.
Badania stabilności emulsji
Do badań stabilności wybrano kompozycje emulsyjne z przykładu 1.
Metoda badania stabilności
Stabilność emulsji oceniano przez oznaczanie zawartości substancji czynnej cefazoliny w kremie w dwóch temperaturach, 5°C oraz 25°C/60% RH oraz pH emulsji po 1 miesiącu przechowywania w tych samych temperaturach.
Oznaczenie zawartości:
Oznaczenie zawartości wykonywano metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC), stosując jako fazę ruchomą mieszaninę: acetonitryl/0,1% kwas mrówkowy (45:55 obj./obj.) i kolumnę chromatograficzną firmy Waters o długości 250 mm i średnicy wewnętrznej 4,6 mm i granulacji wypełnienia 5 μΠΊ. W celu wyizolowania substancji czynnej, próby emulsji ekstrahowano stosując jako ekstrahent mieszaninę acetonitrylu z wodą w stosunku objętościowym 3:2 (obj./obj.), przy czasie ekstrakcji 30 min (sonikacja).
Mimo powtarzalności metody nie uzyskano zawartości cefazoliny w emulsji wyjściowej na poziomie deklarowanym, tj. 20 mg/g i 50 mg/g. Na chromatogramie próby badanej obserwowano przyrost dodatkowego piku (zanieczyszczenia) w stosunku do dodatkowego piku na chromatogramie roztworu wzorcowego. Obserwowano także spadek pola powierzchni cefazoliny w roztworze wzorcowym przechowywanym w lodówce (temperatura +5°C) przez 48 godzin o 30% oraz w autosamplerze w temperaturze 25°C w ciągu 48 godzin o 60%.
Wyniki badań dla dwóch serii emulsji (2% i 5%): bezpośrednio po wytworzeniu emulsji oraz po 1, 3 i 6 (7) miesiącach przechowywania w warunkach 5°C/60% RH i po 1 miesiącu przechowywania w warunkach 25°C/60% RH, są przedstawione w tabelach.
Temp. 5°C
| Zawartość cefazoliny [mg/g] | |||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | |
| SERIA | Zwartość teoretyczna | Czas „0” | 1 miesiąc | 3 miesiąc | 7 miesięcy |
| CF-2 | 20 | 15,88 | — | 15,83 | 13,13 |
| CF-5 | 50 | 39,29 | 43,6 | 38,76 | 27,95 |
Temp. 25°C
| Zawartość cefazoliny [mg/g] | |||
| 1 | 2 | 3 | |
| SERIA | Zwartość teoretyczna | Czas „0” | 1 miesiąc |
| CF-2 | 20 | 15,88 | 7,15 |
| CF-5 | 50 | 39,29 | 17,18 |
PL 234 378 Β1
Zawartość substancji czynnej bezpośrednio po przygotowaniu kompozycji emulsyjnej, oznaczana metodą HPLC, mieści się w granicach 75-80% zawartości deklarowanej. Po miesiącu przechowywania emulsji w temp. 25°C obserwuje się bardzo wyraźne spadki zawartości substancji czynnej (do poziomu poniżej 50% wartości wyjściowej). Towarzyszy temu wyraźne żółknięcie kremu.
Próbki przechowywane w temperaturze 5°C zachowują trwałość przez okres 3-6 miesięcy.
