PL235351B1 - N-podstawione związki takryny, sposób wytwarzania oraz zastosowanie tych związków - Google Patents
N-podstawione związki takryny, sposób wytwarzania oraz zastosowanie tych związków Download PDFInfo
- Publication number
- PL235351B1 PL235351B1 PL422526A PL42252617A PL235351B1 PL 235351 B1 PL235351 B1 PL 235351B1 PL 422526 A PL422526 A PL 422526A PL 42252617 A PL42252617 A PL 42252617A PL 235351 B1 PL235351 B1 PL 235351B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acridine
- compound
- tetrahydroacridine
- carboxamide
- ylamino
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 54
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical class C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- -1 tacrine compound Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 29
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 14
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N benzoquinolinylidene Natural products C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 10
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- OOGYVVYCCYJADG-UHFFFAOYSA-N acridine-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C=C3C(C(=O)O)=CC=CC3=NC2=C1 OOGYVVYCCYJADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WMWOMMJQVXRFAP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4,6-dimethoxytriazine Chemical compound COC1=NN=NC(OC)=C1Cl WMWOMMJQVXRFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OJFBQFBFSCUBRR-UHFFFAOYSA-N N-[5-(1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-ylamino)pentyl]acridine-9-carboxamide Chemical compound C1CCC2=NC3=CC=CC=C3C(=C2C1)NCCCCCNC(=O)C4=C5C=CC=CC5=NC6=CC=CC=C64 OJFBQFBFSCUBRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QCVGMYKWTIPJGT-UHFFFAOYSA-N [C].C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12 Chemical compound [C].C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12 QCVGMYKWTIPJGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QBFNAVMTMIICEI-UHFFFAOYSA-N acridine-9-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 QBFNAVMTMIICEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003857 carboxamides Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 12
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 12
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 108010053652 Butyrylcholinesterase Proteins 0.000 description 9
- 102100032404 Cholinesterase Human genes 0.000 description 9
- ZQAZWHSZYVXGMP-UHFFFAOYSA-N acridine-9-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 ZQAZWHSZYVXGMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- RXBYRTSOWREATF-UHFFFAOYSA-N tetrahydroacridine Natural products C1=CC=C2C=C(CCCC3)C3=NC2=C1 RXBYRTSOWREATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 4
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 3
- 229940124596 AChE inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- 230000006933 amyloid-beta aggregation Effects 0.000 description 3
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M thioflavine T Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=[N+](C)C2=CC=C(C)C=C2S1 JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 2
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 2
- KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-3-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(3-cyclohexylpropanoylamino)-4-methylpentanoyl]amino]-5-methylhexanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]butanediamide Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(C)C)C(=O)N[C@@H](CN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(N)=O)C(=O)CCC1CCCCC1 KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N 0.000 description 2
- LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N (2s)-2-amino-n-[(1r,2r)-1-cyano-2-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]phenyl]cyclopropyl]butanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(=O)N[C@]1(C#N)C[C@@H]1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1 LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N 0.000 description 2
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 2
- FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N (4r,6s)-6-[(e)-2-[6-chloro-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylquinolin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C(\[C@H]1OC(=O)C[C@H](O)C1)=C/C=1C(C(C)C)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(F)C=C1 FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N 0.000 description 2
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 2
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 2
- IYPJWKLHPNECFJ-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridine Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 IYPJWKLHPNECFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 2
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 2
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 2
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 2
- VHRGRCVQAFMJIZ-UHFFFAOYSA-N cadaverine Chemical compound NCCCCCN VHRGRCVQAFMJIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- PHVXTQIROLEEDB-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]-4-[[3-(2-methylphenyl)piperidin-1-yl]methyl]-n-pyrrolidin-3-ylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1CN(CC=2C=CC(=CC=2)C(=O)N(CCC=2C(=CC=CC=2)Cl)C2CNCC2)CCC1 PHVXTQIROLEEDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006919 peptide aggregation Effects 0.000 description 2
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWGJDPKCLMLPJW-UHFFFAOYSA-N 1,8-diaminooctane Chemical compound NCCCCCCCCN PWGJDPKCLMLPJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine Chemical compound COC1=NC(Cl)=NC(OC)=N1 GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJGFWWJLMVZSIG-UHFFFAOYSA-N 9-aminoacridine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 XJGFWWJLMVZSIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- IYRYQBAAHMBIFT-UHFFFAOYSA-N acridine-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 IYRYQBAAHMBIFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001441 aminoacridine Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ITZOKHKOFJOBFS-UHFFFAOYSA-N bis(7)-tacrine Chemical class C1=CC=C2C(NCCCCCCCNC=3C4=CC=CC=C4N=C4CCCCC4=3)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 ITZOKHKOFJOBFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- PWSKHLMYTZNYKO-UHFFFAOYSA-N heptane-1,7-diamine Chemical compound NCCCCCCCN PWSKHLMYTZNYKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000006961 mixed inhibition Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- SXJVFQLYZSNZBT-UHFFFAOYSA-N nonane-1,9-diamine Chemical compound NCCCCCCCCCN SXJVFQLYZSNZBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- YHUVMHKAHWKQBI-UHFFFAOYSA-N quinoline-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N=C(C(O)=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 YHUVMHKAHWKQBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia jest N-podstawiony związek takryny o wzorze 1, w którym R1, R2, R3, R4 są niezależne wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluorowca, grupę nitrową, grupę aminową, grupę metylową, grupę metoksylową, grupę hydroksylową, grupę trifluorometylową, A oznacza dwuwartościowy fragment alkilenowy, ewentualnie rozgałęziony, mający od dwóch do dwunastu atomów węgla, przy czym łańcuch główny fragmentu alkilenowego A zawiera co najmniej dwa atomy węgla, B oznacza akrydynę, przy czym linia poprowadzona pomiędzy atomem węgla ugrupowania karboksamidowego a podstawnikiem B oznacza wiązanie pojedyncze łączące niewęzłowy atom węgla akrydyny z atomem węgla grupy karbonylowej; albo jego hydrat, solwat lub farmakologicznie dopuszczalna sól. Zgłoszenie dotyczy także wytwarzania przedmiotowego związku i kwasu akrydynokarboksylowego, a także stosowania związków o wzorze 1, w terapii do leczenia choroby nowotworowej ze współistniejącą chorobą Alzheimera.
