PL235677B1 - Sposób wytwarzania N-(1-aryloalkilo)amidów - Google Patents
Sposób wytwarzania N-(1-aryloalkilo)amidów Download PDFInfo
- Publication number
- PL235677B1 PL235677B1 PL422707A PL42270717A PL235677B1 PL 235677 B1 PL235677 B1 PL 235677B1 PL 422707 A PL422707 A PL 422707A PL 42270717 A PL42270717 A PL 42270717A PL 235677 B1 PL235677 B1 PL 235677B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- reaction
- toluene
- amides
- ome
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title claims description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- -1 3-indolyl Chemical group 0.000 claims description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- LKUDPHPHKOZXCD-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1 LKUDPHPHKOZXCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DPZNOMCNRMUKPS-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1 DPZNOMCNRMUKPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 6
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 claims description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 3
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 claims description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 2
- 229910020194 CeH2 Inorganic materials 0.000 claims 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000005830 amidoalkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000007056 transamidation reaction Methods 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229910003074 TiCl4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- MHHDTLGWPGQIMI-UHFFFAOYSA-N [Cl-].FC(C1=CC=C(C=C1)[PH3+])(F)F Chemical compound [Cl-].FC(C1=CC=C(C=C1)[PH3+])(F)F MHHDTLGWPGQIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005910 aminocarbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical class NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229930013397 isoquinoline alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N methanolamine Chemical class NCO XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006198 methoxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006561 solvent free reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania N-(1 -aryloalkilo)amidów o wzorze 1.
N-(l-aryloalkilo)amidy znajdują zastosowanie w chemii jako ważne bloki budulcowe, mające szczególne znaczenie w syntezie substancji biologicznie aktywnych, takich jak alkaloidy izochinolinowe, w tym (±)-kryspina A oraz (±)-trolina (E. Shirakawa, N. Uchiyama, T. Hayashi, J. Org. Chem. 2011, 76, 25-34). Ponadto posiadają cenne właściwości biologiczne. Są m.in. inhibitorami enzymów z grupy transferaz (ACAT, EC 2.3.1.26) jak również wykazują zdolność blokowania receptorów N-metylo-D-asparaginowych (receptorów NMDA). Dzięki temu mogą być wykorzystywane w profilaktyce i leczeniu takich schorzeń jak miażdżyca, hipoglikemia oraz chorób neurodegeneracyjnych np. choroby Alzheimera czy Parkinsona (R.C. Griffith, J.J. Napier, patent europejski, EPO 0 427 427 427 z dnia 24.10.1990; J. Clader, S. Dugar, T. Kogan, B. Tait, W. Vaccaro, patent amerykański, nr 5,149,709 z dnia 22.10.1992). N-(1-Aryloalkilo)amidy wykazują również właściwości przeciwbólowe (I.V. Ukrainets, E.V. Mospanova, N.A. Jaradat, O.V. Bevz, A.V. Turov Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2012, 48, 1347-1356), antydrgawkowe, uspokajające (R.C. Griffith, J.J. Napier, patent europejski, EPO 0 427 427 427 z dnia 24.10.1990) oraz przeciwwymiotne (S. N. Rao, D. C. Mohan, S. Adimurthy, RSC Adv. 2015, 5, 95313-95317).
