PL235135B1 - Rozpuszczalne w wodzie kompleksy złota (III), sposób wytwarzania rozpuszczalnych w wodzie kompleksów złota (III) i ich zastosowanie - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są rozpuszczalne w wodzie kompleksy złota (III), sposób wytwarzania rozpuszczalnych w wodzie kompleksów złota (III) oraz ich zastosowanie.

Złoto było stosowane w lecznictwie od czasów pradawnych, w szczególności w starożytnej Persji, Egipcie, Arabii, Indiach i Chinach.

Wprowadzone w XX wieku złoto koloidalne wykorzystywane jest w leczeniu białaczek i niektórych innych nowotworów. Koloidalny roztwór złota, inaczej zawiesina mikroskopijnych cząsteczek złota w wodzie destylowanej regeneruje, odbudowuje i równoważy siły witalne w organizmie. Złoto ma korzystny wpływ na układ pokarmowy i krążenie krwi. Koloidalne złoto jest czystym i naturalnym środkiem uzupełniającym dietę. Jest dobrze przyswajalne, nietoksyczne, nie ma smaku ani zapachu. Zapewnia dobre samopoczucie, stymuluje funkcje organizmu, poprawia naturalną obronność i żywotność, ma dobroczynny wpływ na zrównoważenie rytmu serca i poprawę krążenia krwi. Odpowiednio sporządzone i dawkowane preparaty ze złotem nie powodują podrażnień i uzależnień, są nieinwazyjne. Koloidalne złoto ma wpływ zarówno na zdrowie fizyczne, jak i na zdrowie emocjonalne. Terapia złotem stabilizuje poziom kolagenu, hamuje lub uwalnia aktywność niektórych enzymów. Odmładza funkcje całego organizmu, a w szczególności mózgu.

Stosowanie preparatów ze złotem zaleca się w razie chorób zakaźnych, wenerycznych, reumatycznych, w tym artretyzmu, łuszczycy, bielactwa, cukrzycy, kolagenozy, dusznicy, padaczki, zapalenia narządów płciowych i nowotworów. Terapia złotem jest pomocna podczas wypadania włosów, w leczeniu ropni, liszajów, kataru, stanów zapalnych oczu i wątroby. Złoto, podobnie jak srebro, miedź czy cynk działa przeciwbakteryjnie i przeciwgrzybicznie. Hamuje wirusowe i bakteryjne infekcje. Niszczy pierwotniaki i roztocza, działa także hamująco na rozwój wirusów. Spowalnia opad krwinek OB, hamuje autoagresję. Likwiduje objawy przewlekłych chorób alergicznych. Preparaty złota działają przeciwtrądzikowo. Złoto wspomaga leczenie: alkoholizmu, narkomanii, otyłości, zaburzeń trawienia, nadczynności gruczołów, nerwicy, depresji, stanów lękowych. Wspomaga prawidłowe funkcje mózgu. Ułatwia gojenie oparzeń i ran, likwiduje bóle mięśni i nadmierne pocenie się, a także gwałtowne uderzenia gorąca i zimne dreszcze.

Preparatami zawierającymi złoto, które zyskały spore uznanie pod koniec drugiej połowy XX wieku w świecie współczesnej medycyny i farmakologii są preparaty do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS). Jednym z takich preparatów, zawierających jako substancję aktywną aurotiojabłczan sodu (Na2AuSC4H3O4), jest produkt leczniczy o nazwie TAUREDON®. Lek ten, podawany w formie zastrzyków domięśniowych lub aplikowanych bezpośrednio w staw, ma za zadanie zmniejszyć skutki reumatoidalnego zapalenia stawów. Warto zwrócić uwagę, że lek ten aplikowany jest w sporych dawkach od jednego do dwóch razy w tygodniu w dawkach jednorazowych od 5 do 50 miligrama (mg) (od 2,53 do 25,3 mg złota w jednej dawce), aż do podania w całej kuracji 1 grama (g) aurotiojabłczanu sodu (ponad 505,2 mg złota). Kuracja podtrzymująca zakłada dawkowanie od 20 do 50 mg substancji aktywnej - co daje od 10,12 do 25,3 mg złota. Kurację można powtórzyć dwa razy w roku. Warto zwrócić uwagę, że stosowane w tej kuracji jednorazowe dawki złota są bardzo duże. Pomimo tego, lek TAUREDON® jest nie tylko nadal stosowany, ale został dnia 22 lipca 2013 roku wpisany przez Radę Przejrzystości decyzją nr 136/2013 na listę leków refundowanych, jako jedyne antidotum dla wielu osób cierpiących na RZS.

Istnieją także współczesne metody leczenia raka prostaty poprzez umieszczenie ziaren złota w prostacie.

Należy też dodać, że złoto wpływa na podniesienie funkcji poznawczych i inteligencję człowieka. Potwierdziły to badania przeprowadzone na kilkudziesięciu ochotnikach różnej płci, rasy, wieku i wykształcenia, którym podawano doustnie przez okres jednego miesiąca 30 miligramów złota koloidalnego.

U ochotników w wieku 15-45 lat przyrost funkcji poznawczych i inteligencji zwiększył się o 20% średniej ilorazu (IQ) i według innych testów, a u ochotników po 60 roku życia o 10%.

Złoto jest składnikiem kilkudziesięciu hormonów i enzymów, a najważniejsze, że jest katalizatorem wielu syntez biochemicznych, głównie dotleniania organizmu. Szczególnie zaś dotlenienia toksycznego tlenku węgla (II) do ditlenku węgla (IV), który jest łatwo wydychany.

Tlenek węgla (II) posiada 250-300 razy większe powinowactwo do hemoglobiny, zawartej w erytrocytach krwi niż tlen, który jest niezbędny do prawidłowego funkcjonowania - dotleniania każdej ludzkiej komórki. Zatrucie ludzkiego organizmu tlenkiem węgla (II) prowadzi do niedotlenienia komórek,

PL 235 135 B1 a w następstwie do ich niechybnej apoptozy. Martwe komórki są natychmiast zasiedlane i zagospodarowywane przez bakterie, grzyby, wirusy i różnego rodzaju pasożyty, co w końcowym efekcie może prowadzić do powstawania groźnych komórek nowotworowych - raka.

W dotychczas zgłoszonych ponad 70 tysiącach patentów na tematy licznych metod wykrywania, diagnozowania i unieszkodliwiania komórek nowotworowych, żaden ze sposobów nie okazał się w pełni skuteczny, w chwili obecnej istnieje ponad 100 rodzajów raka.

Naukowcy z instytutu w Cambridge (Anglia) zidentyfikowali już 475 mutacji związanych z nowotworami. W uproszczeniu daje nam około 50 tysięcy różnych chorób nowotworowych. Laboratoria i placówki naukowe na świecie badały i patentowały, a niektóre wdrażały do leczenia nowotworów wiele związków z grupy platynowców, złota i innych metali. W chwili obecnej z tej samej grupy platyny zarejestrowanych jest ponad 80 różnorakich związków, a najpopularniejszym i powszechnie stosowanym w chemoterapii jest cisplatyna.

W 1965 roku Bamett Rosenberg niespodziewanie odkrył przeciwnowotworowe właściwości cisplatyny (diaminodichloroplatyny II), która była pierwszym preparatem z grupy związków koordynacyjnych platyny (II). Po długotrwałych badaniach Administracja do Spraw Leków i Żywności (FDA) w dniu 19 grudnia 1978 r. zarejestrowała cisplatynę jako chemioterapeutyk do leczenia nowotworów układu moczowo-płciowego.

To odkrycie przyczyniło się do wzrostu zainteresowania koordynacyjnymi połączeniami platyny (II) i innych metali grup przejściowych.

Obecnie terapie przeciwnowotworowe wykonywane z udziałem platyny stanowią około 70% wszystkich przypadków chemioterapii, a jednym z przykładów produktu leczniczego zawierającego platynę (II) jest preparat Cisplatin - Ebewe. Zgodnie z informacją producenta jest to preparat przeznaczony do chemioterapii wielolekowej w leczeniu zaawansowanych nowotworów raka płuc, raka pęcherza moczowego, raka szyjki macicy, raka jądra i raka jajnika (III i IV stopień zaawansowania) oraz raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (leczenie paliatywne). Mechanizm jego działania polega na tworzeniu wiązań krzyżowych w obrębie i pomiędzy cząsteczkami kwasu nukleinowego DNA, co uniemożliwia jego syntezę, hamuje podziały komórkowe (działanie cytostatyczne) i prowadzi do śmierci komórki nowotworowej. W ten sposób zahamowany zostaje wzrost i rozwój nowotworu. Zalecane jest użycie cisplatyny w stężeniu 50 do 120 mg/m² powierzchni ciała, co 3-4 tygodnie lub 15 do 20 mg/m² na dobę przez pięć dni, co 3-4 tygodnie. Przeciętna powierzchnia ludzkiego ciała wynosi 1,7 m², co oznacza, że powyższe dawki cisplatyny należy pomnożyć przez współczynnik 1,7. Z powyższego wynika, że maksymalna dzienna dawka na kilogram masy ciała człowieka wynosi prawie 3 mg. Cisplatyna cechuje się ponadto słabą trwałością w cieczach ogólnoustrojowych i szybko ulega hydrolizie w krwi i limfie.

Znane są także inne preparaty oparte na platynie połączonej z aminokwasami, enzymami czy peptydami, a mechanizm ich działania jest zbliżony do działania cisplatyny. Preparaty oparte na platynie charakteryzują się dużą toksycznością i obecnością efektów ubocznych, do których możemy zaliczyć wymioty, zahamowanie wytwarzania szpiku kostnego, immunosupresje, cytopenie, ból, zmęczenie. Dodatkowymi działaniami jest ogólne wyniszczenie organizmu, zapalenie błon śluzowych, łysienie, skórne powikłania.

Grupa leków przeciwnowotworowych oparta na złocie jest zdecydowanie bardziej liczna od leków zawierających platynę. Do grupy tej należą głównie leki oparte na złocie metalicznym Au⁰ (o wartościowości zero) nazywanych też w zależności od stopnia rozdrobnienia cząsteczek złotem koloidalnym (nanocząsteczkowym), w którym wielkość cząsteczek waha się od kilku do kilkuset nanometrów).

Aktualnie znane jest kilkadziesiąt patentów i zgłoszeń patentowych opisujących różne związki złota (I), które według opisów można stosować do zwalczania chorób nowotworowych i innych.