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy nowych N-podstawionych związków takryny, sposobu wytwarzania tych związków oraz zastosowania związków w terapii.
Takryna (9-aminoakrydyna) jest znana jako inhibitor acetylocholino-esterazy i jako taka znajduje zastosowanie w leczeniu choroby Alzheimera. Jednakże związek ten wykazuje wysoką hepatotoksyczność, co istotnie ogranicza jego stosowanie.
Trwają poszukiwania pochodnych takryny skutecznych terapeutycznie, ale wykazujących obniżoną toksyczność, w porównaniu z takryną. Opis patentowy US 6,194,403 ujawnia pochodne bis-takryny, które są sugerowane jako substancje biologicznie czynne do leczenia choroby Alzheimera.
Opis patentowy PL 213494 ujawnia pochodne zawierające skondensowany układ trójcykliczny połączony z hydrazynonikotynoamidem.
Wśród tych pochodnych ujawnione są także pochodne takryny. Wymienione pochodne skompleksowane z technetem mogą mieć zastosowanie jako związki kontrastujące dla nieinwazyjnej diagnostyki narządów wewnętrznych, a zwłaszcza mózgu, ze względu na tendencję do selektywnej kumulacji związków w ośrodkowym układzie nerwowym.
Celem przedmiotowego wynalazku jest dostarczenie nowych, N-podstawionych związków takryny, zwłaszcza wykazujących działanie terapeutyczne, oraz sposobu wytwarzania tych związków.
N-podstawiony związek takryny według wynalazku stanowi związek o wzorze I, |
. 1 Y f Ύ Ί
ΓΖ -r' Γ-» wzór 1 w którym Ri, R2, R3, R4 są niezależne wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluorowca, grupę nitrową, grupę aminową, grupę metylową, grupę metoksylową, grupę hydroksylową, grupę trifluorometylową, A oznacza dwuwartościowy fragment alkilenowy, ewentualnie rozgałęziony, mający od dwóch do dwunastu atomów węgla, przy czym łańcuch główny fragmentu alkilenowego A zawiera co najmniej dwa atomy węgla, B oznacza akrydynę, przy czym linia poprowadzona pomiędzy atomem węgla ugrupowania karboksamidowego a podstawnikiem B oznacza wiązanie pojedyncze łączące niewęzłowy atom węgla akrydyny z atomem węgla grupy karbonylowej, albo jego hydrat, solwat lub farmakologicznie dopuszczalna sól.
Korzystnie, N-podstawiony związek takryny odpowiada wzorowi VI,
PL 235 351 Β1
wzór VI w którym R-ι, R2, R3, R4 są niezależne wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluorowca, grupę nitrową, grupę aminową, grupę metylową, grupę metoksylową, grupę hydroksylową, grupę trifluorometylową, A oznacza dwuwartościowy fragment alkilenowy, ewentualnie rozgałęziony, mający od dwóch do dwunastu atomów węgla, przy czym łańcuch główny fragmentu alkilenowego A zawiera co najmniej dwa atomy węgla, albo stanowi jego hydrat, solwat lub farmakologicznie dopuszczalną sól.
W szczególności, R1, R2, R3, R4 są niezależne wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluorowca, grupę nitrową, grupę metylową, grupę metoksylową, grupę trifluorometylową, A oznacza dwuwartościowy fragment alkilenowy, ewentualnie rozgałęziony, mający od dwóch do dziesięciu atomów węgla, przy czym łańcuch główny fragmentu alkilenowego A zawiera co najmniej dwa atomy węgla.
Związkiem o wzorze VI jest zwłaszcza:
[2-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyno-9-yloamino)etylo]akrydyno-9-karboksamid,
[3-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyno-9-yloamino)propylo]akrydyno-9-karboksamid,
[4-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyno-9-yloamino)butylo]akrydyno-9-karboksamid,
[5-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyno-9-yloamino)pentylo]akrydyno-9-karboksamid,
[6-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyno-9-yloamino)hexylo]akrydyno-9-karboksamid,
[7-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyno-9-yloamino)heptylo]akrydyno-9-karboksamid,
[8-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyno-9-yloamino)oktylo]akrydyno-9-karboksamid,
[9-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyno-9-yloamino)nonylo]akrydyno-9-karboksamid.
albo jego hydrat, solwat lub sól chlorowodorkowa.
Sposób wytwarzania N-podstawionych związków takryny określonych powyżej, według wynalazku charakteryzuje się tym, że N’-(9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakrydyno)-diaminoalkan o wzorze III, w którym A oznacza alkilen, ewentualnie rozgałęziony, mający od dwóch do dwunastu atomów węgla, przy czym łańcuch główny fragmentu alkilenowego A zawiera co najmniej dwa atomy węgla,
PL 235 351 Β1
poddaje się reakcji z kwasem akrydynokarboksylowym o wzorze V, jego hydratem lub solwatem, w obecności N-metylomorfoliny i chlorodimetoksytriazyny, w temperaturze -5°C do 0°C, w środowisku co najmniej jednego organicznego rozpuszczalnika aprotonowego, a wyizolowany produkt ewentualnie przekształca się w sól. Korzystnie, jako organiczny rozpuszczalnik aprotonowy stosuje się eterowy rozpuszczalnik aprotonowy, zwłaszcza wybrany z grupy obejmującej tetrahydrofuran (THF), dimetoksyetan, dioksan.