W literaturze chemicznej można znaleźć dużo informacji na temat syntezy N-(1-aryloalkilo)amidów. Najważniejsze metody wykorzystują reakcję amin o odpowiedniej strukturze z pochodnymi kwasów karboksylowych (Ch.A.G.N. Montalbetti, V. Falcue, Tetrahedron 2005, 61, 10827-10852). Bezpośrednia reakcja między aminą i kwasem karboksylowym, ze względu na tworzenie się w pierwszym etapie soli amoniowej, może zachodzić dopiero w wysokich temperaturach, przekraczających 150°C. W związku z tym konieczna jest aktywacja kwasu, najczęściej poprzez przyłączenie grupy łatwo odchodzącej do węgla acylowego. Przykładem może być przekształcenie kwasu w chlorek kwasowy, bezwodnik kwasowy, ester lub azydek i wykorzystanie takich aktywatorów jak DCC, CDI. (Ch.A.G.N. Montalbetti, V. Falcue, Tetrahedron 2005, 61, 10827-10852). Opisano wiele wariantów i modyfikacji tych reakcji, w tym syntezę w fazie stałej (A. E. Fenwick, B. Garnier, A.D. Gribble, R.J. Ife, A.D. Rawlings, J. Witherington, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 195-198), reakcje bezrozpuszczalnikowe wspomagane promieniowaniem mikrofalowym (L. Perreux, A. Loupy, F. Volatron, Tetrahedron 2002, 58, 21552162) oraz reakcje enzymatyczne (M.-J. Kim, W.-H. Kim, K. Han, Y. K. Choi, J. Park, Org. Lett., 2007, 9, 1157-1159). Syntezę N-(1-aryloalkilo)amidów można również przeprowadzić na drodze reakcji transamidowania. Jednak, ze względu na stosunkowo małą reaktywność wiązania amidowego, transamidowanie wymaga zastosowania surowych warunków reakcji, w tym wysokiej temperatury, a także skomplikowanych układów katalitycznych (R. Fu Y. Yang, Z. Chen, W. Lai, Y. Ma, Q. Wang, R. Yuan, Tetrahedron 2014, 70, 9492-9499). Z tego względu metoda ta doczekała się licznych modyfikacji. Dotyczyły one stosowanych katalizatorów np. kwasu borowego (T. B. Nguyen, J. Sorres,; M. Q. Tran, L. Ermolenko, A. Al-Mourabit, Org. Lett. 2012, 14, 3202-3205), L-proliny (S. N. Rao, D. C. Mohan, S. Adimurthy, Org. Lett. 2013, 15, 1496-1499), kwasu benzoesowego (J.-W. Wu, Y.-D. Wu, J.-J. Dai, H.-J. Xua, Adv. Synth. Catal. 2014, 356, 2429-2436) czy też H-β-zeolitów (S. N. Rao, D. C. Mohan, S. Adimurthy, RSC Adv. 2015, 5, 95313-95317), a także sposobu prowadzenia reakcji np. przez wspomaganie reakcji promieniowaniem mikrofalowym (R. Fu Y. Yang, Z. Chen, W. Lai, Y. Ma, Q. Wang, R. Yuan, Tetrahedron 2014, 70, 9492-9499) oraz prowadzenie reakcji w układach bezrozpuszczalnikowych (S. N. Rao, D. C. Mohan, S. Adimurthy, RSC Adv. 2015, 5, 95313-95317).
Dogodną metodą syntezy N-(1-aryloalkilo)amidów jest reakcja aminokarbonylowania. Wymaga ona jednak obecności reagentów pomocniczych (katalizatory, aktywatory, rozpuszczalniki) i jest prowadzona w atmosferze tlenku węgla w wysokiej temperaturze (100-140°C) (P. Xie, Ch. Xia, H. Huang, Org. Lett., 2013, 15, 3370-3373).
W literaturze opisano również metody pozwalające przekształcić aldehydy lub ketony w amidy, w tym również N-(1-aryloalkilo)amidy (V. Prasad, R. R. Kale, B. B. Mishra, D. Kumar, V. K. Tiwari, Org. Lett., 2012, 14, 2936-2939).
Cechą wspólną wszystkich omówionych powyżej syntez, a zarazem ich największym ograniczeniem jest konieczność posiadania amin o odpowiedniej strukturze, dlatego w większości przypadków umożliwiają one otrzymywanie tylko najprostszych N-(1-aryloalkilo)amidów, takich jak N-benzyloamidy.
