PL235341B1 - Nowe dikarboksylowe kompleksy platyny(II) z 5,7-dipodstawioną- 1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidyną i dimetylosulfotlenkiem oraz sposób ich wytwarzania - Google Patents
Nowe dikarboksylowe kompleksy platyny(II) z 5,7-dipodstawioną- 1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidyną i dimetylosulfotlenkiem oraz sposób ich wytwarzania Download PDFInfo
- Publication number
- PL235341B1 PL235341B1 PL418929A PL41892916A PL235341B1 PL 235341 B1 PL235341 B1 PL 235341B1 PL 418929 A PL418929 A PL 418929A PL 41892916 A PL41892916 A PL 41892916A PL 235341 B1 PL235341 B1 PL 235341B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dmso
- hours
- dicarboxylate
- pyrimidine
- mixture
- Prior art date
Links
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 43
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical class [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 13
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 3
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims description 3
- NSUMXFHCLFXIFH-UHFFFAOYSA-N 5,7-diphenyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound N12N=CN=C2N=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1C1=CC=CC=C1 NSUMXFHCLFXIFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 2
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- FSGBGCICOJWQNN-UHFFFAOYSA-M C(CC(=O)O)(=O)[O-].C(C(=O)O)C(=O)O.[Ag+] Chemical compound C(CC(=O)O)(=O)[O-].C(C(=O)O)C(=O)O.[Ag+] FSGBGCICOJWQNN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- VCBOVIRRWXUOOY-UHFFFAOYSA-L C1(CCC1)(C(=O)[O-])C(=O)[O-].[Ag+2] Chemical compound C1(CCC1)(C(=O)[O-])C(=O)[O-].[Ag+2] VCBOVIRRWXUOOY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- HJSRRUNWOFLQRG-UHFFFAOYSA-N propanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O.OC(=O)CC(O)=O HJSRRUNWOFLQRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910019032 PtCl2 Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-L cyclobutane-1,1-dicarboxylate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- WXVQCFALDUVKSC-UHFFFAOYSA-N 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound N1=C(C)C=C(C)N2N=CN=C21 WXVQCFALDUVKSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 5,7-disubstituted 1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine Chemical class 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- LGQRIMRZKJJQTC-UHFFFAOYSA-L disilver;propanedioate Chemical compound [Ag+].[Ag+].[O-]C(=O)CC([O-])=O LGQRIMRZKJJQTC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UCRFYVVKDGVDJU-UHFFFAOYSA-L disodium;cyclobutane-1,1-dicarboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 UCRFYVVKDGVDJU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 1-anthracen-9-yl-2,2,2-trifluoroethanone Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)C(F)(F)F)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKFYKCYQEWQPTM-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(4-fluorophenyl)acetate Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C(F)C=C1 JKFYKCYQEWQPTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021612 Silver iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- ZSWVADAIGMSQBB-UHFFFAOYSA-L cyclobutane-1,1-dicarboxylate;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 ZSWVADAIGMSQBB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000050 cytotoxic potential Toxicity 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- WPKBGJPPUAAPAU-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].CS(C)=O WPKBGJPPUAAPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002204 nitrogen-15 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940045105 silver iodide Drugs 0.000 description 1
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PRWXGRGLHYDWPS-UHFFFAOYSA-L sodium malonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC([O-])=O PRWXGRGLHYDWPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są dikarboksylowe kompleksy platyny(ll) z 5,7-dipodstawioną-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidyną i dimetylosulfotlenkiem oraz sposób ich wytwarzania. Związki ten wykazują potencjał cytotoksyczny wobec ludzkich komórek nowotworowych.
Z publikacji w literaturze naukowej znane są malonowe kompleksy platyny(ll) z podstawionymi triazolopirymidynami o wzorze ogólnym [Pt(mal)(L)2], gdzie: mal - malonian, a L to wybrane podstawione triazolopirymidyny. Przedstawicielem tej grupy związków jest [Pt(mal)(dmtp)2], gdzie dmtp to 5,7-dimetylo-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidyna. Synteza powyższego kompleksu platyny(ll) polega na tym, że do acetonowo-wodnej zawiesiny cis-[Ptl2(dmtp)2] dodaje się acetonowo-wodną zawiesinę malonianu srebra w stosunku molowym 1 : 1. Po 2,5 godziny mieszania odsącza się powstały osad jodku srebra, a uzyskany przesącz poreakcyjny zatęża się w strumieniu zimnego powietrza i suszy w liofilizatorze. Wydajność reakcji wynosi 44%. Niedogodnością przedstawionej metody syntezy [Pt(mal)(dmtp)2] jest niska wydajność, która wpływa na wzrost kosztów otrzymywania malonowego kompleksu platyny(ll).