Związek określony powyżej stosuje się w terapii do leczenia choroby nowotworowej ze współistniejącą chorobą Alzheimera.
Związki według wynalazku nie zostały dotychczas ujawnione w literaturze chemicznej. Nieoczekiwanie, związki według wynalazku wykazują właściwości hamujące acetylocholinoesterazę i butyrylocholinoesterazę, oraz agregację beta-amyloidu, przy czym powinowactwo do wymienionych enzymów jest istotnie większe niż w przypadku takryny. Zarazem związki według wynalazku wykazują cytotoksyczność, co wykazano w testach na izolowanych hodowlach komórkowych, wskutek czego stanowią potencjalne substancje czynne do stosowania w terapii przeciwnowotworowej ze współistniejącą chorobą Alzheimera.
Wynalazek jest ponadto zilustrowany z powołaniem, rysunku, którego fig. 1 przedstawia kinetykę inhibitowanie AChE, a fig. 2 zależność inhibicji agregacji peptydu AB od stężenia.
Związkiem według wynalazku jest N-podstawiony związek takryny o wzorze I,
wzór 1 w którym
R-ι, R2, R3, R4 są niezależne wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluorowca, grupę nitrową, grupę aminową, grupę metylową, grupę metoksylową, grupę hydroksylową, grupę trifluorometylową,
PL 235 351 Β1
A oznacza dwuwartościowy fragment alkilenowy, ewentualnie rozgałęziony, mający od dwóch do dwunastu atomów węgla, przy czym łańcuch główny fragmentu alkilenowego A zawiera co najmniej dwa atomy węgla,
B oznacza akrydynę, przy czym linia poprowadzona pomiędzy atomem węgla ugrupowania karboksamidowego a podstawnikiem B oznacza wiązanie pojedyncze łączące atom węgla grupy karbonylowej z niewęzłowym atomem węgla w którymkolwiek z sześcioczłonowych pierścieni akrydyny, albo jego hydrat, solwat lub farmakologicznie dopuszczalna sól.
W obrębie opisu wynalazku i zastrzeżeń patentowych, łańcuchem głównym w dwuwartościowym fragmencie alkilenowym A jest łańcuch węglowy, którego skrajnymi atomami węgla są atomy węgla połączone z atomami azotu.
Związek według wynalazku o wzorze 1 otrzymuje się w dwóch etapach ze związku 1,2,3,4-tetrahydroakrydynowego. W pierwszym etapie, zilustrowanym na schemacie I,
Schemat I
wzór II wzór IV wzór III związek 9-chloro-1,2,3,4-tetrahydroakrydynowy o wzorze II przeprowadza się w związek N-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyno)-alkilodiaminowy o wzorze III w reakcji z diaminą o wzorze IV H2N-A-NH2 (w którym A oznacza fragment alkilenowy -(CnH2n)-, gdzie n oznacza liczbę całkowitą od 2 do 12 włącznie), w obecności jodku sodu jako katalizatora, w środowisku fenolu jako rozcieńczalnika.
Reakcję prowadzi się w temperaturze 170°-180°C.
Korzystnie, stosuje się związek 9-chloro-1,2,3,4-tetrahydroakrydynowy i diaminę w ilościach równomolowych. Fenol stosuje się w ilości odpowiadającej pięciokrotnej liczbie moli związku 9-chloro1,2,3,4-tetrahydroakrydynowego lub diaminy.
W kolejnym etapie, przedstawionym na schemacie II, związek N-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyno)alkilodiaminowy o wzorze III, w którym A ma wyżej podane znaczenie,
Schemat II
wzór III wzór V wzór I
PL 235 351 Β1 poddaje się kondensacji z kwasem akrydynokarboksylowym o wzorze B-COOH (wzór V), w którym to wzorze ugrupowanie B oznacza akrydynę a linia poprowadzona pomiędzy atomem węgla grupy karboksylowej a ugrupowaniem B oznacza wiązanie pojedyncze łączące niewęzłowy atom węgla akrydyny z atomem węgla grupy karboksylowej, do wytworzenia związku według wynalazku o wzorze I.
Kondensację prowadzi się w obecności N-metylomorfoliny i chlorodimetoksytriazyny, w środowisku rozpuszczalnika organicznego, w temperaturze łaźni lodowej, tj. -5° 4- 0°C.
Korzystnie, rozpuszczalnikiem organicznym jest aprotonowy rozpuszczalnik organiczny lub mieszanina aprotonowych rozpuszczalników, bardziej korzystnie eterowy aprotonowy rozpuszczalnik organiczny lub mieszanina takich rozpuszczalników. Szczególnie korzystny rozpuszczalnik jest wybrany z grupy obejmującej tetrahydrofuran, dimetoksyetan, dioksan, oraz ich mieszaninę.
Stosuje się proporcję molową substratów/reagentów [związek N-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyno)-al kilodiaminowy o wzorze III / kwas akrydynokarboksylowy o wzorze V / N-metylomorfolina / chlorodimetoksytriazyna) odpowiadającą w przybliżeniu proporcji 1 : 1: 1 : 1.
Korzystnie, jako kwas akrydynowy o wzorze V stosuje się kwas 9-akrydynokarboksylowy, na przykład hydrat kwasu 9-akrydynokarboksylowego.
Korzystnie, jako chlorodimetoksytriazynę stosuje się 2-chloro-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazynę.