Przykład 3. Emulsja z buforem TRIS/kwas borowy
W celu zweryfikowania przydatności buforu TRIS/kwas borowy do sporządzania emulsji wykonano 5 testowych preparatów A-E o zmodyfikowanym składzie i procesie technologicznym. Stosowano gotowy roztwór buforu dodawany w odpowiednich proporcjach do kompozycji:
| BUFOR | mg/ml |
| Trometamol (TRIS) | 0,42 |
| Kwas borowy | 0,2 |
KREM A
| Składnik | Ilość na 100 g [g] | Faza |
| Parafina ciekła | 14 | |
| Alkohol cetostearylowy | 8 | (1) |
| Brij S721 | 8 | |
| Glikol propylenowy | 2,4 | |
| Roztwór buforu TRIS/kwas borowy | 5,6 | (2) |
| Cefazolina | 2 | |
| Woda | 55 | |
| Mocznik | 5 | Gu |
KREMB
| Składnik | Ilość na 100 g [g] | Faza |
| Parafina ciekła | 14 | (1) |
| Alkohol cetostearylowy | 8 | |
| Brij S721 | 8 | |
| Roztwór buforu TRIS/kwas borowy | 8 | (2) |
| Cefazolina | 2 | |
| Woda | 55 | (3) |
| Mocznik | 5 |
PL 234 378 Β1
KREMC
| Składnik | Ilość na 100 g [g] | Faza |
| Parafina ciekła | 14 | (1) |
| Alkohol cetostearylowy | 8 | |
| Brij S721 | 8 | |
| Glikol propylenowy | 8 | (2) |
| Cefazolina | 2 | |
| Woda | 55 | (3) |
| Mocznik | 5 |
KREMD
| Składnik | Ilość na 100 g [g] | Faza |
| Parafina ciekła | 14 | |
| Alkohol cetostearylowy | 8 | (1) |
| Brij S721 | 8 | |
| Glikol propylenowy | 2,4 | |
| Roztwór buforu TRIS/kwas borowy | 5,6 | (2) |
| Cefazolina | 2 | |
| Woda | 53,5 | |
| Poloxamer 188 | 1,5 | (3) |
| Mocznik | 5 |
PL 234 378 Β1
KREM E
| Składnik | Ilość na 100 g [g] | Faza |
| Parafina ciekła | 14 | (1) |
| Alkohol cetostearylowy | 8 | |
| Brij S721 | 8 | |
| Glikol propylenowy | 8 | (2) |
| Cefazolina | 2 | |
| Woda | 55 | (3) |
| Poloxamer 188 | 1,5 | |
| Mocznik | 5 |
W seriach A, B i C badano wpływ roztworu buforu, glikolu oraz buforu z glikolem propylenowym na stabilność substancji czynnej cefazoliny. W seriach D i E wprowadzono dodatkowy emulgator Poloxamer 188 do fazy wodnej (3). Zestawienie składów preparatów emulsyjnych przedstawiono w tabeli zbiorczej.
| Składnik | A | B | c | D | E |
| Parafina ciekła | X | X | X | X | X |
| Alkohol cetylostearylowy | X | X | X | X | X |
| Brij S721 | X | X | X | X | X |
| Glikol propylenowy | X | —- | X | X | X |
| Cefazolina | X | X | X | X | X |
| Roztwór buforu TRIS/kwas borowy | X | X | X | --- | |
| Woda | X | X | X | X | X |
| Polosamer 188 | X | X | |||
| Mocznik | X | X | X | X | X |
Proces wytwarzania
Przygotowanie fazy olejowej (1)
Składniki fazy (1), parafinę ciekłą, Brij S721 i alkohol cetylostearylowy, stopiono mieszając kotwicowym mieszadłem mechanicznym i ogrzewając do 70-75°C.
Przygotowanie fazy wodnej (2)
Składniki fazy (2), cefazolinę i glikol propylenowy, rozpuszczono w wodnym roztworze buforu, ogrzewając w zlewce na mieszadle magnetycznym do 70°C. W serii C i E roztwór buforu zastąpiono glikolem propylenowym.
PL 234 378 Β1
Przygotowanie fazy wodnej (3)
Składniki fazy (3), mocznik i Poloxamer 188 (jeśli był w składzie), rozpuszczono w wodzie w zlewce na mieszadle magnetycznym, ogrzewając do 50°C.
Łączenie faz
Fazy (1) i (2) mieszano kotwicowym mieszadłem mechanicznym i homogenizowano przez 10 min przy prędkości obrotowej homogenizatora w zakresie ok. 13 500 obr./min, utrzymując w temperaturze ok. 70°C. Chłodzono do 50-60°C i wprowadzono fazę (3), mieszano kotwicowym mieszadłem mechanicznym i homogenizowano przez 10 min przy szybkości obrotowej homogenizatora ok. 9500 obr./min, utrzymując temperaturę ok. 50°C. Chłodzono do 30-40°C i rozdozowano do pojemników PE.