Znany jest również dimetylosulfotlenkowy kompleks platyny(ll), trans-[PtCI2(dmso)(dptp)], gdzie dptp to 5,7-difenylo-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidyna. Sposób jego wytwarzania polega na reakcji etanolowego roztworu cis-[PtCI2(dmso)2] z etanolowym roztworem dptp w stosunku molowym 1 : 1. Powyższą reakcję prowadzi się przez 2 godziny w temperaturze 50°C, a jej wydajność wynosi 75%. Pomimo wysokiej wydajności, wadą prezentowanej metody syntezy kompleksu platyny(ll) z dptp i dimetylosulfotlenkiem jest wykorzystanie wyłącznie organicznego rozpuszczalnika i tworzenie izomeru trans, wykazującego niską cytotoksyczność.
Kolejnym prezentowanym w literaturze przykładem jest mieszany, cyklobutano-1,1-dikarboksylowy kompleks platyny(ll): [Pt(CBDC)(A9pyp)(dmso)], która zawiera w sferze koordynacyjnej rozbudowany ligand N-donorowy - E-1-(9-anthryl)-3-(2-pyridyl)-2-propenon (A9pyp). Synteza rzeczonego kompleksu platyny(ll) przebiega w dwóch etapach. Pierwszy etap polega na zm ieszaniu rozpuszczonych w dimetyloformamidzie [PtCl2(A9pyp)(dmso)] i AgNOs w stosunku molowym 1 : 1. Po 24 godzinach mieszania usuwa się wytrącony AgCI. Do uzyskanego przesączu reakcyjnego dodaje się równoważnik molowy cyklobutano-1,1-dikarboksylanu sodu rozpuszczonego w dimetyloformamidzie i kontynuuje reakcje przez kolejne 46 godzin, bez dostępu światła, w temperaturze pokojowej. Wydajność reakcji wynosi 62%. Niedoskonałością przedstawionego sposobu otrzymywania [Pt(CBDC)(A9pyp)(dmso)] jest konieczność stosowania wysokowrzącego, szkodliwego dimetyloformamidu jako rozpuszczalnika.
Przedmiotem wynalazku są nowe dikarboksylowe kompleksy platyny(ll) o wzorze 1 [Pt(mal)(dmso)(dptp)] · dmso i o wzorze 2 [Pt(CBDC)(dmso)(dmtp)] · dmso, gdzie: CBDC - cyklobutano-1,1-dikarboksylan, dmso - dimetylosulfotlenek, dmtp - 5,7-dimetylo-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidyna, dptp - 5,7-difenylo-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidyna, mal - malonian (metanodikarboksylan).
Sposób wytwarzania nowych dikarboksylowych kompleksów platyny(ll) o wymienionych wyżej wzorach polega na tym, że w pierwszym etapie w mieszaninie wody i alkoholu etylowego w stosunku objętościowym odpowiednio od 1 : 3 do 3 : 1 rozpuszcza się cis -[PtCb(dmso)2], a następnie dodaje dikarboksylan srebra, korzystnie metanokarboksylan (malonian) srebra albo cyklobutano-1,1-dikarboksylan zachowując stosunek molowy 1 : 1 i miesza przez okres od 36 godzin do 72 godzin w zakresie temperatur od 16°C do 28°C bez dostępu światła. Otrzymaną mieszaninę poreakcyjną rozdziela się przez odwirowanie i/lub filtrację, a przesącz poreakcyjny zatęża się aż do otrzymania suchego produktu pośredniego, który w drugim etapie po wysuszeniu ponownie rozpuszcza się w mieszaninie woda : alkohol etylowy w stosunku objętościowym odpowiednio od 1 : 3 do 3 : 1, a następnie dodaje dmtp albo dptp i miesza przez okres od 60 godzin do 96 godzin w temperaturze od 35°C do 55°C i bez dostępu do światła, po czym mieszaninę reakcyjną odwirowuje się i/lub filtruje, a uzyskany klarowny roztwór pozostawia do zatężenia w strumieniu zimnego powietrza.
Korzystnie, gdy stosunek objętościowy mieszaniny wody i alkoholu etylowego wynosi odpowiednio 1 : 1,5 zarówno w pierwszym, jak i w drugim etapie prowadzenia reakcji.