Metodą wykorzystującą inną strategię syntetyczną jest otrzymywanie N-(1-aryloalkilo)amidów za pomocą amidoalkilowania związków aromatycznych. Jej istotą, w przeciwieństwie do metod opisanych
PL 235 677 B1 powyżej, dla których kluczowym etapem było powstawanie wiązania C-N, jest utworzenie nowego wiązania C-CAr. α-Amidoalkilowanie związków aromatycznych za pomocą N-hydroksymetyloamidów w środowisku stężonego kwasu siarkowego, znana jako reakcja Einhorna, jest historycznie pierwszym przykładem tego typu procesu (A. Einhorn, M. Gottler, Ber. 1909, 42, 4837-4850). W literaturze można spotkać wiele opisów modyfikacji tej reakcji. Dotyczą one warunków jej prowadzenia, rodzaju używanych katalizatorów, a także struktury wykorzystywanych substratów (R. Mazurkiewicz, A. PaździerniokHolewa, J. Adamek, K. Zielińska, Adv. Heterocycl. Chem. 2014, 111, 43-94). W ostatnich latach w roli czynników α-amidoalkilujących najczęściej używano N-(1-hydroksyalkilo)amidy, N-(1-alkoksyalkilo)amidy, N-[1-(1-benzotriazolilo)alkiloamidy czy też 1-( N-acyloamino)alkilosulfony. Opisano również metodę w której czynniki α-amidoalkilujące były generowane in - situ z odpowiednich amidów i aldehydów. Wykorzystanie tego typu substratów w reakcji amidoalkilowania układów aromatycznych wymaga zastosowania katalizatorów kwasowych nawet w ilościach stechiometrycznych. Najczęściej w tej roli stosowano względnie drogie kwasy Lewisa takie jak np. AlCb, TiCl4, FeCh, lub Bi(OTf)s (A.R. Katritzky, J. Pernak, W.-Q. Fan, Synthesis 1991, 868-870; M. Petrini, Chem. Rev. 2005, 105, 3949-3977; E. Shirakawa, N. Uchiyama, T. Hayashi, J. Org. Chem. 2011, 76, 25-34; A.E. Schneider, G. Manolikakes, J. Org. Chem. 2015, 80, 6193-6212). Zastosowanie kwasów Lewisa nie tylko zmniejsza aktywność reagującego nukleofilu, ale przede wszystkim wymusza przeprowadzenie żmudnej, wodnej procedury oczyszczania mieszaniny poreakcyjnej. W przypadku wykorzystania 1-( N-acyloamino)alkilosulfonów reakcji pożądanej towarzyszy duża liczba reakcji ubocznych (P. Thiruphati, S.S. Kim, J. Org. Chem. 2009, 74, 7755-7761, R. Ballini, A. Palmieri, M. Petrini, E. Torregiani, Org. Lett. 2006, 8, 4093-4096).
Większość opisanych powyżej reakcji mających na celu utworzenie N-(1-aryloalkilo)amidów wymaga zastosowania substratów o skomplikowanej strukturze. Związki te często są niedostępne handlowo, a ich otrzymanie związane jest z koniecznością przeprowadzenia wieloetapowych i czasochłonnych syntez. Ponadto metody te wymagają zastosowania toksycznych reagentów, rozpuszczalników lub odczynników pomocniczych. W wielu przypadkach konieczne jest zastosowanie ostrych warunków reakcji, m.in. wysokiej lub bardzo niskiej temperatury (-78°C). Wszystkie te niedogodności sprawiają, że różnorodność strukturalna możliwych do otrzymania opisanymi metodami N-(1-aryloalkilo)amidów jest ograniczona.
Według naszej najlepszej wiedzy do tej pory w literaturze nie opisano syntezy N-(1-aryloalkilo)amidów z soli 1-(N-acyloamino)alkilofosfoniowych pochodnych elektronoakceptorowych fosfin o wzorze 2.