W patencie US 5,603,963 zaleca się stosowanie kompleksów złota (I) do leczenia chorób spowodowanych przez retrowirusy, w szczególności nabytego niedoboru immunologicznego (AIDS). Kompleksy te to (pseudo)kompleksy halogenowe złota (I) takie jak: R-Au-CN, R-Au-SCN i R-Au-[SeCN], gdzie R wybrane jest z grupy fosfin, halogenów, pseudohalogenów.

Patent US 5,603,963 opisuje cyjankowe, ditiocyjankowe, diselenocyjankowe i fosfonowe kompleksy złota (I), które podawane w terapeutycznej skutecznej ilości leczy HIV. Analizując skuteczność zastosowania tych związków należy wziąć pod uwagę nie tylko wielkość cząsteczek, ale także stabilność związków złota (I) we krwi. Bez wątpienia w odróżnienia od złota koloidalnego, wiele związków złota (I) jest rozpuszczalnych w wodzie, co gwarantuje teoretycznie ich nieograniczoną rozpuszczalność we krwi oraz limfie, a tym samym nieograniczone dotarcie wraz z krwią do komórek nowotworowych.

PL 235 135 B1

Znane są jednak przypadki, że po iniekcji soli złota (I) jedynie 1-10% wstrzykniętej dawki dociera w miejsce docelowe, czyli do nowotworów, przy jednoczesnym wzroście kumulacji w innych miejscach. Przyczyną takiego stanu rzeczy jest stosunkowo słaba trwałość tych związków w specyficznym środowisku, jakim jest krew, limfa i inne płyny ustrojowe. Pod wpływem różnych czynników ulegały one szybkiej redukcji do złota metalicznego.

Poniżej przedstawiono patenty i zgłoszenia patentowe opisujące stosowanie i wytwarzanie wielu różnych związków-kompleksów złota (III).

Patent US 4,921,847 ujawnia kompleksy złota (III) o wzorze AuLXs, gdzie Au oznacza złoto, L oznacza ligand zawierający azot wybrany z grupy alifatycznych, aromatycznych, heterocyklicznych, a X jest chlorkiem. Związki te są przydatne w leczeniu nowotworów. Ujawniono też, że takie kompleksy złota (III) mogą być użyteczne, jako preparaty anty-wirusowe, anty-zapalne, anty-bakteryjne i anty-pasożytnicze.

W kolejnym opisie patentowym US 6,413,495 przedstawiono kompleksy złota (III) z mono U-aspartylowymi chlorynami e6 monoglutamylowymi chlorynami e6 lub ich farmakologicznie dopuszczalnymi solami. Kompleksy złota (III) służą do leczenia chorób nowotworowych oraz metod wykrywania i leczenia miażdżycy. Przedstawiono też sposób wytwarzania kompleksów złota (III).

Z patentu US 7,632,827 znane są organiczne fosfinowe kompleksy złota (III), które podawane pacjentowi w terapeutycznej skutecznej ilości leczą choroby nowotworowe i choroby wirusowe, zarówno w badaniach in vitro i in vivo.

W zgłoszeniu patentowym US 2004036381 ujawniono kompozycje farmaceutyczne zawierające złoto (III) w kompleksach porfirynowych takich jak Schiff- bazy, bis(pirydyno) karboksyamidy i bis (pirydyno)sulfonamidy lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Ujawnione są sposoby wykorzystania kompozycji farmaceutycznych zawierających złoto (III), jako czynników przeciwnowotworowych i przeciw-HIV.

Zgłoszenie patentowe WO 2008063662 opisuje w tytule i zastrzeżeniach skuteczną ilość złota (III) w postaci chlorku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do zapobiegania lub leczenia raka.

We wszystkich przedstawionych przykładach opisano redukcję jonów złota III głównie cukrami do złota koloidalnego (Au⁰) charakteryzującego się obecnością cząstek o bardzo dużych rozmiarach 50-100 nanometrów, które przechowywano w ciemnych, chroniących przed światłem słonecznym butelkach szklanych.

Zgłoszenie patentowe US 2011262500 podaje organiczne kompleksy zawierające heterocykliczne atomy O, N, i S z nanocząsteczkami złota, srebra lub platyny, które są podawane przez iniekcję dożylną, podskórną lub domięśniową ssakowi, w tym człowiekowi w skutecznej ilości.

W zgłoszeniu patentowym WO 2010062846 ujawniono nowe aromatyczne kompleksy złota (III), metody ich syntezy i zastosowanie. Przedstawiono, że nowe kompleksy są bardzo stabilne, co umożliwia ich wykorzystanie w sposobach leczenia komórek nowotworowych. Opis zawiera też przykłady zastosowania tych związków do hamowania wzrostu komórek nowotworowych i ich terapeutycznie skutecznej ilości.

Zgłoszenie patentowe WO 2011158176 przedstawia aromatyczne kompleksy złota (III) do leczenia raka. Podaje też dość skomplikowane sposoby otrzymywania tych kompleksów.

W kolejnym zgłoszeniu patentowym US 2013090472 ujawniono organiczne kompleksy złota (III) do leczenia raka. Opisano też sposoby wytwarzania alifatycznej diaminy z heterocyklicznymi aldehydami z utworzeniem zasady Schiffa, a następnie kondensację z czwartorzędowymi solami kwasu chlorozłotowego (III). Synteza organicznych kompleksów złota III przebiega wieloetapowo w środowisku toksycznych i palnych rozpuszczalników.

Patent US 8,481,496 ujawnia stosowanie kompleksów złota (III) z oligopeptydami zawierającymi funkcyjne atomy siarki, jako środki przeciwnowotworowe. Kompleksy złota (III) typu [Au(III)X2pdtc)] z podstawionymi grupami ditiokarbaminianowymi są obiecującymi lekami przeciwnowotworowymi, ponieważ mają dużo mniejszą toksyczność niż związki platyny. W opisie przedstawiono też sposób wytwarzania kompleksów złota (III) z ditiokarbaminianowymi ligandami i peptydami. Mankamentem wytwarzania tych kompleksów jest stosowanie do ich syntezy silnie toksycznego disiarczku węgla (CS2), a następnie skomplikowane sposoby oddzielania i oczyszczania.

Patent US 8,530,659 opisuje kompozycję farmaceutyczną zastosowaną do leczenia raka obejmującego cyklometylowane-N-heterocykliczne kompleksy karbenów. Cyklometylowane-N-heterocykliczne kompleksy karbenów zawierają, jako centralny atom złoto (III) lub platynę (II). Kompozycja ta posiada

PL 235 135 B1 przeciwnowotworowe działanie łącznie z apoptozą komórek nowotworowych i posiada niewielkie działania toksyczne na ludzkie komórki.

W kolejnym patencie US 8,563,712 przedstawia się metodę leczenia raka poprzez hamowanie aktywności deacetylazy histonów, polegającą na podawaniu człowiekowi w potrzebie takiego leczenia terapeutycznie skuteczną ilość złota (III) w aromatycznym kompleksie o wzorze strukturalnym przedstawionym na rysunku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.

W patencie US 8,828,984 opisano kompozycje i syntezę Au(III)-HNC kompleksów organicznych do leczenia raka lub do fluorescencyjnej detekcji tiolowej. Również opisane są sposoby leczenia i profilaktyki raka (guza), w miarę potrzeby, przez podawanie Au(III)-NHC wykazują aktywność przeciwnowotworową - śmierć komórek nowotworowych przez hamowanie proliferacji i hamowanie wzrostu nowotworu w warunkach in vivo. Poważną wadą tego wynalazku jest stosowanie silnie toksycznych anionów CF3SO3.

W opisie patentowym US 8,885,611 (B1) ujawniono cytotoksyczne związki złota (III), którymi są kompleksy typu [diaminocykloheksano) AuCh]Cl pochodzące z tetrachlorozłocianu (III) sodu diwodnego NaAuCl4 · 2H2O. W szczególności związkami cytotoksycznymi złota są kompleksy izomerów (1,2-diaminocykloheksano) AuCh. W celu leczenia komórek nowotworowych u pacjenta, takich jak rak prostaty, rak żołądka podaje się skuteczną ilość izomeru (1,2-diaminocykloheksano) AuCh, który podaje się w stężeniu w zakresie od około 10 pM do 20 μM.

W opisie patentowym EP 0,195,147 przedstawiono nową klasę aminowych kompleksów złota (III), gdzie ligandem jest związek zawierający azot, który wybrany jest z grupy alkiloaminy, aryloaminy lub amin heterocyklicznych. Wymienione aminokompleksy złota (III) przydatne są w leczeniu nowotworów u ssaków. Składnik aktywny podawany jest w ilości od 2-480 mg/kg, może też być stosowany jako środek terapeutyczny.

W opisie patentowym EP 2,502,627 przedstawiono środek przeciwnowotworowy wybrany z grupy kompleksów chinoksalinowofosfinowych z atomami metalu przejściowego wybranego z grupy obejmującej złoto, miedź, srebro. Ten nowy preparat posiada wyższą aktywność przeciwnowotworową niż dotychczas stosowana cisplatyna z taksolem.

W opisie patentowym CA 1,255,673 złoto (III) jest kompleksowane ligandami zawierającymi azot i chlorek lub bromek. Taki kompleks złota (III) jest czynnym składnikiem leczącym nowotwory. Aminowym ligandem są związki heterocykliczne wybrane z grupy pirydyny, pirydazyny, pirymidyny, pirazyny i imidazolu. Te heterocykliczne kompleksy złota (III) mogą być podawane doustnie lub pozajelitowo w leczeniu nowotworów złośliwych.

Ze zgłoszenia patentowego WO 2012157128 znane są kompleksy złota (III) z optycznie czynnymi amidami nonano-1,6 diaminą z kwasem pikolinowym. Kompleksy te posiadają duże właściwości antynowotworowe nawet w małych dawkach. Dużą wadą powyższego wynalazku jest bardzo skomplikowana synteza w obecności toksycznych i palnych rozpuszczalników.

Zgłoszenie patentowe WO 2013005170 ujawnia modulatory oparte na złocie (I) i/lub złocie (III), które selektywnie wiążą się z białkami komórek akwagliceroporyn AQPs transbłonowych. Selektywne hamowanie kanałów AQP jest realizowane przez kompleksy tetrakoordynacyjne złota (III). Wynalazek ujawnia zastosowanie ich w produkcji farmaceutyków, kosmetyków i odczynników chemicznych do diagnostyki, leczenia, profilaktyki i zapobiegania funkcji AQPs, a w szczególności leczenia raka.