Zawartość cefazoliny oraz pH emulsji po 1 miesiącu przechowywania przedstawiono w tabelach.
| Zawartość cefazoliny [mg/g] | ||
| 1 | 2 | |
| SERIA | 1 miesiąc 5°C | 1 miesiąc 25°C |
| A | 14,35 | 5,43 |
| B | 11,72 | 5,08 |
| C | 15,44 | 5,15 |
| D | 19,56 | 5,63 |
| E | 13,68 | 4,82 |
Claims (11)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kompozycja emulsyjna o działaniu przeciwłuszczycowym zawierająca terapeutycznie skuteczną ilość cefazoliny, składniki fazy olejowej i składniki fazy wodnej, znamienna tym, że (i) składniki fazy olejowej obejmują:- parafinę ciekłą lub wazelinę białą,- eter stearylowy polioksyetylenu (21), i- alkohol cetylostearylowy;(ii) składniki fazy wodnej obejmujące układ buforujący zapewniający pH wyjściowe kom- pozycji w zakresie od 5,0 do 9,0, korzystnie 6,0-8,0;(iii) opcjonalnie dodatkowy amfifilowy emulgator niejonowy;oraz inne substancje pomocnicze rozpuszczalne/mieszające się z wodą, przy czym woda stanowi od 50 do 80% wagowych kompozycji.
- 2. Kompozycja emulsyjna według zastrz. 1, znamienna tym, że układ buforujący zawiera fosforan disodowy dwunastowodny i wodorofosforan sodowy dwuwodny.
- 3. Kompozycja emulsyjna według zastrz. 1, znamienna tym, że układ buforujący zawiera trometamol (TRIS) i kwas borowy.
- 4. Kompozycja emulsyjna według zastrz. 1, znamienna tym, że substancje pomocnicze rozpuszczalne/mieszające się z wodą obejmują rozpuszczalnik organiczny wybrany z grupy alkoholi, dioli i trioli i/lub fenoksyetanol i/lub mocznik.
- 5. Kompozycja emulsyjna według zastrz. 4, znamienna tym, że rozpuszczalnik organiczny stanowi etanol, izopropanol, glikol propylenowy lub gliceryna.
- 6. Kompozycja emulsyjna według zastrz. 5, znamienna tym, że rozpuszczalnik organiczny stanowi glikol propylenowy.PL 234 378 Β1
- 7. Kompozycja emulsyjna według dowolnego z zastrzeżeń 1-6, znamienna tym, że ma postać kremu zawierającego od około 55 do 65% wag. wody.
- 8. Kompozycja emulsyjna według zastrz. 7, znamienna tym, że ma postać kremu zawierającego następujące substancje pomocnicze w % wagowych w przeliczeniu na masę całkowitą kompozycji:
Składnik Zawartość (% wag.) Parafina ciekła 4,0-20,0 Eter stearylowy polioksyetylenu (21) Alkohol cetylostearylowy 3,0-10,0 2,0-10,0 Rozpuszczalnik organiczny 2,0-10,0 Fenoksyetanol Mocznik 0,0-1,0 3,0-7,0 Układ buforujący do pH 6,0-8,0 Woda w uzupełnieniu do100 - 9. Kompozycja emulsyjna według zastrz. 7, znamienna tym, że ma postać kremu zawierającego następujące substancje pomocnicze w % wagowych w przeliczeniu na masę całkowitą kompozycji:
Składnik Faza Zawartość (% wag.) Parafina ciekła Eter stearylowy polioksyetylenu (21) Alkohol cetylostearylowy (1) 10,0-20,0 5,0-10,0 2,0-6,0 Cefazolina Rozpuszczalnik organiczny Układ buforujący (2) 2,0-5,0 4,0-7,0 do pH 6,0 - 8,0 Polimer glikolu polioksypropylenowego z glikolem polioksyetylenowym Mocznik Fenoksyetanol Woda, w uzupełnieniu do (3) 1,0-2,0 3,0-7,0 0,0-1,0 100% - 10. Sposób wytwarzania kompozycji emulsyjnej według zastrzeżenia 9, znamienny tym, że pierwszą fazę wodną (2) zawierającą rozpuszczalne w wodzie substancje pomocnicze (rozpuszczalnik organiczny wybrany z grupy alkoholi, dioli i trioli, składniki układu buforującego) ogrzewa się, mieszając, do temperatury 70-80°C, w temperaturze około 70°C dodaje się uprzednio przygotowaną fazę olejową (1), całość miesza się i chłodzi do temperatury 50-60°C,PL 234 378 Β1 wprowadza się, mieszając, drugą fazę wodną (3), zawierającą dodatkowy amfifilowy emulgator niejonowy i ewentualnie pozostałe substancje pomocnicze rozpuszczalne/mieszające się z wodą, układ homogenizuje się utrzymując temperaturę około 50°C do uzyskania jednorodnego rozproszenia substancji czynnej, produkt chłodzi się do temperatury pokojowej, wydozowuje się i pakuje w opakowania jednostkowe.