Korzystnie, N-podstawionym związkiem takryny według wynalazku jest związek o wzorze VI,
wzór VI w którym
R-ι, R2, Rs, R4 są niezależne wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluorowca, grupę nitrową, grupę aminową, grupę metylową, grupę metoksylową, grupę hydroksylową, grupę trifluorometylową,
A oznacza dwuwartościowy fragment alkilenowy, ewentualnie rozgałęziony, mający od dwóch do dwunastu atomów węgla, przy czym łańcuch główny fragmentu alkilenowego A zawiera co najmniej dwa atomy węgla, albo jego hydrat, solwat lub farmakologicznie dopuszczalna sól.
Bardziej korzystnie, N-podstawionym związkiem takryny według wynalazku jest związek o wzorze VI, w którym Ri, R2, R3, R4 są niezależne wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluorowca, grupę nitrową, grupę metylową, grupę metoksylową, grupę trifluorometylową,
A oznacza dwuwartościowy, fragment alkilenowy, ewentualnie rozgałęziony, mający od dwóch do dziesięciu atomów węgla, przy czym łańcuch główny fragmentu alkilenowego A zawiera co najmniej dwa atomy węgla, albo jego hydrat, solwat lub farmakologicznie dopuszczalna sól.
Szczególnie korzystnie, N-podstawionym związkiem takryny według wynalazku jest związek wybrany spośród następujących związków:
[2-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyno-9-yloamino)etylo]akrydyno-9-karboksamid,
[3-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyno-9-yloamino)propylo]akrydyno-9-karboksamid,
[4-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyno-9-yloamino)butylo]akrydyno-9-karboksamid,
[5-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyno-9-yloamino)pentylo]akrydyno-9-karboksamid,
PL 235 351 B1
[6-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyno-9-yloamino)hexylo]akrydyno-9-karboksamid,
[7-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyno-9-yloamino)heptylo]akrydyno-9-karboksamid,
[8-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyno-9-yloamino)oktylo]akrydyno-9-karboksamid, [9-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyno-9-yloamino)nonylo]akrydyno-9-karboksamid.
albo jego hydrat, solwat lub sól chlorowodorkowa.
Związki według wynalazku stanowią nowy typ hybrydowych pochodnych zawierających fragment tetrahydroakrydynowy i fragment akrydynowy, i są związkami o potencjalnym zastosowaniu farmakologicznym. Związki według wynalazku są inhibitorami o właściwościach hamujących acetylocholinoesterazę i butyrylocholinoesterazę, oraz agregację beta-amyloidu. Badania powinowactwa do acetylocholinoesterazy oraz butyrylocholinoesterazy wykazały, że poziom powinowactwa do wymienionych enzymów jest wyższy, niż w przypadku takryny.
Własności inhibitujące związków według wynalazku zostały wykazane w testach przeprowadzonych na izolowanych hodowlach komórkowych. Przeprowadzono także badanie czynności przeciwagregacyjnej β-amyloidu dla wybranego związku według wynalazku, który okazał się najskuteczniejszym inhibitorem AChE.
Tożsamość związków według wynalazku oraz struktury uzyskanych połączeń zostały potwierdzone metodami analiza spektralnych: MS, MS-HR, IR.
Przykłady
P r z y k ł a d 1
Związek 1a: N-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyno)-etano-1,2-diamina
Do 5 części molowych fenolu dodaje się 1 część molową 9-chloro-1,2,3,4-tetrahydroakrydyny, 2 części molowe 1,2-etanodiaminy oraz jodek sodu w ilości katalitycznej, i miesza się na mieszadle magnetycznym w temperaturze 170-180°C przez 2 godziny. Mieszaninę poreakcyjną rozprowadza się w wodnym roztworze wodorotlenku potasu w obecności octanu etylu (proporcja objętościowa 1:1), ekstrahuje się N-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyno)-etano-1,2-diaminę do fazy organicznej, zatęża ekstrakt pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddaje się krystalizacji.
Związek 1b: chlorowodorek [2-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-yloamino)etylo]akrydyno-9-karboksamidu
Do roztworu hydratu kwasu 9-akrydynokarboksylowego (1,62 mmol, 0,39 g) w tetrahydrofuranie (10 ml) dodaje się N-metylomorfolinę (0,18 g, 1,78 mmol) oraz 2-chloro-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazynę (0,31 g, 1,77 mmol) i miesza się na łaźni lodowej przez 3 godziny. Następnie dodaje się N-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyno)-etano-1,2-diaminę (1,74 mmol, 0,52 g). Całość miesza się 21 godzin, oddziela się wytrącony osad drogą sączenia i poddaje krystalizacji. Otrzymuje się [3-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-yloamino)etylo]akrydyno-9-karboksamid (wydajność 72% względem teoretycznej) o t.t 198-215°C. Uzyskany związek przeprowadza się w sól - chlorowodorek - znaną metodą (np. według US 5,155,226) otrzymując związek 1b (0,06 g, wydajność 88% względem teoretycznej), o t.t. 177-195°.
P r z y k ł a d 2
Związek 2a: N-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyno)-propano-1,3-diamina
Związek 2a otrzymuje się postępując według procedury określonej w przykładzie 1 dla związku 1 a, ale stosując 1,3-propanodiaminę zamiast 1,2-etanodiaminy.
Związek 2b: chlorowodorek [3-(l,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-yloamino)propylo]akrydyno-9-karboksamidu
Do roztworu hydratu kwasu 9-akrydynokarboksylowego (1,45 mmol, 0,35 g) w tetrahydrofuranie (10 ml) dodaje się N-metylomorfolinę (0,16 g, 1,58 mmol) oraz 2-chloro-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazynę (0,28 g, 1,59 mmol) i miesza się na łaźni lodowej przez 3 godziny. Następnie dodaje się N-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyno)-propano-1,3-diaminę (1,57 mmol). Całość miesza się 21 godzin, oddziela się wytrącony osad drogą sączenia i poddaje krystalizacji. Otrzymuje się [3-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-yloamino)etylo]akrydyno-9-karboksamid (wydajność 68% względem teoretycznej) o t.t 210-255°C. Uzyskany związek przeprowadza się w sól - chlorowodorek - znaną metodą (np. według US 5,155,226) otrzymując związek 2b (0,04 g, wydajność 47% względem teoretycznej), o t.t. 191-228°.