Sposób wytwarzania N-(1-aryloalkilo)amidów o wzorze 1, według wynalazku polega na tym, że sole 1-(N-acyloamino)alkilofosfoniowe o wzorze 2, w którym R1 = t-Bu, Bn; R2 = Me, i-Bu, i-Pr, Ph; R = m -C6H4Cl, p -C6H4CF3 kontaktuje się ze związkami aromatycznymi lub heteroaromatycznymi korzystnie z 1,3-dimetoksybenzenem, 1,3,5-trimetoksybenzenem, tiofenem lub indolem w stosunku molowym 1:15, w temperaturze pokojowej lub w temperaturze podwyższonej 40-60°C, w czasie 3-45 minut, reakcję przerywa się poprzez dodanie do środowiska reakcyjnego zasady, korzystnie N, N-diizopropyloetyloaminy (zasady Huniga), po czym surowy N-(1-aryloalkilo)amid o wzorze 1, w którym R1 = t-Bu, Bn; R2 = Me, i-Bu, i-Pr, Ph; Ar = 2,4-C6H3(OMe)2, 2,4,6-C6H2(OMe)3, 2-tienyl, 3-indolil poddaje się ekstrakcji z mieszaniny poreakcyjnej toluenem na gorąco w temperaturze 40-60°C, korzystnie w temperaturze 50°C, a po odparowaniu toluenu, doczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej z układu toluen/octan etylu, korzystnie w stosunku 2:1 [v/v].
Korzystnie w sposobie według wynalazku, jako związki aromatyczne stosuje się pochodne benzenu aktywowane co najmniej dwoma podstawnikami elektronodonorowymi.
Korzystnie w sposobie według wynalazku, jako związki heteroaromatyczne stosuje się pięcioczłonowe aromatyczne związki heterocykliczne zawierające jeden heteroatom lub ich pochodne aktywowane podstawnikami elektronodonorowymi.
Korzystnie w sposobie według wynalazku, jako związki heteroaromatyczne stosuje się pochodne indolu aktywowane podstawnikami elektronodonorowymi.
Korzystnie w sposobie według wynalazku, krystaliczne produkty reakcji rekrystalizuje się z toluenu lub z układu toluen/heksan.
Sole 1-( N-acyloamino)alkilofosfinowe pochodne elektronoakceptorowych fosfin o wzorze 2, będące substratem w sposobie według wynalazku, są łatwe do otrzymania z odpowiednich «-aminokwasów, analogicznie jak zostało to opisane w polskich opisach patentowych PL215676 i PL221593 (R. Mazurkiewicz, J. Adamek, A. Październiok-Holewa, T. Gorewoda, W. Simka; Sposób wytwarzania
PL 235 677 Β1 soli a-(/V-acyloamino)alkilotrifenylofosfoniowych. Synteza ta obejmuje elektrochemiczne dekarboksylatywne α-metoksylowanie /V-acylo-a-aminokwasów o wzorze 3 i przekształcenie powstałych /V-(1-alkoksyalkilo)amidów o wzorze 4 w sole fosfoniowe o wzorze 2, co zostało przedstawione na schemacie poniżej:
o o o□ r'\-h r'S'h r'\'h „„ R'\-H 2X, 2·^ ,1^® (Fi 2 Λ
R2 COOH R2 OMe R2TR3 Bl’4°R
4 21
Zaletą rozwiązania według wynalazku są bardzo dobre wydajności, krótki czas reakcji, który w większości przypadków wynosi 5-10 minut oraz łagodne warunki reakcji. Jest to metoda bezkatalityczna, w której związek aromatyczny (jeden z substratów) pełni rolę rozpuszczalnika, co wpływa na obniżenie kosztów syntezy. W reakcji mogą brać udział nie tylko aromatyczne związki karbocykliczne, także związki heterocykliczne. Metoda według wynalazku opiera się na łatwo dostępnej i zróżnicowanej strukturalnie bazie surowców jaką stanowią α-aminokwasy. Ponadto umożliwia otrzymanie bardzo rozbudowanej biblioteki różnorodnych pod względem budowy związków.