Korzystnie, gdy w pierwszym etapie reakcje prowadzi się w temperaturze od 22°C do 24°C przez 48 godzin, a w drugim etapie w temperaturze od 44°C do 46°C przez 72 godziny.
Korzystnie, gdy otrzymany w wyniku odparowania rozpuszczalników w strumieniu zimnego powietrza bezpostaciowy produkt końcowy suszy się w liofilizatorze.
Zastosowanie mieszaniny dwóch rozpuszczalników w powyższym stosunku objętościowym oraz izolacja produktów pośrednich: [Pt(mal)(dmso)2], [Pt(CBDC)(dmso)2]; prowadzi do zwiększenia całko
PL 235 341 B1 witej wydajności reakcji oraz otrzymania produktów o wysokiej czystości, co potwierdzono analizą elementarną na zawartość: węgla, wodoru i azotu). Natomiast otrzymywanie wymienionych kompleksów platyny(ll) na drodze jednoetapowej syntezy prowadziłoby zarówno do znacznego obniżenia wydajności reakcji, jak i do uzyskania zanieczyszczonego produktu końcowego i konieczność dodatkowego oczyszczania zwiększającego koszty jego otrzymywania.
Przedmiot wynalazku został bliżej zilustrowany w przykładach wykonania przedstawionych poniżej, nie ograniczając zakresu jego ochrony.
Przykład 1
W kolbie okrągłodennej umieszczono 0,045 g (0,11 mmola) cis -[PtCl2(dmso)2] rozpuszczonego w 25 cm3 mieszaniny woda/alkohol etylowy, a następnie dodano 0,035 g (0,11 mmola) malonianu srebra. Po 48 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej i bez dostępu do światła, mieszaninę reakcyjną odwirowano, przesączono, a klarowny roztwór pozostawiono do zatężenia w strumieniu zimnego powietrza, po czym wysuszono do stałej masy w liofilizatorze otrzymując 0,035 g (0,07 mmola) [Pt(mal)(dmso)2] (W = 72% ). Uzyskany produkt pośredni ponownie rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalników woda/alkohol etylowy (1 : 1,5 v/v) i dodano 0,020 g (0,07 mmola) 5,7-difenylo-1,2,4-triazolo[1,5 a ]pirymidyny (dptp). Po 72 godzinach mieszania w temperaturze 45°C i bez dostępu do światła, mieszaninę reakcyjną odwirowano, przesączono, a klarowny roztwór pozostawiono do zatężenia w strumieniu zimnego powietrza i wysuszono w liofilizatorze.
Otrzymano 0,033 g [Pt(maI)(dmso)(dptp)] · dmso w postaci żółtego proszku, co stanowi 70% wydajności teoretycznej. Kompleks ten poddano analizie elementarnej na zawartość węgla, wodoru i azotu. Oznaczone zawartości pierwiastków wynoszą: C 39,7%, H 3,6%, N 7,7% i nie przekraczają granicy błędu 0,5% wartości teoretycznej dla (5,7-dimetylo-1,2,4-triazolo[1,5-a ]pirymidyna)(dimetylosulfotlenek)(maloniano)platyny(ll). Charakterystyczne sygnały rezonansowe w widmie 1H NMR występują przy 9,2 ppm (H2) i 8,5 ppm (H6), podczas gdy dla wolnego liganda heterocyklicznego sygnały te położone są odpowiednio przy 8,4 ppm (H2), 7,6 ppm (H6). Natomiast w widmie 15N NMR sygnał rezonansowy pochodzący od atomu azotu uczestniczącego w koordynacji z atomem centralnym platyny(ll) występuje przy -251,6 ppm, co jednoznacznie potwierdza monodonorową koordynację dptp z Pt(ll) poprzez atom azotu N(3) i pozostaje w zgodzie z wcześniej prowadzonymi badaniami. Dodatkowo wykazano obecności intensywnego sygnału rezonansowego przy 3,5 ppm pochodzącego od skoordynowanej cząsteczki dmso. Zaobserwowano również analogiczny sygnał przy 2,6 ppm, co wskazuje na obecność wolnego dimetylosulfotlenku poza sferą koordynacyjną. Natomiast na podstawie analizy widm w zakresie podczerwieni stwierdzono obecność charakterystycznych pasm asymetrycznych i symetrycznych drgań walencyjnych grupy karboksylowej odpowiednio przy 1649 cm-1 i 1345 cm-1. Różnica pomiędzy częstościami, przy których występują wspomniane pasma wynosi 304 cm-1 i jest większa od analogicznej wartości dla malonianu sodu (197 cm-1), co pozwoliło na zaproponowanie monodonorowej koordynacji każdej grupy karboksylowej.