Z chińskiego opisu patentowego CN 102,268,003 dowiadujemy się o niesymetrycznych porfirynach złota (III) jako związkach przeciwnowotworowych oraz sposobach ich wytwarzania. Niesymetryczne porfiryny otrzymuje się w wyniku reakcji pirolu z różnymi aromatycznymi aldehydami, a następnie z solami złota (III). Nowo syntetyzowane kompleksy złota (III) mają lepsze właściwości hamujące rozwój komórek nowotworowych niż standardowo stosowana cisplatyna.

Z opisu patentowego CN 103,385,851 znane są leki do wstrzykiwania chorym na raka. Kompozycja zawiera bis-[2,3 bis(tertbutylometylofosfino)chinoksaliny] złota (III). Ponadto zawiera farmaceutycznie dopuszczalny środek powierzchniowo czynny. Stosunek wagowy kompleksu do środka powierzchniowo czynnego wynosi 1 : 1-50.

Z kolejnego opisu patentowego CN 103,547,269 znane są kompleksy chinoksalinowofosfinowych z atomem metalu przejściowego wybranego z grupy: złoto, miedź, srebro w połączeniu ze związkami cyklodekstrynowymi. Nowe kompleksy posiadają dobrą rozpuszczalność i wysoką aktywność przeciwnowotworową. Wadą jest skomplikowana synteza i toksyczne reagenty.

PL 235 135 B1

Przedstawione powyżej organiczne kompleksy złota (III) są w większości przykładów bardzo słabo rozpuszczalne w środowisku wodnym. Jak powszechnie wiadomo każda komórka w tym i nowotworowa odżywiana jest przez składniki zawarte we krwi, a krew zawiera około 90% wody, płuca 83%, nerki 79%, mózg i serce 73%, a wątroba 71% wody. Dlatego cechą dobrej substancji aktywnej stosowanej podczas terapii ogólnoustrojowych powinna być bardzo dobra rozpuszczalność i stabilność w wodzie, zwłaszcza we krwi i limfie.

Rozpuszczalność w wodzie substancji aktywnej ma ogromne znaczenie w przypadku leczenia chorób nowotworowych. Komórki nowotworowe mogą rozprzestrzeniać się właśnie przez krew i/lub układ limfatyczny do miejscowych węzłów chłonnych oraz do miejsc odległych tworząc tzw. przerzuty, czyli guzy wtórne powstające w narządach i tkankach często bardzo odległych od miejsca powstania guza pierwotnego. Guzy wtórne są bardzo trudne do leczenia, ponieważ w krótkim czasie mogą się rozprzestrzenić na wiele tkanek i narządów, których jednoczesne leczenie jest bardzo trudne, a często niemożliwe. Przerzuty pojawiają się często nawet kilka lat po pozornie skutecznej chemioterapii, radioterapii lub chirurgicznym usunięciu guza pierwotnego. Może mieć to związek z teorią istnienia pewnych komórek nowotworowych, zidentyfikowanych jako komórki macierzyste raka. Za komórki macierzyste raka uznano komórki nowotworowe posiadające zdolność do samoodnawiania się oraz będące źródłem pojawiania się nowych guzów. Uważa się także, że nowotworowe komórki macierzyste mają zdolność do wytwarzania w sposób ciągły, rosnący, kolejnych komórek nowotworowych (Clark 2006). Szacuje się, że macierzyste komórki nowotworowe stanowią 1% populacji wszystkich komórek nowotworowych. Ich zniszczenie jest bardzo trudne, a czasami wręcz niemożliwe. Bardzo często po terapii sk oncentrowanej na likwidacji konkretnego guza lub guzów środowiskiem, w którym egzystują macierzyste komórki nowotworowe jest właśnie krew i limfa. To we krwi i limfie powstaje nowa populacja komórek nowotworowych, często uodpornionych na działanie skutecznej w pierwszym etapie leczenia radioterapii i/lub chemioterapii. Bez względu na to, czy teoria ta jest właściwa, faktem jest, iż środowiskiem, w którym namnażają się komórki nowotworowe przed utworzeniem guza jest właśnie krew i limfa. Cechami dominującymi, które powinny charakteryzować dobry preparat nowotworowy są: możliwie najwyższa skuteczność terapeutyczna, najniższa możliwa toksyczność, rozpuszczalność w wodzie, stabilność i rozmiar cząstki substancji aktywnej nieprzekraczający 1 nanometra (nm).

Rozdrobnienie struktur substancji aktywnej zawierającej złoto jest niezwykle istotne ze względu na optymalizację jej skuteczności w dotarciu do guza nowotworowego. Korzystnym jest więc rozbicie struktury klastra, do którego tworzenia posiadają tendencję cząstki złota i ograniczenie rozmiaru cząstek złota do poziomu poniżej 1 nanometra, a korzystnie do monojonów lub dijonów złota (III).

W opisie patentowym DE 3,920,144 został szczegółowo opisany sposób otrzymywania stabilnych, orbitalnie przekształconych, jednoatomowych pierwiastków wybranych z grupy złożonej z kobaltu, niklu, miedzi, srebra, palladu, platyny, rutenu, rodu, irydu i osmu. Według opisu tak przekształcone monoatomowe metale nadają się do użycia, jako katalizatory do ceramiki, materiałów ognioodpornych, substancji odpornych na korozję. Dodatkowo posiadają one szczególne właściwości jak na przykład nadprzewodnictwo w wysokich temperaturach i zdolność wytworzenia energii. W tym obszernym opisie patentowym przedstawione są sposoby (chemiczny i elektrochemiczny) otrzymywania z dużych klastrów złota od Au2Cl6 aż do Au33Cl99 - monoatomowego złota o przekształconych orbitach.

Takie działanie, polegające na przekształcaniu pierwiastków do monojonów, a w szczególności monojonów złota, zdaniem twórców niniejszego rozwiązania, jest niezwykle ważne ze względu na efektywność wykorzystania rozdrobnionego złota jako substancji leczniczej. Średnica cząstek złota koloidalnego w porównaniu ze średnicą kanałów sodowo-potasowych i/lub średnicą szczelin w błonach komórkowych, osiągających w skrajnych przypadkach średnicę około 0,7 nm, jest bardzo duża i osiąga rozmiar od kilku do kilkuset nanometrów. Tak ogromna dysproporcja utrudnia swobodne dotarcie wraz z krwią cząstek złota (Au⁰) do komórek nowotworowych znacznie ograniczając skuteczność terapii antynowotworowej. Rozmiar cząstek, jakie tworzy złoto w formie koloidalnej, wynika z jego skłonności do tworzenia tzw. klastrów, czyli wielocząstkowych tworów złożonych z połączonych ze sobą atomów. Klastry złota zawierają od kilku do kilkudziesięciu atomów metalu, a odległości metal-metal (Au-Au) są identyczne jak w ich pierwotnej formie metalicznej, czyli posiadają siatkę krystalograficzną oraz swobodne elektrony jak w rodzimym złocie, przy czym klastry te są tak duże, że nie przechodzą przez błony komórkowe mikroorganizmów czy ssaków.

Klastry złota tworzą swoiste klatki, zbliżone swoją strukturą do fulerenów. Jednak najwięcej z nich występuje w kształcie ostrosłupów, graniastosłupów, stożków oraz innych trójwymiarowych figur. Bez względu na posiadaną strukturę ich rozmiary są tak duże, że nie przechodzą przez błony komórkowe

PL235 135 Β1 mikroorganizmów czy ssaków. Przykładowo atom złota, którego promień atomowy wynosi 0,144 nanometra, tworzący klaster złożony z dwudziestu atomów osiągnie w skrajnym przypadku rozmiar około 6 nanometrów (zakładając powstanie struktury liniowej).

Jak wykazały dotychczasowe badania ponad 50% złota metalicznego Au° w formie dużych klastrów wydalane jest z organizmu w ciągu doby od podania w niezmienionej formie, 25-30% jest wydalana w ciągu następnej doby, a pozostała część gromadzi się w wątrobie, nerkach i śledzionie nie wywołując spodziewanego efektu terapeutycznego. Badania wykazały także, że wstrzykiwanie pustych nanomuszli (nośników substancji aktywnej) o rozmiarach 20-40 nm wykonanych ze złota powoduje, iż jedynie 1-10% wstrzykniętej dawki dociera w miejsce przeznaczenia, czyli do nowotworów, przy jednoczesnym wzroście kumulacji tych cząstek w innych miejscach niż docelowe (wątroba, śledziona). Chcąc poprawić dystrybucję nanocząstek złota do guza próbowano wielu sposobów ich modyfikacji, w tym łączenia z przeciwciałami, analogami hormonów, makrofagów, związkami krzemu. Istnieją także nanocząstki złota połączone z czynnymi biologicznie peptydami i kwasami rybonukleinowymi (RNA). Jednak zabiegi te w niewielkim stopniu poprawiły skuteczność ich przenikania do wnętrza guza, ponieważ nie miały one istotnego wpływu na rozmiar cząstek oraz nie ograniczały zdolności do tworzenia się klastrów.

Na podstawie powyższych danych można stwierdzić, że skuteczność terapii przeciwnowotworowej jest ściśle związana z rozmiarem cząstek złota i możliwością ich przeniknięcia do wnętrza komórki nowotworowej.

Odwołując się ponownie do cytowanego powyżej opisu patentowego DE 3,920,144 klastry złota w celu zmniejszenia ich rozmiaru wielokrotnie rozpuszcza się w kwasie solnym z 20 molowym nadmiarem chlorku sodu w celu rozbicia wiązania metal-metal.

W przykładzie 1, czynność 8 otrzymuje się roztwór jednoatomowej soli złota (I) NaAuCb H2O, gdzie pH roztworu wynosi około 1,0. To monoatomowe złoto (I) jest niestabilne w czasie, a zwłaszcza nie jest odporne na światło słoneczne, które je szybko rozkłada.