- 11. Kompozycja emulsyjna otrzymana sposobem według zastrz. 10, znamienna tym, że zawiera następujące substancje pomocnicze w % wagowych w przeliczeniu na masę całkowitą kompozycji:
Składnik Zawartość (% wag. Parafina ciekła 14,0 Eter stearylowy polioksyetylenu (21) 8,0 Alkohol cetylostearylowy 8,0 Glikol propylenowy 2,4 Bufor TRIS/kwas borowy Trometamol 0,042 Kwas borowy 0,02 Wodal 5,6 Poloxamer 188 1,5 Mocznik 5,0 Woda Ad. 100%
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL413385A PL234378B1 (pl) | 2015-07-31 | 2015-07-31 | Kompozycja emulsyjna cefazoliny o działaniu przeciwłuszczycowym |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL413385A PL234378B1 (pl) | 2015-07-31 | 2015-07-31 | Kompozycja emulsyjna cefazoliny o działaniu przeciwłuszczycowym |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL413385A1 PL413385A1 (pl) | 2017-02-13 |
| PL234378B1 true PL234378B1 (pl) | 2020-02-28 |
Family
ID=57965424
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL413385A PL234378B1 (pl) | 2015-07-31 | 2015-07-31 | Kompozycja emulsyjna cefazoliny o działaniu przeciwłuszczycowym |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL234378B1 (pl) |
-
2015
- 2015-07-31 PL PL413385A patent/PL234378B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL413385A1 (pl) | 2017-02-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2013331271B2 (en) | Topical steroid composition and method | |
| WO1993000106A1 (en) | External preparation containing cyclosporin | |
| CZ390099A3 (cs) | Lotion na bázi emulzí aktivního vitamínu D3 | |
| US10172789B2 (en) | Compositions for transdermal delivery of mTOR inhibitors | |
| EP3829538B1 (en) | Topical composition | |
| US20230226077A1 (en) | Topical composition | |
| US12551485B2 (en) | Topical formulations of ruxolitinib with an organic amine pH adjusting agent for treatment of skin diseases | |
| EP1040832A1 (en) | Creams containing vitamin d 3? derivatives | |
| KR20240139048A (ko) | 피부 질환 치료를 위한 유기 아민 pH 조절제를 갖는 룩소리티닙의 국소 제형 | |
| WO2023102559A1 (en) | Topical formulations of ruxolitinib with an organic amine ph adjusting agent for treatment of skin diseases | |
| US20060009426A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising calcitriol and a clobetasol propionate | |
| EP3124016B1 (en) | Antipsoriatic emulsion composition comprising cefazolin | |
| EP0634170A1 (en) | Compositions containing 8-hydroxy-quinoline for use in the treatment of hyperproliferative skin diseases | |
| PL234378B1 (pl) | Kompozycja emulsyjna cefazoliny o działaniu przeciwłuszczycowym | |
| CA2774356C (en) | Combination and composition that contains an antimicrobial, a glucocorticoid and an antimycotic | |
| US20240226068A9 (en) | Topical Formulation of Disease-Modifying Antirheumatic Drug (DMARDs) for the Treatment of Rheumatoid Arthritis, Melanoma, Squamous Cell Carcinoma, Atopic Dermatitis, and Psoriasis | |
| Aljamal et al. | Topical salicylic acid and lactic acid microemulsion | |
| EP4114358A1 (en) | Topical pharmaceutical formulations of a cyclic depsipeptide | |
| CA2156396A1 (en) | Stable dermatologic preparation containing mycophenolic acid | |
| BR112020005421B1 (pt) | Composição farmacêutica e método para solucionar baixa solubilidade aquosa de uma formulação de roflumilaste | |
| JP2000264899A (ja) | ステロイド外用剤 |