Przykład 2
W kolbie okrągłodennej umieszczono 0,050 g (0,12 mmola) cis -[PtCb(dmso)2] rozpuszczonego w 25 cm3 mieszaniny woda/alkohol etylowy, a następnie dodano 0,043 g (0,12 mmola) cyklobutano-1,1-dikarboksylanu srebra. Po 48 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej i bez dostępu do światła, mieszaninę reakcyjną odwirowano, przesączono, a klarowny roztwór pozostawiono do zatężenia w strumieniu zimnego powietrza, po czym wysuszono do stałej masy w liofilizatorze otrzymując 0,039 g (0,08 mmola) [Pt(CBDC)(dmso)2] (W = 67%). Uzyskany produkt pośredni ponownie rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalników woda/alkohol etylowy (1 : 1,5 v/v) i dodano 0,011 g (0,08 mmola) 5,7-dimetylo-1,2,4-triazolo[1,5 a ]pirymidyny (dmtp). Po 72 godzinach mieszania w temperaturze 45°C i bez dostępu do światła, mieszaninę reakcyjną odwirowano, przesączono, a klarowny roztwór pozostawiono do zatężenia w strumieniu zimnego powietrza i wysuszono w liofilizatorze.
Otrzymano 0,032 g [Pt(CBDC)(dmso)(dmtp)] · dmso w postaci słomkowego proszku, co stanowi 77% wydajności teoretycznej. Kompleks ten poddano analizie elementarnej na zawartość węgla, wodoru i azotu. Oznaczone zawartości pierwiastków wynoszą: C 31,8%, H 4,1%, N 8,7% i nie przekraczają granicy błędu 0,5% wartości teoretycznej dla (dimetylosulfotlenek)(5,7-dimetylo-1,2,4-triazolo[1,5-a ]pirymidyna)(cyklobutano-1,1-dikar-boksylano)platyny(ll). W widmie 1H NMR zaobserwowano charakterystyczne sygnały rezonansowe przy 9,2 ppm (H2) i 7,6 ppm (H6), podczas gdy dla wolnego liganda heterocyklicznego sygnały te położone są odpowiednio przy 8,6 ppm (H2), 7,2 ppm (H6). Natomiast analiza 15N NMR wykazała, że charakterystyczny sygnał, pochodzący od atomu azotu uczestniczącego w koordynacji z atomem centralnym platyny(ll) występuje przy -251,7 ppm, co jednoznacznie potwierdza
PL 235 341 B1 monodonorową koordynację dmtp z Pt(ll) poprzez atom azotu N(3) i pozostaje w zgodzie z wcześniej prowadzonymi badaniami. Dodatkowo wykazano obecności intensywnego sygnału rezonansowego przy 3,5 ppm pochodzącego od skoordynowanej cząsteczki dmso. Analogiczny sygnał obserwowano przy 2,6 ppm, co wskazuje na obecność wolnego dimetylosulfotlenku poza sferą koordynacyjną, z kolei analiza widm IR wykazała obecność charakterystycznych pasm asymetrycznych i symetrycznych drgań walencyjnych grupy karboksylowej odpowiednio przy 1664 cm-1 i 1330 cm-1. Ponieważ różnica pomiędzy częstościami tych dwóch charakterystycznych pasm wynosi 334 cm-1 i jest większa od analogicznej wartości dla cyklobutano-1,1-dikarboksylanu sodu (268 cm-1) zaproponowano monodonorową koordynację każdej grupy karboksylowej.
Testy cytotoksyczne wykonane in vitro w Instytucie Immunologii i Terapii Doświadczalnej PAN we Wrocławiu wykazały, że Pt(mal)(dmso)(dptp)] · dmso posiada ponad 10-krotnie mniejszą niż cisplatyna toksyczność wobec prawidłowych mysich fibroblastów (BALB/3T3), przy jednoczesnym zachowaniu porównywalnej cytotoksyczności in vitro wobec komórek niedrobnokomórkowego raka płuc (A549) z powszechnie stosowanym lekiem onkologicznym (CDDP).