P r z y k ł a d 3
Związek 3a: N-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyno)-butano-1,4-diamina
Związek 3a otrzymuje się postępując według procedury określonej w przykładzie 1 dla związku 1 a, ale stosując 1,4-butanodiaminę zamiast 1,2-etanodiaminy.
Związek 3b: chlorowodorek [4-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-yloamino)butylo]akrydyno-9-karboksamidu
PL 235 351 B1
Do roztworu hydratu kwasu 9-akrydynokarboksylowego (1,12 mmol, 0,27 g) w tetrahydrofuranie (10 ml) dodaje się N-metylomorfolinę (0,12 g, 1,19 mmol) oraz 2-chloro-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazynę (0,22 g, 1,25 mmol) i miesza się na łaźni lodowej przez 3 godziny. Następnie dodaje się N-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyno)-butano-1,4-diaminę (1,23 mmol, 0,33 g). Całość miesza się 21 godzin, oddziela się wytrącony osad drogą sączenia i poddaje krystalizacji. Otrzymuje się [4-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-yloamino)butylo]akrydyno-9-karboksamid (wydajność 70% względem teoretycznej) o t.t 165-180°C. Uzyskany związek przeprowadza się w sól - chlorowodorek - znaną metodą (np. według US 5,155,226) otrzymując związek 3b (0,06 g, wydajność 68% względem teoretycznej), o t.t. 171-185°.
P r z y k ł a d 4
Związek 4a: N-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyno)-pentano-1,5-diamina
Związek 4a otrzymuje się postępując według procedury określonej w przykładzie 1 dla związku 1 a, ale stosując 1,5-pentanodiaminę zamiast 1,2-etanodiaminy.
Związek 4b: chlorowodorek [5-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-yloamino)pentylo]akrydyno-9-karboksamidu
Do roztworu hydratu kwasu 9-akrydynokarboksylowego (1,58 mmol, 0,38 g) w tetrahydrofuranie (10 ml) dodaje się N-metylomorfolinę (0,17 g, 1,68 mmol) oraz 2-chloro-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazynę (0,30 g, 1,71 mmol) i miesza się na łaźni lodowej przez 3 godziny. Następnie dodaje się N-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyno)-pentano-1,5-diaminę (1,69 mmol, 0,48 g). Całość miesza się 21 godzin, oddziela się wytrącony osad drogą sączenia i poddaje krystalizacji. Otrzymuje się [5-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-yloamino)pentylo]akrydyno-9-karboksamid (wydajność 67% względem teoretycznej) w postaci oleju. Uzyskany związek przeprowadza się w sól - chlorowodorek - znaną metodą (np. według US 5,155,226) otrzymując związek 4b (0,075 g, wydajność 24% względem teoretycznej), w postaci oleju.
P r z y k ł a d 5
Związek 5a: N-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyno)-heksano-1,6-diamina
Związek 5a otrzymuje się postępując według procedury określonej w przykładzie 1 dla związku 1 a, ale stosując 1,6-heksanodiaminę zamiast 1,2-etanodiaminy.
Związek 5b: chlorowodorek [6-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-yloamino)heksylo]akrydyno-9-karboksamidu
Do roztworu hydratu kwasu 9-akrydynokarboksylowego (1,24 mmol, 0,30 g) w tetrahydrofuranie (10 ml) dodaje się N-metylomorfolinę (0,14 g, 1,38 mmol) oraz 2-chloro-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazynę (0,24 g, 1,37 mmol) i miesza się na łaźni lodowej przez 3 godziny. Następnie dodaje się N-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyno)-heksano-1,6-diaminę (1,34 mmol, 0,40 g). Całość miesza się 21 godzin, oddziela się wytrącony osad drogą sączenia i poddaje krystalizacji. Otrzymuje się [6-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-yloamino)heksylo]akrydyno-9-karboksamid (wydajność 59% względem teoretycznej) w postaci oleju. Uzyskany związek przeprowadza się w sól - chlorowodorek - znaną metodą (np. według US 5,155,226) otrzymując związek 5b (0,038 g, wydajność 16% względem teoretycznej), w postaci oleju.
P r z y k ł a d 6
Związek 6a: N-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyno)-heptano-1,7-diamina
Związek 6a otrzymuje się postępując według procedury określonej w przykładzie 1 dla związku 1 a, ale stosując 1,7-heptanodiaminę zamiast 1,2-etanodiaminy.
Związek 6b: chlorowodorek [7-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-yloamino)heptylo]akrydyno-9-karboksamidu
Do roztworu hydratu kwasu 9-akrydynokarboksylowego (1,12 mmol, 0,27 g) w tetrahydrofuranie (8 ml) dodaje się N-metylomorfolinę (0,12 g, 1,19 mmol) oraz 2-chloro-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazynę (0,21 g, 1,20 mmol) i miesza się na łaźni lodowej przez 3 godziny. Następnie dodaje się N-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyno)-heptano-1,7-diaminę (1,21 mmol, 0,34 g). Całość miesza się 21 godzin, oddziela się wytrącony osad drogą sączenia i poddaje krystalizacji. Otrzymuje się [7-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-yloamino)heptylo]akrydyno-9-karboksamid (wydajność 62% względem teoretycznej) w postaci oleju. Uzyskany związek przeprowadza się w sól - chlorowodorek - znaną metodą (np. według US 5,155,226) otrzymując związek 6b (0,038 g, wydajność 26% względem teoretycznej), w postaci oleju.