3Aui* —>2Au° 1 Au⁺³

Twórcy niniejszego wynalazku od wielu lat prowadzą intensywne badania nad otrzymaniem rozpuszczalnych w wodzie, stabilnych w czasie, odpornych na redukcję, światło słoneczne oraz łatwo przyswajalnych przez ludzki organizm kompleksów złota (III). Chcąc spełnić te warunki należało stworzyć strukturę chemiczną zupełnie odmienną od obecnie stosowanych i opisanych w literaturze patentowej. Zasadniczą cechą substancji musiała być jej stabilność w różnych środowiskach pH. Jest to konieczny parametr, jeżeli chcemy mieć substancję funkcjonalną w leczeniu człowieka. Jak powszechnie wiadomo, w ludzkim organizmie mamy do czynienia z różnym pH - od 0,5 do 2 (soki trawienne), poprzez 6,3 (ślina), 7,3-7,45 (krew), 7,5-8,8 (żółć, enzymy trzustki). Rozpuszczalność związku kompleksowego we wszystkich tych środowiskach jest niezwykle istotna w przypadku, kiedy chcemy aplikować go doustnie, dożylnie lub domięśniowo. Jest też bardzo ważna w przypadku, kiedy organ poddawany kuracji charakteryzuje się taką, a nie inną wartością pH i to do niego adresowana jest ogólnoustrojowa aplikacja. Kolejną ważną cechą jest stabilność w czasie i odporność na działanie światła słonecznego. Jak wiadomo produkty lecznicze powinny posiadać korzystnie dwudziestoczteromiesięczny okres przydatności do użycia. Osiągnięcie tych założeń pozwoli stworzyć preparat, który można bezpiecznie magazynować, tworzyć rezerwy strategiczne oraz stosować w różnych warunkach klimatycznych. Ważne jest także uodpornienie preparatu na działanie czynników redukcyjnych możliwych do zaistnienia wewnątrz organizmu. Brak takiej stabilności powodował, że wiele preparatów świetnie sprawdzających się w warunkach laboratoryjnych całkowicie traciło swoje właściwości w płynach ogólnoustrojowych po iniekcji dożylnej lub aplikacji doustnej. Opisany powyżej lek TAUREDON® stosowany w terapii reumatoidalnego zapalenia stawów także traci swoje właściwości w przypadku wzrostu stężenia żelaza w organizmie lub zetknięcia się z tioaminokwasami, które są składnikiem białka występującego w komórkach ssaków.

Twórcy wynalazku zdecydowali się także w celu poprawy rozpuszczalności kompleksu na wprowadzenie grup cyjankowych (-CN). Są one obecne w strukturze związku stanowiącego przedmiot wynalazku. Istotną cechą związku chemicznego stanowiącego przedmiot wynalazku jest obecność tych grup. Ponieważ użycie przedmiotowej grupy funkcyjnej, kojarzonej często z silną trucizną, jaką jest cyjanek potasu (KCN) może budzić zdziwienie, należy przybliżyć powszechność występowania tej grupy w produktach spożywczych, leczniczych oraz jednoznacznie sprecyzować zakres jej szkodliwości dla organizmów żywych, a w szczególności dla organizmu ludzkiego.

Niewątpliwie doskonałym dokumentem źródłowym, udzielającym nam niezbędnej wiedzy na temat dopuszczalnych stężeń grupy (-CN) w produktach spożywczych są dokumenty Europejskiego

PL 235 135 B1

Urzędu Bezpieczeństwa ds. Bezpieczeństwa Żywności (EFSA). Przedmiotowe materiały, zawarte w rozporządzeniu Komisji z dnia 2 marca 2010 roku, które podpisał w Brukseli w imieniu Komisji John Dallil (Dziennik Urzędowy L 052, 03/03/2010 P. 0053-0057) dotyczą wprawdzie regulacji prawnych dotyczących zawartości w okowitach z owoców pestkowych i okowitach z wytłoków z owoców pestkowych karbaminianu etylu oraz jego prekursorów, między innymi kwasu cyjanowodorowego (HCN), stanowią jednak doskonały materiał źródłowy do wyznaczenia granic bezpieczeństwa stosowania związku będącego przedmiotem zgłoszenia patentowego w organizmie człowieka oraz ustalenia bezpieczeństwa dziennego użycia. Komisja Europejska uwzględniając Traktat o funkcjonowaniu Unii Europejskiej, w szczególności jego art. 292, a także mając na uwadze poniższe argumenty przyjęła rozporządzenie (sporządzone w Brukseli 2 marca 2010 roku). Panel naukowy ds. zanieczyszczeń w łańcuchu żywnościowym przy Europejskim Urzędzie Bezpieczeństwa ds. Bezpieczeństwa Żywności (EFSA) przyjął w dniu 20 września 2007 roku opinię naukową ws. karbaminianu etylu i kwasu cyjanowodorowego w żywności i napojach. Ponieważ panel ten uznał, iż obecność karbaminianu etylu w napojach jest istotnym zagrożeniem dla zdrowia i zalecił wprowadzenie środków zmniejszających ryzyko wynikające z jego spożycia. Panel uznał także, że kwas cyjanowodorowy jest ważnym prekursorem w procesie tworzenia karbaminianu etylu w okowitach z owoców pestkowych i okowit z wytłoków z owoców pestkowych, dlatego tenże panel uznał także, iż konieczne są środki regulujące oraz zmniejszające jego spożycie. W rozporządzeniu Parlamentu Europejskiego i Rady (WE) nr 110/2008 z dnia 15 stycznia 2008 ws. definicji, opisu, prezentacji etykietowania i ochrony oznaczeń geograficznych napojów spirytusowych przewidziano, iż maksymalna zawartość kwasu cyjanowodorowego w okowitach z owoców pestkowych i okowitach z wytłoków owoców pestkowych wynosi 7 gramów w hektolitrze alkoholu 100% objętości (70 mg/l), co daje 2,8 mg/100 ml 40% alkoholu. Praktyka wskazuje, iż nawet kilkakrotne przekroczenie powyższej ilości (2,8 mg/100 ml czterdziestoprocentowego alkoholu) nie wywołuje efektów ubocznych charakterystycznych dla grupy cyjankowej.

Kolejnym przykładem powszechnego użycia grupy cyjankowej (-CN) w produktach spożywczych jest sól kuchenna (NaCl). Według wielu publikacji jej spożycie jest niezbędne dla prawidłowego funkcjonowania organizmu. Dostępna powszechnie w sprzedaży spożywcza sól kuchenna zawiera dodatek antyzbrylający. Najczęściej jest to jeden z wymienionych powyżej dodatków do żywności:

E 535 - żelazocyjanek sodu;

E 536 - żelazocyjanek potasu;

E 538 - żelazocyjanek wapnia.

Normy europejskie i polskie określają poziom zawartości E 536 - żelazocyjanku potasu w soli spożywczej na poziomie 20 mg/kg, a w soli morskiej 57 mg/kg. Maksymalne dzienne spożycie soli spożywczej wynosi 75 gramów, a średnie 15 gramów. Spożycie 15 gramów soli spożywczej spowoduje automatyczne spożycie 0,3 mg żelazocyjanku potasu, czyli około 0,13 mg cyjanku. W przeliczeniu na cyjanowodór (HCN) tyle właśnie będzie wynosić maksymalna dzienna dawka związku kompleksowego złota (III) wytwarzanego według przedmiotowego wynalazku podawana w zaawansowanej chorobie nowotworowej, a w wielu przypadkach będzie ona kilkanaście razy mniejsza.

Wysoka rozpuszczalność anionowych kompleksów złota (III) wytwarzanych według przedmiotowego wynalazku jest największym atutem. Mogą być one podawane doustnie, dożylnie, domięśniowo oraz podskórnie i wiele z nich w stanie nienaruszonym oraz niezmienionym dotrze do odbiorników, czyli komórek nowotworowych czy innych patogenów mających większe powinowactwo do złota niż zdrowe komórki ludzkie. Oprócz komórek nowotworowych aktywność taką wykazują patogeny powodujące choroby tropikalne, a także bakterie boreliozy i gruźlicy oraz wiele innych.

Szczegółowa analiza danych na temat dopuszczalnych dla ludzkiego organizmu ilości złota stosowanego w celach terapeutycznych oraz toksyczności grupy cyjankowej (-CN) stabilizowanej ditlenkiem chloru (ClO2) stały się dla twórców niniejszego wynalazku inspiracją do stworzenia wodorozpuszczalnych, inteligentnych związków kompleksowych złota (III), których właściwości lecznicze zostały potwierdzone doświadczalnie.

W wyniku długotrwałych prób i badań niespodziewanie okazało się, że bardzo rozdrobnione, korzystnie monojonowe złoto (I) można łatwo utlenić chloranem (III) do jonów złota (III), które można skutecznie stabilizować ditlenkiem chloru (IV), a następnie w jego obecności przereagować w odpowiednim stosunku molowym z cyjankiem metalu alkalicznego.

PL235 135 Β1

Ditlenek chloru (IV) (CIO2) został odkryty i otrzymany w 1811 roku przez Sir Humphrey Davy w wyniku reakcji stężonego kwasu siarkowego (VI) i chloranu (V) potasu. Metoda ta była bardzo niebezpieczna i ten sam twórca w 1814 roku zmodyfikował ją zastępując chloran (V) potasu - chloranem (V) sodu, a kwas siarkowy (VI) - kwasem solnym (HCI).

Schemat reakcji:

2NaC10₃ + 4HC1 2C1O₂ + Cl₂ + NaCl + 2H,0

Ditlenek chloru (IV) jest zielonkawo-żółtym gazem o zapachu podobnym do chloru, masie cząsteczkowej 67,45 g/mol, temperaturze topnienia -59°C i temperaturze wrzenia 10-11 °C CAS; 10049-04-4.

Ditlenek chloru (IV) słabo rozpuszcza się w wodzie około 3 g/dm³ w temperaturze 25°C, a ze wzrostem temperatury jego rozpuszczalność maleje.

Ditlenek chloru (IV) jest najsłabszym, całkowicie nieszkodliwym utleniaczem w kontakcie z organizmem człowieka i nie jest w stanie utlenić niczego we krwi, komórkach czy tkankach.

C10₂ + e = C10₂- E°=0,954V

Dla porównania z innymi związkami chemicznymi stosowanymi w kontakcie z ludzkim organizmem ozon (O3) jest najsilniejszym utleniaczem E° = 2,070 V, odpowiednio nadtlenek wodoru (H2O2) E° = 1,800 V, a tlen (O2) E° = 1,300 V. Ditlenek chloru (IV) jest powszechnie stosowany do odkażania i wybielania masy celulozowej w przemyśle papierniczym, a ponadto jest stosowany w przemyśle włókienniczym, spożywczym, petrochemicznym, oczyszczalniach ścieków, a ostatnio do dezynfekcji wody pitnej, ponieważ w przeciwieństwie do chloru (Cl) z aromatycznymi związkami nie tworzy silnie toksycznych chlorowcopochodnych. Ditlenek chloru (IV) w Polsce jest stosowany w sieciach wodociągowych Warszawy, Krakowa, Radomia, Oświęcimia, Będzina i Nysy. Z uwagi na bardzo małą stabilność ditlenek chloru (IV) jest wytwarzany w specjalistycznych generatorach w miejscu jego stosowania.