Claims (5)
1. Nowe dikarboksylowe kompleksy platyny(ll) o wzorach [Pt(mal)(dmso)(dptp)] · dmso o wzorze 1 i [Pt(CBDC)(dmso)(dmtp)] · dmso, o wzorze 2, gdzie: CBDC - cyklobutano-1,1-dikarboksylan, dmso - dimetylosulfotlenek, dmtp - 5,7-dimetylo-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidyna, dptp 5,7-difenylo-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidyna, mal - malonian (metanodikarboksylan).
2. Sposób wytwarzania nowych dikarboksylowych kompleksów platyny(ll) o wymienionych wyżej wzorach, znamienny tym, że w pierwszym etapie w mieszaninie wody i alkoholu etylowego w stosunku objętościowym odpowiednio od 1 : 3 do 3 : 1 rozpuszcza się cis -[PtCb(dmso)2], a następnie dodaje dikarboksylan srebra, korzystnie metanodikarboksylan (malonian) srebra albo cyklobutano-1,1-dikarboksylan srebra, zachowując stosunek molowy 1 : 1 i miesza przez okres od 36 godzin do 72 godzin w zakresie temperatur od 16°C do 28°C bez dostępu światła, a otrzymaną mieszaninę poreakcyjną rozdziela się przez odwirowanie i/lub filtrację, a przesącz poreakcyjny zatęża się aż do otrzymania suchego produktu pośredniego, który w drugim etapie po wysuszeniu ponownie rozpuszcza się w mieszaninie woda : alkohol etylowy w stosunku objętościowym odpowiednio od 1 : 3 do 3 : 1, a następnie dodaje dmtp albo dptp i miesza przez okres od 60 godzin do 96 godzin w temperaturze od 35°C do 55°C i bez dostępu do światła, po czym mieszaninę reakcyjną odwirowuje się i/lub filtruje, a uzyskany klarowny roztwór pozostawia do zatężenia w strumieniu zimnego powietrza.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosunek objętościowy mieszaniny wody i alkoholu etylowego wynosi odpowiednio 1 : 1,5 zarówno w pierwszym, jak i w drugim etapie prowadzenia reakcji.
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w pierwszym etapie reakcje prowadzi się w temperaturze od 22°C do 24°C przez 48 godzin, a w drugim etapie w temperaturze od 44°C do 46°C przez 72 godziny.
5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że otrzymany w wyniku odparowania rozpuszczalników w strumieniu zimnego powietrza bezpostaciowy produkt końcowy suszy się w liofilizatorze.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL418929A PL235341B1 (pl) | 2016-09-29 | 2016-09-29 | Nowe dikarboksylowe kompleksy platyny(II) z 5,7-dipodstawioną- 1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidyną i dimetylosulfotlenkiem oraz sposób ich wytwarzania |
| PCT/PL2017/050046 WO2018063016A1 (en) | 2016-09-29 | 2017-09-17 | New platinum(ii) dicarboxylate complexes with 5,7-disubstituted-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine and dimethyl sulfoxide, and their preparation method |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL418929A PL235341B1 (pl) | 2016-09-29 | 2016-09-29 | Nowe dikarboksylowe kompleksy platyny(II) z 5,7-dipodstawioną- 1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidyną i dimetylosulfotlenkiem oraz sposób ich wytwarzania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL418929A1 PL418929A1 (pl) | 2018-04-09 |
| PL235341B1 true PL235341B1 (pl) | 2020-06-29 |
Family
ID=61760055
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL418929A PL235341B1 (pl) | 2016-09-29 | 2016-09-29 | Nowe dikarboksylowe kompleksy platyny(II) z 5,7-dipodstawioną- 1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidyną i dimetylosulfotlenkiem oraz sposób ich wytwarzania |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL235341B1 (pl) |
| WO (1) | WO2018063016A1 (pl) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL188462B1 (pl) * | 1999-06-21 | 2005-02-28 | Univ Mikolaja Kopernika | Nowe kompleksy platyny (II) z 5,7-dipodstawioną-1,2,4-triazoio-[1,5a ]-pirymidyną i sposób ich wytwarzania |
| PL230465B1 (pl) * | 2015-11-12 | 2018-10-31 | Univ Mikolaja Kopernika W Toruniu | Nowe cyklobutano-1,1-dikarboksylowe kompleksy platyny(II) z 5,7-dipodstawionymi-1,2,4-triazolo[ 1,5-a] pirymidynami i sposób ich wytwarzania |
-
2016
- 2016-09-29 PL PL418929A patent/PL235341B1/pl unknown
-
2017
- 2017-09-17 WO PCT/PL2017/050046 patent/WO2018063016A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL418929A1 (pl) | 2018-04-09 |