P r z y k ł a d 7
Związek 7a: N-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyno)-oktano-1,8-diamina
Związek 7a otrzymuje się postępując według procedury określonej w przykładzie 1 dla związku 1 a, ale stosując 1,8-oktanodiaminę zamiast 1,2-etanodiaminy.
Związek 7b: chlorowodorek [8-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-yloamino)oktylo]akrydyno-9-karboksamidu
PL 235 351 Β1
Do roztworu hydratu kwasu 9-akrydynokarboksylowego (3,11 mmol, 0,75 g) w tetrahydrofuranie (8 ml) dodaje się N-metylomorfolinę (0,34 g, 3,36 mmol) oraz 2-chloro-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazynę (0,59 g, 3,36 mmol) i miesza się na łaźni lodowej przez 3 godziny. Następnie dodaje się N-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyno)-oktano-1,8-diaminę (3,37 mmol, 1,1 g). Całość miesza się 21 godzin, oddziela się wytrącony osad drogą sączenia i poddaje krystalizacji. Otrzymuje się [8-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-yloamino)oktylo]akrydyno-9-karboksamid (wydajność 66% względem teoretycznej) w postaci oleju. Uzyskany związek przeprowadza się w sól - chlorowodorek - znaną metodą (np. według US 5,155,226) otrzymując związek 7b (0,020 g, wydajność 47% względem teoretycznej), w postaci oleju.
Przykład 8
Związek 8a: N-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyno)-nonano-1,9-diamina
Związek 8a otrzymuje się postępując według procedury określonej w przykładzie 1 dla związku 1 a, ale stosując 1,9-nonanodiaminę zamiast 1,2-etanodiaminy.
Związek 8b: chlorowodorek [9-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-yloamino)nonylo]akrydyno-9-karboksamidu
Do roztworu hydratu kwasu 9-akrydynokarboksylowego (2,36 mmol, 0,75 g) w tetrahydrofuranie (8 ml) dodaje się N-metylomorfolinę (0,26 g, 2,57 mmol) oraz 2-chloro-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazynę (0,44 g, 2,51 mmol) i miesza się na łaźni lodowej przez 3 godziny. Następnie dodaje się N-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyno)-nonano-1,9-diaminę (2,53 mmol, 0,86 g). Całość miesza się 21 godzin, oddziela się wytrącony osad drogą sączenia i poddaje krystalizacji. Otrzymuj e się [9-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-yloamino)nonylo]akrydyno-9-karboksamid (wydajność 64% względem teoretycznej) w postaci oleju. Uzyskany związek przeprowadza się w sól - chlorowodorek - znaną metodą (np. według US 5,155,226) otrzymując związek 8b (0,035 g, wydajność 91% względem teoretycznej), w postaci oleju.
Przykład 9 Badanie czynności inhibicyjnej związków według wynalazku.
Aktywność inhibicyjną otrzymanych związków w stosunku do acetylocholinoesterazy (AChE) i butyrylocholinoesterazy (BuChE) określono metodą spektrometryczną Ellmana. Badania inhibicji dla wszystkich związków według wynalazku zostały przeprowadzone w trzech seriach pomiarów. Następnie wyznaczono dla nich wartości ICso, czyli takie stężenie substancji będącej potencjalnym inhibitorem, przy którym inhibicja osiąga wartość 50%. Wyniki zostały przedstawione w poniższej tablicy 1. Uzyskane wartości IC50 inhibicji przedstawiono w porównaniu z referencyjnym inhibitorem, którym jest takryna: 9-amino-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyna).
Tablica 1
| Związek według wynalazku | AChE IC50 [uM] | BuChE IC50 [uM] | Selektywność AChE/BuChE | Selektywność BuChE/AChE |
| Ib | 12,313 ± 2,718 | 0,179 ±0,007 | 68,675 | 0,015 |
| 2b | 0,408 ± 0,093 | 0,335 ±0,048 | 1,221 | 0,819 |
| 3b | 0,420 ± 0,099 | 1,033 ±0,217 | 0,406 | 2,462 |
| 4b | 0,082 ±0,014 | 0,018 ±0,002 | 4,444 | 0,225 |
| 5b | 7,404 ± 0,567 | 25,691 ±8,209 | 0,288 | 3,470 |
| 6b | 0,920 ± 0,039 | 0,968 ±0,163 | 0,950 | 1,053 |
| 7b | 15,487 ±1,972 | 0,886 ±0,119 | 17,474 | 0,057 |
| 8b | 0,378 ± 0,088 | 2,425 ± 0,252 | 0,156 | 6,408 |
| Związek referencyjny | ||||
| Takryna | 2,488 ± 0,088 | 0,199 ±0,088 | 12,525 | 0,080 |
PL 235 351 Β1
Wszystkie związki według wynalazku wykazują właściwości inhibicyjne w stosunku do AChE oraz BuChE. Najskuteczniejszym inhibitorem AChE spośród związków według wynalazku jest związek 4b chlorowodorek [5-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-yloamino)pentylo]akrydyno-9-karboksamidu.
Kinetyka inhibitowania AChE przez związek 4b jest zilustrowana wykresem na fig. 1 (inhibicja mieszana: Km = 75,756 uM, Vmax = 16,939 A/min).
Przykład 10 Badanie czynności przeciwagregacyjnej β-amyloidu.
Badanie przeprowadzono dla związku według wynalazku, który okazał się najskuteczniejszym inhibitorem AChE, tj. dla związku 4b: chlorowodorku [5-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyn-9-yloamino)pentylo]akrydyno-9-karboksamidu.