Ditlenek chloru (IV) jest gazem bardzo niestabilnym, wybuchowo rozkłada się do toksycznego chloru (Cb) i tlenu (O2) z wydzieleniem dużych ilości ciepła.

Bardzo szybko rozkładany jest przez światło słoneczne i różnorakie substancje chemiczne, gdzie końcowym produktem rozkładu są chlorki, podchloryny oraz toksyczny chlor (Cb).

Do najczęściej stosowanych metod otrzymywania ditlenku chloru w specjalistycznych, bardzo drogich generatorach jest reakcja chloranu (III) sodu z gazowym chlorem (Cb), kwasem podchlorawym (HOCI) lub stężonym kwasem solnym (HCI).

Dotychczasowe metody otrzymywania gazowego ditlenku chloru (IV) są bardzo niebezpieczne, ponieważ reagenty są silnie toksyczne: gazowy chlor, kwas podchlorawy czy stężony kwas solny, dlatego są one przeprowadzane w specjalistycznych generatorach przez przeszkoloną obsługę w specjalistycznych ubraniach ochronnych z zachowaniem szczególnych środków ostrożności i wysoko wydajnej instalacji nawiewno-wywiewnej.

W zgłoszeniu patentowym PL 401203 ujawniono bardzo prostą i bezpieczną metodę otrzymywania ditlenku chloru (IV) w wyniku reakcji, w roztworze wodnym nawet w temperaturze pokojowej kwasu chlorozłotowego (III) z chloranem (III) sodu w obecności przynajmniej 20 moli chlorku sodowego.

W tej reakcji przemiany chemicznej (dysproporcjonowania) jeden atom chloru trójwartościowego ulega redukcji do kwasu solnego (Cl·¹), a jednocześnie cztery atomy chloru trójwartościowego ulegają utlenianiu do dwutlenku chloru (IV). Reakcja otrzymywania rozpuszczalnych w wodzie, stabilnych kompleksów złota (III) z dwutlenkiem chloru (IV) przedstawiona jest w poniżej przedstawionym schemacie;

4HAuCk + 5NaClO₂ + 4NaCl> 4NaAuCl₄*C10₂ + (n+l)NaCl+2H₂O

Ten ujawniony kompleks złota (III), dwutlenku chloru w roztworze chlorku (I) sodu, niespodziewanie okazał się bardzo stabilny w czasie długiego okresu przechowywania nawet w przezroczystych opakowaniach i na świetle słonecznym oraz odporny na zamrażanie i odmrażanie.

Ten fakt nasunął twórcom pomysł modyfikacji rozdrobnionego złota (III) stabilizowanego ditlenkiem chloru, grupami cyjankowymi w stosunku molowym 3 do 6. Nieoczekiwanie okazało się, że nieorganiczne, anionowe, cyjankowe kompleksy złota (III) powstałe w obecności ditlenku chloru lub jego prekursora chloranu (III) sodu są bardzo dobrze rozpuszczalne w wodzie, krwi, osoczu i limfie. Skutecznie i selektywnie niszczą w bardzo krótkim czasie (kilka, kilkanaście dni) komórki nowotworowe i komórki różnorakich patogenów. Rozdrobnione, korzystnie monojonowe złoto (III), którego promień jonowy jest najmniejszy ze wszystkich platynowców, a nawet srebra i miedzi, dlatego może ono nawet kanałami sód/potas przechodzić do wnętrza każdej komórki i łączyć się z DNA (kwas dezoksyrybonukleinowy)

PL235 135 Β1 i w miarę potrzeby je korygować - naprawiać. Modyfikacja DNA odbywa się na poziomie komórkowym, przywraca z pamięci „zapis” stanu zdrowego organizmu.

Komórki nowotworowe są wiecznie młode, wytwarzają one enzym - telomerazę, który hamuje starzenie się komórek nowotworowych.

Monojonowe złoto (III), które wnika do wnętrza komórki nowotworowej eliminuje ten enzym, a tym samym prowadzi do śmierci komórki nowotworowej. Metabolizm raka jest 8-20 razy większy niż metabolizm zdrowych komórek. Dodatkowo zawierają one kilka razy więcej tioaminokwasów takich jak metionina, homocysteina, cysteina i produkt utleniania cysteiny-cystynę. Te wszystkie czynniki powodują, że komórki nowotworowe mają 20-25 razy większe powinowactwo do złota niż zdrowe komórki, dlatego przy podawaniu przyswajalnego (bardzo rozdrobnionego) złota w pierwszej kolejności jest ono konsumowane przez komórki nowotworowe.

Nowoopracowane, rozpuszczalne w wodzie kompleksy złota (III) można nazwać inteligentnymi, ponieważ bezbłędnie trafiają do komórek nowotworowych selektywnie je niszcząc.

W wyniku rozkładu w komórce nowotworowej anionowego kompleksu złota (III) powstaje zabójczy dla tych komórek, aktywny cyjanowodór, który skutecznie niszczy komórki nowotworowe. Uwolnione złoto w miarę potrzeby koryguje DNA i katalizuje dotlenianie kwasu mlekowego i innych kwasów organicznych, tlenek węgla (II) oraz glukozę do nieszkodliwych substratów: ditlenku węgla (IV) i wody.

W związku z tym w komórce nowotworowej podnosi się pH (alkalizuje się) i komórka nie dzieli się - ginie. Są też publikacje, które mówią, że „komórki rakowe, które wejdą w kontakt z monojonowym złotem mutują się ponownie do normalnych komórek”. Byłoby to najkorzystniejsze rozwiązanie, ponieważ rozpadające się guzy nowotworowe i inne martwe komórki nie obciążałyby toksynami układu limfatycznego oraz innych organów wydalniczych, głównie wątroby i nerek. Nowoopracowane, rozpuszczalne w wodzie, kompleksy złota (III) są bardzo trwałe, odporne na redukcję i światło słoneczne nawet, gdy są przechowywane w przezroczystych opakowaniach z tworzyw sztucznych.

Z uwagi na bardzo duże rozdrobnienie są bardzo skuteczne i oszczędne w stosowaniu, jako środki farmaceutyczne i kosmetyczne, które podawane są ssakowi w terapeutycznie uzasadnionej ilości i w dowolnej formie.

Istotą wynalazku są rozpuszczalne w wodzie kompleksy złota (III), sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie.

Rozpuszczalne w wodzie, kompleksy złota (III) według wynalazku przedstawione są ogólnym wzorem:

[Au (CN) njnto p)» (CLOz)rn gdzie m ma wartość od 3 do 6, n ma wartość od 1 do 10, p ma wartość od 1 do 3, a r ma wartość od 0,1 do 2.

Sposób otrzymywania rozpuszczalnych w wodzie kompleksów złota (III) według wynalazku charakteryzuje się tym, że klastry złota wielokrotnie roztwarza się chemicznie, korzystnie w kwasie solnym (HCI) w obecności przynajmniej 10 molowego nadmiaru chlorków jednowartościowych metali alkalicznych i każdorazowo odparowuje się do sucha, aż do uzyskania wielkości klastrów poniżej 1 nanometra, korzystnie mono-dijonów złota (III), a następnie w roztworze wodnym albo wodno-alkoholowym reaguje z cyjankiem jednowartościowego metalu alkalicznego w stosunku molowym od 1 :3do 1 :6 w obecności łagodnego utleniacza, którym jest ditlenek chloru (IV) lub jego prekursor chloran (III) sodu użyty w stosunku molowym 0,1 do 2 w stosunku do złota (III).

Rozpuszczalne w wodzie kompleksy złota (III) o powyższym wzorze do zastosowania jako lek w terapeutycznie uzasadnionej ilości i dowolnym sposobie podawania w chorobach nowotworowych.

Rozpuszczalne w wodzie kompleksy złota (III) o powyższym wzorze do zastosowania jako składnik środków farmaceutycznych przeznaczonych do leczenia chorób nowotworowych.

W środkach farmaceutycznych rozpuszczalne w wodzie, inteligentne kompleksy złota (III) mogą być stosowane jako substancja aktywna stosowana samodzielnie w postaci roztworu wodnego lub jako substancja aktywna wspomagająca działanie innych leków przydatnych w leczeniu chorób związanych z jednym lub więcej czynników z grupy obejmującej kości, chrząstkę, stawy, żyły i tętnice, włosy, skórę, paznokcie, osteoporozę, choroby reumatyczne, stwardnienie tętnic i żył, choroby skóry, choroby sercowo-naczyniowe, choroby alergiczne, choroby zwyrodnieniowe, choroby oczu i różnorakie choroby nowotworowe oraz leczenie układu pokarmowego, oddechowego, krwionośnego, hormonalnego, wydalniczego, nerwowego, powłokowego, rozrodczego, mchowego i układu limfatycznego. Korzystnie te

PL 235 135 B1 nieorganiczne kompleksy stosuje się w połączeniu z fizjologicznie akceptowalnymi dodatkami, lekami, a zwłaszcza chemioterapeutykami.

Wynalazek może być przykładowo stosowany samodzielnie, jako dodatek do wody pitnej i różnorakich napojów albo suplement do żywności w celu suplementacji złota do organizmu człowieka, którego obecność stymuluje mechanizm wzmacniania jednego lub więcej organów ludzkich z grupy obejmującej kości, chrząstkę, stawy, żyły i tętnice oraz włosy, paznokcie i skórę.

Należy podkreślić, że dla człowieka o przeciętnej wadze około 70 kg maksymalna dzienna dawka lecznicza będzie wynosiła 10 cm³, czyli o sto razy mniej niż znajduje się w jednym dm³ preparatu. Z badań wstępnych wynika bowiem, że najskuteczniejsze jest stosowanie dawek leczniczych anionowych kompleksów złota (III) na poziomie niższym niż 0,1 mg/osobę/dobę, w przeliczeniu na cyjanowodór to jest około 0,06 mg.

Tak niskie dawki anionowych kompleksów złota (III) o tak dobrej rozpuszczalności w wodzie i w płynach wewnątrzustrojowych nie stanowią absolutnie żadnego zagrożenia dla zdrowia człowieka. Dla przypomnienia warto wspomnieć, że śmiertelna dawka cyjanku potasu dla człowieka o wadze około 70 kg wynosi 150-250 mg, a cyjanki nie kumulują się w organizmie człowieka. Cyjanki są łatwo utleniane do cyjanianów lub przechodzą w rodanki, które są kilkaset razy mniej toksyczne niż cyjanki.