| WO2018063016A1 (en) | 2018-04-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Achar et al. | Coumarin-substituted 1, 2, 4-triazole-derived silver (I) and gold (I) complexes: Synthesis, characterization and anticancer studies | |
| Ali et al. | Synthesis, characterization and biological activity of novel complexes of zinc (II) diclofenac with nitrogen based ligands | |
| Cui et al. | Bispidine analogues of cisplatin, carboplatin, and oxaliplatin. synthesis, structures, and cytotoxicity | |
| Łakomska et al. | Cytotoxic malonate platinum (II) complexes with 1, 2, 4-triazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives: Structural characterization and mechanism of the suppression of tumor cell growth | |
| HU184922B (en) | Process for preparing platinum/iv./-diamine complexes and pharma ceutical compositions containing thereof | |
| Reddy et al. | PEG-SO3H catalyzed synthesis and cytotoxicity of α-aminophosphonates | |
| Kasuga et al. | Molecular design, crystal structure, antimicrobial activity and reactivity of light-stable and water-soluble Ag–O bonding silver (I) complexes, dinuclear silver (I) N-acetylglycinate | |
| Jakubowski et al. | Dicarboxylato platinum (II) complexes containing dimethyl sulfoxide and triazolopyrimidine as potential anticancer agents: synthesis, structural and biological studies in solution | |
| Ubale et al. | Evaluation of in vitro anticancer, antimicrobial and antioxidant activities of new Cu (II) complexes derived from 4 (3H)-quinazolinone: Synthesis, crystal structure and molecular docking studies | |
| Maurya et al. | Controlled modification of triaminoguanidine-based μ3 ligands in multinuclear [VIVO]/[VVO2] complexes and their catalytic potential in the synthesis of 2-amino-3-cyano-4 H-pyrans/4 H-chromenes | |
| Dkhar et al. | Versatile coordination modes of benzothiazole hydrazone derivatives towards Ru (II), Rh (III) and Ir (III) complexes and their reactivity studies with azides and activated alkynes | |
| Al-Janabi et al. | Spectroscopic, biological activity studies, and DFT calculations, of Pd (II) and Pt (II) complexes of 4-Methylene-3-phenyl-3, 4-dihydroquinazoline-2 (1H)-thione | |
| CN103554123A (zh) | 含色酮结构吡唑类去甲斑蝥素衍生物及其制备方法与应用 | |
| Sawkmie et al. | Ruthenium, rhodium, and iridium complexes featuring fluorenyl benzohydrazone derivatives: Synthesis and preliminary investigation of their anticancer and antibacterial activity | |
| Mustafa et al. | Synthesis, Characterization, and Biological Activities of Pendant Arm‐Pyridyltetrazole Copper (II) Complexes: DNA Binding/Cleavage Activity and Cytotoxic Studies | |
| Yousefi et al. | In vitro anti-proliferative activity of novel hexacoordinated triphenyltin (IV) Trifluoroacetate containing a bidentate n-donor ligand | |
| Biancalana et al. | α-Diimine homologues of cisplatin: synthesis, speciation in DMSO/water and cytotoxicity | |
| Křikavová et al. | Dichlorido-platinum (II) complexes with kinetin derivatives as promising cytotoxic agents avoiding resistance of cancer cells: Contrasting results between cisplatin and oxaliplatin analogues | |
| Mondal et al. | Synthesis, structure and solution chemistry of dioxidovanadium (V) complexes with a family of hydrazone ligands. Evidence of formation of centrosymmetric dimers via H-bonds in the solid state | |
| PL235341B1 (pl) | Nowe dikarboksylowe kompleksy platyny(II) z 5,7-dipodstawioną- 1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidyną i dimetylosulfotlenkiem oraz sposób ich wytwarzania | |
| CN110862396B (zh) | 一种吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H，6H)-二酮类化合物的合成方法 | |
| PL230465B1 (pl) | Nowe cyklobutano-1,1-dikarboksylowe kompleksy platyny(II) z 5,7-dipodstawionymi-1,2,4-triazolo[ 1,5-a] pirymidynami i sposób ich wytwarzania | |
| CA2888015C (en) | 2',5'-dideoxy-5-fluorouridine derivatives having cytotoxic activity, a process for the manufacture thereof and application thereof | |
| CN110172075B (zh) | 一种新型香豆素-喹啉-铂(ii)配合物及其合成方法和应用 | |
| Brazeau et al. | A new approach to internal Lewis pairs featuring a phosphenium acid and a pyridine base |