Wśród wielu czynników, w patogenezie choroby Alzheimera wyróżnia się agregację peptydu AB. Do analizy wykorzystano tioflawinę T (thioflavine T, ThT). Wyniki, które przedstawiono na wykresie, pokazują właściwości antyagregacyjne badanego związku według wynalazku, w różnych stężeniach (10-100 μΜ). Wraz ze wzrostem użytego stężenia inhibitora rośnie procent hamowania agregacji β-amyloidu. Wyniki przedstawiono na wykresie zilustrowanym na fig. 2.
Przykład 11 Badanie cytotoksyczności
Do wykonania badania użyto linii komórek ATCC CCL-185 (nowotworowe komórki nabłonkowe płuc). Komórki hodowano na płytce 96-dołkowej przez 24 godziny, a następnie inkubowano ze związkami według wynalazku przez kolejne 24 godziny. Wykonano również próby kontrolne, do których nie dodawano związków według wynalazku. Po inkubacji dodano roztwór MTT (test z użyciem bromku 3-(4,5-dimetylotiazol-2-ilo)-2,5-difenylotetrazoliowego) i inkubowano przez kolejne 4 godziny w 37°C. Następnie zmierzono absorbancję przy długości fali 540 nm.
Wyniki badania cytotoksyczności: wyniki sugerują, że badane związki nie wykazują znaczącego działania cytotoksycznego w zakresie stężeń: 0,1-5 μΜ. Efekt toksyczny zaczyna się ujawniać po zastosowaniu stężenia 10 μΜ i mieści się w granicach: 75%-94% dla przeżywalności komórek. Przeżywalność drastycznie spada przy stężeniu 100 μΜ i wynosi odpowiednio dla związków według wynalazku w postaci soli chlorowodorkowych: dla związku 1 b - 14%, 3b - 41%, 4b - 43%, 5b - 22%, 6b - 23%, 7b - 29%, 8b - 9%. W przeciwieństwie do pozostałych, związek 2b nie wykazuje istotnego działania cytotoksycznego w zakresie stosowanych stężeń. Stężenia związków według wynalazku, przy których aktywność enzymów (AChE oraz BuChE) zostaje zahamowana w 50% (wartości IC50) są znacznie mniejsze.
Claims (8)
1. N-podstawiony związek takryny o wzorze I,
wzór 1
PL 235 351 Β1 w którym
R-ι, R2, Rs, R4 są niezależne wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluorowca, grupę nitrową, grupę aminową, grupę metylową, grupę metoksylową, grupę hydroksylową, grupę trifluorometylową,
A oznacza dwuwartościowy fragment alkilenowy, ewentualnie rozgałęziony, mający od dwóch do dwunastu atomów węgla, przy czym łańcuch główny fragmentu alkilenowego A zawiera co najmniej dwa atomy węgla,
B oznacza akrydynę, przy czym linia poprowadzona pomiędzy atomem węgla ugrupowania karboksamidowego a podstawnikiem B oznacza wiązanie pojedyncze łączące niewęzłowy atom węgla akrydyny z atomem węgla grupy karbonylowej, albo jego hydrat, solwat lub farmakologicznie dopuszczalna sól.
2. N-podstawiony związek takryny według zastrz. 1, znamienny tym, że odpowiada wzorowi VI,
wzór VI w którym
R-ι, R2, R3, R4 są niezależne wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluorowca, grupę nitrową, grupę aminową, grupę metylową, grupę metoksylową, grupę hydroksylową, grupę trifluorometylową,
A oznacza dwuwartościowy fragment alkilenowy, ewentualnie rozgałęziony, mający od dwóch do dwunastu atomów węgla, przy czym łańcuch główny fragmentu alkilenowego A zawiera co najmniej dwa atomy węgla, albo jego hydrat, solwat lub farmakologicznie dopuszczalna sól.
3. N-podstawiony związek takryny według zastrz. 2, znamienny tym, że R-ι, R2, R3, R4 są niezależne wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluorowca, grupę nitrową, grupę metylową, grupę metoksylową, grupę trifluorometylową,
A oznacza dwuwartościowy fragment alkilenowy, ewentualnie rozgałęziony, mający od dwóch do dziesięciu atomów węgla, przy czym łańcuch główny fragmentu alkilenowego A zawiera co najmniej dwa atomy węgla, albo jego hydrat, solwat lub farmakologicznie dopuszczalna sól.
4. N-podstawiony związek takryny według zastrz. 3, znamienny tym, że stanowi związek: 2-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyno-9-yloamino)etylo]akrydyno-9-karboksamid, [3-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyno-9-yloamino)propylo]akrydyno-9-karboksamid, [4-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyno-9-yloamino)butylo]akrydyno-9-karboksamid, [5-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyno-9-yloamino)pentylo]akrydyno-9-karboksamid, [6-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyno-9-yloamino)hexylo]akrydyno-9-karboksamid, [7-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyno-9-yloamino)heptylo]akrydyno-9-karboksamid, [8-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyno-9-yloamino)oktylo]akrydyno-9-karboksamid,
PL 235 351 Β1 [9-(1,2,3,4-tetrahydroakrydyno-9-yloamino)nonylo]akrydyno-9-karboksamid.
albo jego hydrat, solwat lub sól chlorowodorkową.