Wynalazek objaśniono przykładami wykonania 1-15, a produkty przeprowadzonych przykładowych syntez przedstawiono wzorami 1a-1: Przykład 1
Do kolby okrągłodennej o pojemności 25 cm3 wprowadzano 340,7 mg tetrafluoroboranu 1-(/V-piwaloiloamino)etylotris[p-(trifluorometylo)fenylo]fosfoniowego, 0,98 cm3 1,3-dimetoksybenzenu oraz chloroform (2 cm3). Całość mieszano na mieszadle magnetycznym przez 25 min. Po tym czasie, w celu przerwania reakcji, do kolby wprowadzano 0,09 cm3 /V,/V-diizopropyloetyloaminy (zasady Huniga), a mieszanie kontynuowano przez 15 min. Następnie chloroform odparowywano pod obniżonym ciśnieniem (10 mmHg), a uzyskaną pozostałość przemywano na gorąco toluenem (50°C, 3x3 cm3). Otrzymany w ten sposób surowy produkt reakcji oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (toluen/octan etylu, 2:1 [v/v]). Uzyskano 111,5 mg oczekiwanego produktu 1a z wydajnością 84% w postaci białego osadu o t.t. 126,5-128,0°C. Przykład 2
Postępując jak w przykładzie 1, z 290,3 mg tetrafluoroboranu 1-(/V-piwaloiloamino)etylotris(m-chlorofenylo)fosfoniowego po 40 minutach prowadzenia reakcji uzyskano 88,9 mg oczekiwanego produktu 1a z wydajnością 67% w postaci białego osadu o t.t. 126,5-128°C. Przykład 3
Postępując jak w przykładzie 1, z 371,7 mg tetrafluoroboranu 1-(/V-piwaloiloamino)fenylometylotris[p-(trifluorometylo)fenylo]fosfoniowego po 5 minutach prowadzenia reakcji uzyskano 117,9 mg oczekiwanego produktu 1b z wydajnością 72% w postaci białego osadu o t.t. 139,5-141 °C. Przykład 4
Postępując jak w przykładzie 1, z 371,7 mg tetrafluoroboranu 1-(/V-benzylokarbonyloamino)-2-metylopropylotris[p-(trifluorometylo)fenylo]fosfoniowego po 10 minutach prowadzenia reakcji uzyskano 124,4 mg oczekiwanego produktu 1c z wydajnością 76% w postaci białego osadu o t.t. 99-100,5°C. Przykład 5
Postępując jak w przykładzie 1, z 378,7 mg tetrafluoroboranu 1-(/V-benzylokarbonyloamino)-3-metylobutylotris[p-(trifluorometylo)fenylo]fosfoniowego po 10 minutach prowadzenia reakcji uzyskano 131,4 mg oczekiwanego produktu 1 d z wydajnością 77% w postaci białego osadu o t.t. 131-132°C. Przykład 6
Do kolby okrągłodennej o pojemności 25 cm3 wprowadzano 340,7 mg tetrafluoroboranu 1-(/Vpiwaloiloamino)etylotris[p-(trifluorometylo)fenylo]fosfoniowego, 1261,5 mg 1,3,5-trimetoksybenzenu oraz chloroform (2 cm3). Całość mieszano na mieszadle magnetycznym przez 3 min. Po tym czasie, w celu przerwania reakcji, do kolby wprowadzano 0,09 cm3 /V,/V-diizopropyloetyloaminy (zasady Huniga), a mieszanie kontynuowano przez 15 min. Następnie chloroform odparowywano pod obniżonym ciśnieniem (10 mmHg), a uzyskaną pozostałość przemywano na gorąco toluenem (50°C, 3x3 cm3). Otrzymany w ten sposób surowy produkt reakcji oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (toluen/octan etylu, 2:1 [v/v]). Uzyskano 115,2 mg oczekiwanego produktu 1e z wydajnością 78% w postaci białego osadu o t.t. 108-109°C.
PL 235 677 B1
P r z y k ł a d 7
Postępując jak w przykładzie 6, z 290,3 mg tetrafluoroboranu 1-(N-piwaloiloamino)etylotris(m -chlorofenylo)fosfoniowego po 5 minutach prowadzenia reakcji uzyskano 122,6 mg oczekiwanego produktu 1e z wydajnością 83% w postaci białego osadu o t.t. 108-109°C.
P r z y k ł a d 8
Postępując jak w przykładzie 6, z 371,7 mg tetrafluoroboranu 1-( N-piwaloiloamino)fenylometylotris[ p -(trifluorometylo)fenylo]fosfoniowego po 5 minutach prowadzenia reakcji uzyskano 130,5 mg oczekiwanego produktu 1f z wydajnością 73% w postaci białego osadu o t.t. 128-129°C.