Reasumując, tak małe, niemal homeopatyczne dawki cyjankowych kompleksów złota (III) selektywnie niszczą komórki nowotworowe oraz patogeny szkodliwe dla organizmu człowieka. Stosowanie nowatorskiej metody leczenia chorób nowotworowych jest tak bardzo bezpieczne, że można stosować tę metodę podczas leczenia kobiet w ciąży, bez ryzyka wywołania powikłań płodu oraz konieczności dokonania tragicznego wyboru - ratować życie matki czy dziecka.

Wynalazek jako środek kosmetyczny może być stosowany samodzielnie jako roztwór wodny lub jako składnik innych kosmetyków przykładowo kremów, maści, szamponów, żelów, toników, różnego rodzaju odżywek do skóry, włosów i paznokci oraz innych środków pielęgnujących i regenerujących chorą skórę, zniszczone włosy i słabe paznokcie.

Przedmiot wynalazku zostanie dokładniej objaśniony w poniższych przykładach, nie ograniczając jego zakresu.

Przykład 1

Otrzymywanie chlorynowo-cyjankowych kompleksów monojonowego złota (III)

a) Do kolby o pojemności 1 dm³, zaopatrzonej w mieszadło i chłodnicę odciekową wrzucamy 100 mg 99,99% czystego metalicznego złota i rozpuszczamy w wodzie królewskiej (mieszanina stężonego kwasu solnego i azotowego w stosunku molowym 3 : 1).

Po rozpuszczeniu złoto (III) występuje w formie bardzo dużych klastrów z wiązaniami metalicznymi (Au-Au) > 11.

b) Otrzymane według powyższego opisu rozpuszczalne w wodzie klastry złota (III) zakwaszamy 120 cm³ stężonego (36%) kwasu solnego cz.d.a (czystego do analiz), po czym mieszaninę doprowadzamy do wrzenia i utrzymujemy tak długo, aż objętość zmniejszy się do 20-30 cm³. Po ponownym dodaniu 120 cm³ stężonego kwasu solnego znowu podgrzewamy do wrzenia i do uwalniania par NOCl (chlorek nitrozylu). Powyższą czynność powtarzamy wielokrotnie, aż do osiągnięcia efektu, jakim jest brak brązowych dymów i zapachu tlenków azotu. Oznacza to, że kwas azotowy i jego tlenki zostały całkowicie odparowane, a w kolbie pozostały chlorki złota (III).

c) Do odparowania cieczy (kwasów) z nad soli złota (III), stosujemy wytypowaną termostatowaną łaźnię poliglikolową. Jako medium grzewcze stosujemy glikol polietylenowy o ciężarze cząsteczkowym 400 z dodatkiem antyutleniaczy. Kolbę z chlorkami złota (III) wstawiamy do powyższej łaźni i odparowujemy do suchej soli. Istotnym jest, aby cała ciecz została odparowana, a sól nie została spieczona - nie zmieniła barwy, a w szczególności chlorek złota (III) nie został zredukowany do złota metalicznego.

d) Otrzymane według powyższego opisu suche sole ponownie rozpuszczamy w wodzie królewskiej, powtarzając jednocześnie czynności b i c. Powyższa chemiczna obróbka umożliwia otrzymywanie mniejszych niż 11 - atomowych klastrów chlorku złota (III).

e) 300 ml 6 M (molowego) kwasu solnego dodajemy do suchej soli, po czym całość ponownie podgrzewamy do temperatury wrzenia cieczy i odparowujemy ją, aż do utworzenia suchych soli. Czynność tę powtarzamy czterokrotnie, aby uzyskać jak najmniejsze klastry złota (III). Po zakończeniu tych długotrwałych czynności otrzymujemy pomarańczowo-czerwoną sól chlorku złota (III), analiza której wykazuje obecność praktycznie czystego związku Au2Cl6.

PL 235 135 B1

f) Do tak otrzymanego związku AU2CI6 dajemy następnie chlorek sodu (NaCI) cz.d.a. w ilości 9 gramów (stosunek molowy chlorku sodu do złota wynosi ponad 300). Następnie uzupełniamy destylowaną wodą do ok. 500 cm³. Całość gotujemy przez kilkanaście godzin i otrzymujemy w obecności chlorku sodowego związek o wzorze Na2Au2Cl8. Tak duży nadmiar molowy chlorku sodu jest niezbędny, ponieważ ułatwia rozbicie dużych klastrów złota o wiązaniach metalicznych (Au-Au) i utworzenie soli sodowej kwasu monochlorozłotowego (NaAuCl4). Konkretnie dobrana ilość 9 gramów chlorku sodu pozwala w efekcie końcowym otrzymać w przybliżeniu stężenie roztworu soli fizjologicznej.

g) Wodny roztwór chlorku sodu i soli podgrzewamy odparowując wodę do otrzymania suchego osadu soli. Następnie sole traktujemy na przemian 400 cm³ wody destylowanej i 600 cm³ 6 M kwasu solnego, aż do momentu, w którym nie będzie widoczna dalsza zmiana barwy. Do traktowania soli użyto 6 M kwasu solnego.

h) Po ostatniej obróbce 6 M kwasem solnym i końcowym odparowaniu go, otrzymujemy suche sole, które następnie rozcieńczamy 800 ml destylowanej wody, otrzymując roztwór jednoatomowej soli złota HAuCb · H2O. Wartość pH roztworu wynosi około 1,0.

i) Do kolby z tak otrzymanym monojonowym złotem (I), ostrożnie wlewamy M (molowy) wodorotlenek sodu, w celu neutralizacji roztworu do pH 4-5. Następnie dodajemy 380 mg 25% chloranu (III) sodu (NaClO2) - CAS: 775819-2. Stosunek molowy złota do chloranu (III) wynosi 1 : 2. Nadmiar molowy chloranu (III) sodu jest niezbędny do utlenienia złota (I) do złota (III) i utworzenia kompleksu. Po kilkunastu godzinach otrzymujemy wodorozpuszczalny, stabilny kompleks złota (III) z ditlenkiem chloru i chlorkiem sodowym o wzorze: NaAuCl4 · ClO2 · (NaCl)z, gdzie z jest liczbą ponad 300.

j) Monojonowy kompleks NaAuCl4 · ClO2 · (NaCl)2 neutralizujemy 2% wodorowęglanem sodu (NaHCO3), CAS: 497-19-8 do pH około 7,8, a następnie dodajemy 30 g 0,1 M wodno-alkoholowego roztworu cyjanku sodu - CAS: 143-33-9. Stosunek molowy monojonowego złota (III) do cyjanku wynosi 1 : 6. Całość mieszamy w temperaturze 30°C przez 2 godziny, a następnie, pod intensywnym wyciągiem zakwaszamy 0,1 M kwasem solnym (HCl). Powyższą syntezę pod zmniejszonym ciśnieniem mieszamy przez 4 godziny w celu odpędzenia wolnego cyjanowodoru (HCN). Tak wysoce rozpuszczalne w wodzie kompleksy monojonowego złota (III) neutralizujemy do pH 7,4 (pH krwi i limfy) 0,1 M wodorotlenkiem sodu (NaOH). Całość uzupełniamy wodą redestylowaną do objętości 1 dm³, gdzie znajduje się 100 mg monojonowego złota (III) około 0,5 mM (milimola) związanego w wysoce rozpuszczalny kompleks.

Przedmiotową syntezę rozcieńczono dziesięciokrotnie solą fizjologiczną (9 g/dm³ chlorku sodu) i roboczo nazwano TGS I.

Przykład 2

Otrzymywanie chlorynowo-cyjankowych kompleksów dijonowego złota (III)

a) Do kolby o pojemności 1 dm³, zaopatrzonej w mieszadło i chłodnicę odciekową wrzucamy 200 mg 99,99% czystego metalicznego złota i rozpuszczamy w wodzie królewskiej (mieszanina stężonego kwasu solnego i azotowego w stosunku molowym 3 : 1). Po rozpuszczeniu złoto (III) występuje w formie bardzo dużych klastrów z wiązaniami metalicznymi (Au-Au) > 11.

b) Otrzymane wg powyższego przykładu rozpuszczalne w wodzie klastry złota (III) zakwasza się 200 cm³ stężonego (36%) kwasu solnego cz.d.a., po czym mieszaninę doprowadza się do wrzenia i utrzymuje, aż objętość zmniejszy się do 20-30 cm³. Po ponownym dodaniu 200 cm³ stężonego kwasu solnego znowu podgrzewamy do wrzenia i do uwalniania par NOCl (chlorek nitrozylu). Powyższą czynność powtarzamy wielokrotnie, aż do osiągnięcia efektu, jakim jest brak brązowych dymów i zapachu tlenków azotu. Oznacza to, że kwas azotowy i jego tlenki zostały całkowicie odparowane, a w kolbie pozostały chlorki złota (III).

c) Do odparowania cieczy (kwasów) z nad soli złota (III), wytypowano termostatowaną łaźnię poliglikolową. Jako medium grzewcze zastosowano glikol polietylenowy o ciężarze cząsteczkowym 600 z dodatkiem antyutleniaczy. Kolbę z chlorkami złota (III) wstawiamy do powyższej łaźni i odparowujemy do suchej soli. To znaczy, że cała ciecz została odparowana, a sól nie została spieczona - nie zmieniła barwy, a w szczególności chlorek złota (III) nie został zredukowany do złota metalicznego.

d) Otrzymane suche sole zostają ponownie rozpuszczone w wodzie królewskiej, przy czym czynności b i c zostają powtórzone. Powyższa chemiczna obróbka umożliwia otrzymywanie mniejszych niż 11 - atomowych klastrów chlorku złota (III).