5. Sposób wytwarzania N-podstawionych związków takryny określonych w zastrz. 1-4, znamienny tym, że N’-(9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakrydyno)-diaminoalkan o wzorze III, w którym A oznacza alkilen, ewentualnie rozgałęziony, mający od dwóch do dwunastu atomów węgla, przy czym łańcuch główny fragmentu alkilenowego A zawiera co najmniej dwa atomy węgla,
wzór 111 wzór V wzór 1 poddaje się reakcji z kwasem akrydynokarboksylowym o wzorze V, jego hydratem lub solwatem, w obecności N-metylomorfoliny i chlorodimetoksytriazyny, w temperaturze -5°C do 0°C, w środowisku co najmniej jednego organicznego rozpuszczalnika aprotonowego, a wyizolowany produkt ewentualnie przekształca się w sól.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako organiczny rozpuszczalnik aprotonowy stosuje się eterowy rozpuszczalnik aprotonowy.
7. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosuje się eterowy rozpuszczalnik aprotonowy wybrany z grupy obejmującej tetrahydrofuran (THF), dimetoksyetan, dioksan.
8. Związek określony w zastrz. 1-4, do stosowania w terapii do leczenia choroby nowotworowej ze współistniejącą chorobą Alzheimera.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL422526A PL235351B1 (pl) | 2017-08-09 | 2017-08-09 | N-podstawione związki takryny, sposób wytwarzania oraz zastosowanie tych związków |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL422526A PL235351B1 (pl) | 2017-08-09 | 2017-08-09 | N-podstawione związki takryny, sposób wytwarzania oraz zastosowanie tych związków |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL422526A1 PL422526A1 (pl) | 2019-02-11 |
| PL235351B1 true PL235351B1 (pl) | 2020-06-29 |
Family
ID=65270289
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL422526A PL235351B1 (pl) | 2017-08-09 | 2017-08-09 | N-podstawione związki takryny, sposób wytwarzania oraz zastosowanie tych związków |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL235351B1 (pl) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6194403B1 (en) * | 1999-09-09 | 2001-02-27 | Unitech Pharmaceuticals, Inc. | Tacrine derivatives for treating Alzheimer's disease |
| WO2004032929A2 (en) * | 2002-10-09 | 2004-04-22 | Neuropharma, S.A. | Dual binding site acetylcholinesterase inhibitors for the treatment of alzheimer’s disease |
| WO2014180984A1 (en) * | 2013-05-09 | 2014-11-13 | Ikerchem, S.L. | Histone deacetylase inhibitors based on derivatives of tricyclic polyhydroacridine and analogs possessing fused saturated five- and seven-membered rings |
-
2017
- 2017-08-09 PL PL422526A patent/PL235351B1/pl unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6194403B1 (en) * | 1999-09-09 | 2001-02-27 | Unitech Pharmaceuticals, Inc. | Tacrine derivatives for treating Alzheimer's disease |
| WO2004032929A2 (en) * | 2002-10-09 | 2004-04-22 | Neuropharma, S.A. | Dual binding site acetylcholinesterase inhibitors for the treatment of alzheimer’s disease |
| WO2014180984A1 (en) * | 2013-05-09 | 2014-11-13 | Ikerchem, S.L. | Histone deacetylase inhibitors based on derivatives of tricyclic polyhydroacridine and analogs possessing fused saturated five- and seven-membered rings |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL422526A1 (pl) | 2019-02-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2017277003B2 (en) | Phenyl propanamide derivative, and manufacturing method and pharmaceutical application thereof | |
| Haworth et al. | 157. Synthetic antimalarials. Part XXVII. Some derivatives of phthalazine, quinoxaline, and iso quinoline | |
| IE70302B1 (en) | Process for the preparation of imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines | |
| Leach et al. | Reversible inhibitors of the gastric (H+/K+)-ATPase. 2. 1-Arylpyrrolo [3, 2-c] quinolines: effect of the 4-substituent | |
| CZ59398A3 (cs) | Piperazinové deriváty a způsob jejich přípravy | |
| NO146335B (no) | Boelgegenerator av stempeltype | |
| US2500131A (en) | Di-nu-oxides of amino-substituted acridines and quinolines | |
| JP3176062B2 (ja) | イミダゾアクリジン及び抗腫瘍薬としてのその使用 | |
| US4904659A (en) | Substituted quinoline derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| FI84819C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-amino-3-nitro-6-(4-fluorbenzylamino)-pyridin. | |
| CZ34296A3 (en) | Derivative of bis-naphthalimide, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
| AU2003248910B2 (en) | Naphthalimide synthesis including amonafide synthesis and pharmaceutical preparations thereof | |
| PL235351B1 (pl) | N-podstawione związki takryny, sposób wytwarzania oraz zastosowanie tych związków | |
| Shaban et al. | Synthesis and antimalarial activity of some neocryptolepine analogues carrying a multifunctional linear and branched carbon-side chains | |
| JP2891543B2 (ja) | ナフチリドンカルボン酸塩を製造するための方法および中間体 | |
| FI61029B (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara dibenso(b,e)(1,4)diazepiner | |
| WO2012168213A2 (en) | Novel process for the synthesis of 7-chloro-4-(piperazin-1-yl)-quinoline | |
| Braña et al. | Synthesis, structure and cytostatic activity of a series of 2-substituted perimidines | |
| US2474821A (en) | Quinoline compounds and process of making same | |
| Elslager et al. | Synthetic Amebicides. II. 7-Dialkylaminoalkylaminobenz [c] acridines and Other 7-Aminobenz [c] acridines1, 2 | |
| Petrow et al. | 83. New syntheses of heterocyclic compounds. Part III. Azaphenoxazines | |
| US1629873A (en) | Acridine derivatives and process of making same | |
| EP1380574A1 (en) | 9-aminoacridine derivates and process for the preparation thereof | |
| RU2160255C2 (ru) | Способ превращения замещенных 8-хлорхинолинов в замещенные 8-гидроксихинолины | |
| FI82052C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4,5,6,7-tetrahydrofuro/2,3-c/pyridinderivat. pyridinderivat. |