PL 235 135 B1

e) 300 ml 6 M kwasu solnego dodajemy do suchej soli, po czym całość ponownie podgrzewamy do temperatury wrzenia cieczy i odparowujemy, aż do utworzenia suchych soli. Czynność ta zostaje powtórzona czterokrotnie w celu uzyskania jak najmniejszych klastrów złota (III). Po zakończeniu tych długotrwałych czynności otrzymuje się pomarańczowo-czerwoną sól chlorku złota (III), analiza której wykazuje obecność praktycznie czystego związku Au2Cl6.

f) Następnie dodajemy chlorek sodu (NaCl) cz.d.a. w ilości 18 gramów (stosunek molowy chlorku sodu do złota wynosi ponad 300). Następnie uzupełniamy wodą destylowaną do ok. 500 cm³. Całość gotujemy przez kilkanaście godzin i otrzymujemy w obecności chlorku sodowego związek o wzorze Na2Au2Cl8. Tak duży nadmiar molowy chlorku sodu jest niezbędny, żeby łatwo rozbić duże klastry złota o wiązaniach metalicznych (Au-Au) i utworzyć sól sodową kwasu monochlorozłotowego (NaAuCL). Konkretnie dobrana ilość 18 gramów chlorku sodu pozwala w efekcie końcowym otrzymać w przybliżeniu stężenie roztworu soli fizjologicznej.

g) Dijonowy kompleks Na2Au2Cl8 neutralizujemy 2% wodorowęglanem sodu do pH 8, dodajemy 1 g 2,5% (0,28 mM) chloranu (III) sodu i 50 g 0,1 M wodnego roztworu cyjanku potasu CAS: 151-50-8. Stosunek molowy złota (III) do cyjanku wynosi 1 : 5. Całość podgrzewamy do 35°C i mieszamy przez 3 godziny pod intensywnym wyciągiem. Następnie zakwaszamy 0,1 M kwasem fosforowym i mieszamy przez 6 godzin w celu odpędzenia wolnego cyjanowodoru (HCN). Otrzymane wysoce rozpuszczalne kompleksy dijonowego złota (III) neutralizujemy do pH 7,2 0,1 M wodorotlenkiem potasu (KOH). Całość uzupełniamy wodą redestylowaną do objętości 1 dm³, gdzie znajduje się 200 mg dijonowego złota (III), około 1 mM, związanego w stabilny kompleks.

Powyższą syntezę rozcieńczono dwudziestokrotnie solą fizjologiczną i roboczo nazwano TGS II. Przykład 3

Otrzymywanie chlorynowo-cyjankowych kompleksów wielojonowego złota (III)

a) Do kolby o pojemności 1 dm³, zaopatrzonej w mieszadło i chłodnicę odciekową wrzucamy 50 mg 99,99% czystego metalicznego złota i rozpuszczamy w wodzie królewskiej (mieszanina stężonego kwasu solnego i azotowego w stosunku molowym 3 : 1). Po rozpuszczeniu złoto (III) występuje w formie bardzo dużych klastrów z wiązaniami metalicznymi (Au-Au) > 11.

b) Otrzymane, rozpuszczalne w wodzie klastry złota (III) zakwasza się 60 cm³ stężonego (36%) kwasu solnego cz.d.a, po czym mieszaninę doprowadza się do wrzenia i utrzymuje, aż objętość zmniejszy się do 20-30 cm³. Po ponownym dodaniu 60 cm³ stężonego kwasu solnego znowu podgrzewamy syntezę do wrzenia i do uwalniania par NOCl (chlorek nitrozylu). Tę czynność tak długo powtarzamy, aż nie będzie brązowych dymów i zapachu tlenków azotu. Oznacza to, że kwas azotowy i jego tlenki zostały całkowicie odparowane, a w kolbie pozostały chlorki złota (III).

c) Do odparowania cieczy (kwasów) z nad soli złota (III), wytypowano termostatowaną łaźnię poliglikolową. Jako medium grzewcze zastosowano glikol polietylenowy o ciężarze cząsteczkowym 300 z dodatkiem antyutleniaczy. Kolbę z chlorkami złota (III) wstawiamy do powyższej łaźni odparowujemy do suchej soli. Oznacza to, że cała ciecz została odparowana, a sól nie została spieczona - nie zmieniła barwy, a szczegółowo chlorek złota (III) nie został zredukowany do złota metalicznego.

d) Otrzymane suche sole zostają ponownie rozpuszczone w wodzie królewskiej, przy czym czynności b i c zostają powtórzone. Powyższa chemiczna obróbka umożliwia otrzymywanie mniejszych niż 11 - atomowych klastrów chlorku złota (III).

e) 200 cm³ wody destylowanej dodajemy do tak otrzymanej suchej soli, po czym całość zostaje podgrzana do temperatury około 40°C i mieszana aż do całkowitego rozpuszczenia kwasów wielochlorozłotowych (III) następnie neutralizujemy 5% wodorowęglanem sodu (NaHCO3) do pH około 8,0 i dodajemy 5 g 0,5% (0,28 mM) chloranu sodu (III). W dalszej kolejności pod wyciągiem dozujemy 20 g 0,05 M wodno-alkoholowego roztworu cyjanku potasu CAS: 151-50-8. Stosunek molowy wielojonowego złota (III) do cyjanków wynosi 1 : 4. Całość mieszamy temperaturze 25°C przez 2 godziny, a następnie zakwaszamy 5% kwasem 2-aminoetanosulfonowym. Następnie pod próżnią intensywnie mieszamy przez 2 godziny w celu odpędzenia wolnych cyjanków. Rozpuszczalne w wodzie chlorynowo-cyjankowe kompleksy wielojonowego złota (III) neutralizujemy 5% wodorowęglanem sodu do pH około 7,7. Powyższą syntezę uzupełniamy wodą destylowaną do objętości 1 dm³, gdzie znajduje się 50 mg wielojonowego

PL 235 135 B1 złota (III) (około 0,25 mM) związanego w bardzo dobrze rozpuszczalne w wodzie anionowe kompleksy.

Powyższą syntezę rozcieńczono pięciokrotnie solą fizjologiczną i roboczo nazwano TGS III.

Pojawiające się w organizmie komórki nowotworowe dążą do maksymalnego rozrostu, optymalnej kondycji i nieśmiertelności. Dążą także do maksymalnego i szybkiego rozmnażania się, pobierając bardzo dużo składników odżywczych kosztem odżywienia zdrowych komórek - około osiem razy więcej.

Jak wskazuje statystyka około 40% wszystkich chorych na raka umiera z niedożywienia - ich komórki zostają zagłodzone na śmierć przez komórki nowotworowe. Jest to oczywiście proces długotrwały, poprzedzony słabnącą odpornością immunologiczną, złym samopoczuciem, dużym zmęczeniem i utratą masy ciała.

Komórki nowotworowe wychwytują z organizmu człowieka niezbędne im mikroelementy, głównie krzem, który jest pierwiastkiem życia, toksyczny glin i inne metale, a szczególnie złoto oraz platynowce.

Twórcy postawili hipotezę, iż komórki nowotworowe w celu przetrwania w nieskończoność tworzą, głównie z krzemu i glinu nieorganiczną matrycę glinokrzemianową, która jest praktycznie niezniszczalna (wieczna). Jest ona odporna na wszystkie czynniki fizykochemiczne, bardzo niską (panującą w przestrzeni kosmicznej) i wysoką temperaturę do 3000 K. Matryca ta jest w stanie odtworzyć takie same komórki nowotworowe nawet za kilka - kilkanaście milionów lat, jeżeli tylko znajdzie odpowiedniego żywiciela.

Dlatego dotychczasowe konwencjonalne kremowanie zwłok ludzkich czy innych ssaków (wcześniej chorych na raka) powoduje rozsiewanie tej nowotworowej glinokrzemianowej matrycy głównie w otoczeniu spalarni, ale również z prądami powietrznymi po całej kuli ziemskiej. Podobnie jest z przetwarzaniem na paszę mięsa i innych produktów dla zwierząt, zwłaszcza krwi z zakażonych chorobą nowotworową ssaków. Karmieni takimi produktami ludzie i zwierzęta są narażeni na ryzyko zapadnięcia na analogiczną odmianę choroby nowotworowej.

Sytuacja na świecie z każdym rokiem staje się coraz bardziej dramatyczna. Tylko w 2013 roku zachorowało na raka ponad 14 milionów osób, a zmarło ponad 8 milionów. Podobnie wygląda sytuacja w przypadku małych zwierząt domowych. Dla przykładu w Wielkiej Brytanii na 5 milionów psów ponad 1 milion choruje na różnorakie choroby nowotworowe. Również w Polsce gwałtownie rośnie liczba zachorowań wśród psów, kotów oraz innych zwierząt na różne odmiany nowotworów. Weterynarze są zaniepokojeni tak „gwałtownym wysypem” chorych na raka zwierząt. Należy podkreślić, że u zwierząt wykrywa się choroby nowotworowe praktycznie w ostatnim stadium. Dlatego większość chorych na raka zwierząt, zwłaszcza starych, usypia się.

Podczas częstych kontaktów z weterynarzami okazało się, że wiele psów jest usypianych ze względu na nieuleczalne choroby nowotworowe. Większość właścicieli godzi się na uśpienie swoich pupili z ogromnym żalem i prosi o próby leczenia i ratowania swoich czworonogów wszelkimi dostępnymi metodami. Najczęściej jednak próby leczenia nie są podejmowane. Współpracujący z twórcami weterynarze postanowili wypróbować niniejszy wynalazek na psach przeznaczonych do uśpienia z powodu nieuleczalnej choroby nowotworowej.

Te chore psy i koty to odpowiedni „pacjenci” do aplikowania różnorodnych preparatów przeciwnowotworowych, ponieważ rozwój ich choroby nastąpił naturalnie, bez sztucznych zakażeń, jakie stosuje się u myszy laboratoryjnej. Dodatkowo zwierzęta te chorują na identyczne schorzenia, co ludzie takie jak: rak sutka, prostaty, wątroby, płuc, mózgu, skóry i inne.

W związku z powyższym twórcy wynalazku udostępnili próbki rozpuszczalnych w wodzie, inteligentnych, kompleksów złota (III) o stężeniu 0,05 mM (milimola) - około 10 mg złota (III) w litrze roztworu soli fizjologicznej.

W wyniku różnorakich prób i eksperymentów ustalono skuteczną dawkę kompleksów złota (III) na kilogram wagi zwierzęcia, która wynosi 1 mikrogram (0,001 miligrama) na kilogram na dobę. Kuracja trwała od kilku do kilkunastu dni. Dla specjalistów tej dziedziny jest zrozumiałym, że taką kurację w miarę potrzeby można powtórzyć wielokrotnie, zwłaszcza, że dawki są mikroskopijne (homeopatyczne).

Przeprowadzono testy z rozpuszczalnymi w wodzie, inteligentnymi kompleksami złota (III) według wynalazku na ciężko chorych psach różnych ras i z różnym zaawansowaniem chorób nowotworowych. Psy udało się wyleczyć.

Analizując różne dawki preparatów według wynalazku, ich skuteczność działania leczniczego na psach, można definitywnie stwierdzić, że największą skuteczność wyleczeń nowotworowych miały monojonowe kompleksy złota (III), wykonane według przykładu 1, a najmniejszą skuteczność kompleksy

PL 235 135 B1 wielojonowego złota (III) wykonane według przykładu 3. Świadczy to dobitnie, że maksymalne rozdrobnienie złota jest najważniejsze w walce z chorobami nowotworowymi i innymi pochodzenia bakteryjnego, grzybicznego, wirusowego i pasożytniczego.

Przykłady zastosowania w charakterze leku:

Przykład 4

Pies rasy amerykański staffordshire terier (amstaff) - rak górnej wargi

Suka rasy amstaff, lat 8, waga 28 kg, rak górnej wargi. Zaobserwowano kilkucentymetrową, brązowo-czarną zwisającą narośl. Weterynarz stwierdził, że jest to rak i psa trzeba uśpić.

Pies ten należał do twórców tego wynalazku, którzy postanowili sprawdzić instynkt chorego psa. Zakupiono 4 metalowe miski ze stali nierdzewnej i oznaczono kolejno jako a, b, c i d. Następnie nalano do nich po około 0,5 dm³ wody z kranu, do których dodano: a - 1 cm³ preparatu według wynalazku (Przykład 1); b - 2 cm³ organicznego krzemu o nazwie handlowej Silor + B; c - 0,5 cm³ kompleksu srebra (I) z borocytrynianem o nazwie handlowej Ag - 124; d - czysta woda bez dodatków.

Pies obwąchał wszystkie miski i przez kilka dni pił wodę z miski (a). Codziennie miski były myte i nalewano świeżą wodę z dodatkami. Za każdym razem miski były ustawiane w różnych kombinacjach. Po 7 dniach pies przestał pić z miski (a), a naprzemiennie chłeptał wodę z miski (b), gdzie dodano krzem organiczny i miski (c), w której był kompleks srebra. W zależności od temperatury powietrza pies pił mniej lub więcej wody z kranu.

W dwunastym dniu czarna narośl odpadła. Z każdym dniem stan zdrowia psa się poprawiał. Pies żył jeszcze ponad 3 lata, choć jak powszechnie wiadomo ta rasa żyje dość krótko.

Na podstawie powyższego wyciągnięto wnioski, że do pełnego wyleczenia ssaka z choroby nowotworowej niezbędny jest jeszcze organiczny krzem i srebro.

Przykład 5

Samiec rasy rottweiler, maść czarna, lat 11, waga 49 kg - rozrost i rak prostaty

Według opinii lekarza weterynarii pies nie nadawał się do operacji (wykastrowanie) z uwagi na zaawansowaną chorobę nowotworową, przerzuty do węzłów chłonnych i do kości. Poparte to było wcześniejszymi badaniami poprzez pobranie histopatologiczne tkanek (biopsja), które wykazało obecność raka adenocarcinomy. Weterynarz proponował uśpienie psa, ponieważ rokowania na wyleczenie były niewielkie.

Właściciel powyższego psa zgłosił się do prywatnej kliniki weterynaryjnej, która współpracowała z twórcami niniejszego wynalazku z prośbą o próbę wyleczenia przeznaczonego do uśpienia psa. Psu podawano dożylnie 5 cm³ na dobę monojonowego złota (III) TGS I - wykonanego według przykładu 1. Po pięciu dniach od pierwszego zastrzyku (z preparatem według wynalazku) pies przestał jeść i zrobił się bardzo osowiały. Po kilku dniach zaczęły ropieć węzły chłonne. Z ran wychodziła treść o konsystencji białej kaszki manny.

Prawdopodobnie były to martwe komórki nowotworowe. W tym okresie zaprzestano podawać zastrzyki z preparatem według wynalazku. Po kilkunastu dniach rany zagoiły się, pozostały tylko poszarpane, nierównomierne blizny. Pies żyje, ma obecnie ponad 14 lat.

Przykład 6

Suka rasy owczarek niemiecki, lat 9, waga 26 kg - nowotwór gruczołu mlekowego

Według opinii lekarza kliniki weterynaryjnej, suka powinna mieć całkowitą jednostronną mastektomię, ponieważ miała zaatakowaną listwę mleczną z prawej strony. Właściciel wstrzymał się z decyzją, gdy dowiedział się, że w jednej z prywatnych klinik weterynaryjnych leczą nieoperacyjnie - natychmiast wyraził zgodę na taką kurację.

Suce podawano jednorazowo dożylnie 3 cm³ na dobę dijonowego kompleksu złota (III) - TGS II - sporządzonego według przykładu 2. Po czterech dniach guzy nowotworowe napęczniały i zaczęły krwawić - rozpoczął się okres apoptozy komórek nowotworowych. Po następnych kilku godzinach zaczęły się odrywać chore tkanki. Suka w tym czasie nie jadła, tylko dużo piła, zwłaszcza wodę z mikroelementami. Po dwóch tygodniach od pierwszego zastrzyku dijonowego złota (III) rany zaczęły się powoli zabliźniać. Po kolejnych dwóch tygodniach pies był zupełnie zdrowy, był radosny i dużo biegał. Od tego czasu minęły trzy lata, a suka żyje i nie wykazuje oznak żadnej choroby.

Przykład 7

Pies rasy labrador retriever - guz nowotworowy karku

Pies rasy labrador, maść brązowa, lat 10, waga 27 kg. Stan zdrowia bardzo dobry, nie leczony farmakologicznie. Z prawej strony karku pojawił się guz wielkości małej pomarańczy. Uwidocznił się w przeciągu tygodnia. Został wykryty podczas cotygodniowego czesania psa. Guz był na tyle duży, że

PL235 135 Β1 widać go było spod sierści. Podczas wizyty weterynaryjnej lekarz proponował usunięcie guza w celu poddania go badaniom histopatologicznym. Właściciel psa nie wyraził zgody.

Kilka dni później zaczął podawać psu preparat cyjankowych kompleksów wielojonowego złota (III) -TGS III, otrzymanego według przykładu 3. Podawał go strzykawką, prosto do pyska, w ilości 10 ml, co drugi - trzeci dzień. Umiejscowienie guza uniemożliwiało robienie okładów, dlatego po każdym podaniu preparatu wcierał go też bezpośrednio w guza przez około 2-3 minuty. Po około dwóch tygodniach guz nieco powiększył się do wielkości dużej pomarańczy i w takiej wielkości utrzymywał się przez 6 dni. Od tego momentu guz zaczął się zmniejszać. Po około tygodniu został mały „naciek”, umiejscowiony gdzieś głęboko, który przez następne dwa tygodnie nie zmniejszał się, mimo ciągłego podawania powyższego preparatu złota (III) oraz wcierania go. Właściciel uznał, że taki naciek już zostanie i zaprzestał dalszej kuracji. Pies w czasie leczenia nie wykazywał żadnych zmian w swoim zachowaniu, zjadał chętnie swoje posiłki i chodził na spacery. Nie zaobserwowano ropienia guza. Tylko jego całkowite wchłonięcie. Po około 3 tygodniach od zaprzestania kuracji również zniknął „naciek”.

Przykład 8

Pies rasy doberman - nowotwór przewodu pokarmowego

Pies rasy doberman, maść czarna, 8 lat, waga 37 kg. Pies schudł, stracił apetyt, miał biegunki, a w nocy wył. Weterynarz po wykonaniu badań, stwierdził nowotwór przewodu pokarmowego.

Monojonowy kompleks złota (III) TGS I w ilości 5 ml właściciel wstrzykiwał strzykawką do pyska codziennie przez 7 dni. Pies na 5 dzień zaczął zwracać treść pokarmową o wyglądzie fusów z kawy. Po 10 dniach nastąpiła ogromna poprawa stanu zdrowia. Po 30 dniach pies odzyskał pierwotną masę ciała. Pies żyje do dnia dzisiejszego, ma 12 lat i nie wykazuje oznak żadnej choroby.

Przykład 9

Hodowla komórkowa i podawanie leku

Wstępne badania przeprowadzone na linii komórkowej DU145 (ludzki rak prostaty) wykazały, że kompleks złota TGS I wykonany według przykładu 1 wykazuje znacznie wyższą aktywność biologiczną wobec komórek niż zastosowana w tym samym zakresie stężeń cisplatyna (0-3,0 μηΊθΙ/L). Wartości IC50 dla badanych substancji (odpowiednio cisplatyna i kompleks złota) wynoszą 6 i 1,25 μΠΊθΙ/Ι_ (24 godziny) oraz 4 i 0,625 μΠΊθΙ/Ι_ (48 godzin). Badany związek jest pięciokrotnie bardziej aktywny niż substancja referencyjna (24 godziny).

Badania wstępne dla kompleksu złota (III) - TGS I, wskazują na wysoką aktywność biologiczną kompleksu względem linii nowotworowej. Niewątpliwymi zaletami nowego związku jest aktywność w niskich stężeniach oraz dobra rozpuszczalność w wodzie. Wnioski powyższego badania przeprowadzonego w Akademii Medycznej w Warszawie w 2014 roku mogą stanowić bazę dla nowych produktów leczniczych o działaniu przeciwnowotworowym i/lub zapobiegającym powstawaniu nowotworów oraz nowych metod leczenia raka. Są obecnie przedmiotem dalszych intensywnych badań.

Claims (3)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Rozpuszczalne w wodzie kompleksy złota (III) przedstawione są ogólnym wzorem:

   [AU (CN) Jn^-^iClOaKn gdzie m ma wartość od 3 do 6, n ma wartość od 1 do 10, p ma wartość od 1 do 3, a r ma wartość od 0,1 do 2.
2. 2. Sposób otrzymywania rozpuszczalnych w wodzie kompleksów złota (III), znamienny tym, że klastry złota wielokrotnie roztwarza się chemicznie, w kwasie solnym (HCI) w obecności przynajmniej 10 molowego nadmiaru chlorków jednowartościowych metali alkalicznych i każdorazowo odparowuje się do sucha, aż do uzyskania wielkości klastrów poniżej 1 nanometra, korzystnie mono-dijonów złota (III), a następnie w roztworze wodnym lub wodno-alkoholowym reaguje z cyjankiem jednowartościowego metalu alkalicznego w stosunku molowym od 1 : 3 do 1 :6 w obecności łagodnego utleniacza, którym jest ditlenek chloru (IV) lub jego prekursor chloran (III) sodu, użyty w stosunku molowym 0,1 do 2 w stosunku do złota (III).
3. 3. Rozpuszczalne w wodzie, kompleksy złota (III) o wzorze według zastrz. 1 do zastosowania jako samodzielny lek albo składnik środka farmaceutycznego w terapeutycznie uzasadnionej ilości i dowolnym sposobie podawania w chorobach nowotworowych.