P r z y k ł a d 9
Postępując jak w przykładzie 6, z 307,3 mg tetrafluoroboranu 1-( N-benzylokarbonyloamino)etylotris( m -chlorofenylo)fosfoniowego po 20 minutach prowadzenia reakcji uzyskano 131,8 mg oczekiwanego produktu 1g z wydajnością 80% w postaci białego osadu o t.t. 117,5-119°C.
P r z y k ł a d 10
Postępując jak w przykładzie 6, z 371,7 mg tetrafluoroboranu 1-( N-benzylokarbonyloamino)-2-metylopropylotris[p-(trifluorometylo)fenylo]fosfoniowego po 10 minutach prowadzenia reakcji uzyskano 146,5 mg oczekiwanego produktu 1h z wydajnością 82% w postaci białego osadu o t.t. 100-101°C. P r z y k ł a d 11
Postępując jak w przykładzie 6, z 378,7 mg tetrafluoroboranu 1-( N-benzylokarbonyloamino)-3-metylobutylotris[p-(trifluorometylo)fenylo]fosfoniowego po 5 minutach prowadzenia reakcji uzyskano 141,2 mg oczekiwanego produktu 1i z wydajnością 76% w postaci białego osadu o t.t. 79,5-81°C. P r z y k ł a d 12
Do kolby okrągłodennej o pojemności 25 cm3 wprowadzono 340,7 mg tetrafluoroboranu 1-( N-piwaIoiloamino)etylotris[p-(trifluorometylo)fenylo]fosfoniowego, 879,0 mg indolu oraz chloroform (2 cm3). Całość mieszano na mieszadle magnetycznym przez 10 min. Po tym czasie, w celu przerwania reakcji, do kolby wprowadzano 0,09 cm3 N, N-diizopropyloetyloaminy (zasady Huniga), a mieszanie kontynuowano przez 15 min. Następnie chloroform odparowano pod obniżonym ciśnieniem (10 mmHg), a uzyskaną pozostałość przemywano na gorąco toluenem (50°C, 3x3 cm3). Otrzymany w ten sposób surowy produkt reakcji oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (toluen/octan etylu, 2:1 [v/v]). Uzyskano 83,1 mg oczekiwanego produktu 1j z wydajnością 68% w postaci białego osadu o t.t. 170-172°C.
P r z y k ł a d 13
Do kolby okrągłodennej o pojemności 25 cm3 wprowadzano 340,7 mg tetrafluoroboranu 1-( N-piwaloiloamino)etylotris[p-(trifluorometylo)fenylo]fosfoniowego, 4,5 cm3 tiofenu oraz 2 cm3 chloroform. Całość mieszano na mieszadle magnetycznym w temperaturze 50°C w czasie 30 min. W celu przerwania reakcji, do kolby wprowadzano 0,09 cm3 N, N-diizopropyloetyloaminy (zasady Huniga), a mieszanie kontynuowano przez 15 min. Następnie chloroform odparowano pod obniżonym ciśnieniem (10 mmHg), a uzyskaną pozostałość przemyto na gorąco toluenem (50°C, 3x3 cm3). Otrzymany w ten sposób surowy produkt reakcji oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (toluen/octan etylu, 2:1 [v/v]). Uzyskano 53,9 mg oczekiwanego produktu 1k z wydajnością 51% w postaci pomarańczowego osadu o t.t. 60-62°C.
P r z y k ł a d 14
Postępując jak w przykładzie 13, z 290,3 mg tetrafluoroboranu 1-( N-piwaloiloamino)etylotris(m -chlorofenylo)fosfoniowego po 45 minutach prowadzenia reakcji uzyskano 33,8 mg oczekiwanego produktu 1k z wydajnością 32% w postaci pomarańczowego osadu o t.t. 60-62°C.
P r z y k ł a d 15
Postępując jak w przykładzie 13, z 371,7 mg tetrafluoroboranu 1-( N-benzylokarbonyloamino)-2-metylopropylotris[p-(trifluorometylo)fenylo]fosfoniowego po 30 minutach prowadzenia reakcji uzyskano 72,5 mg oczekiwanego produktu 1l z wydajnością 53% w postaci białego osadu o t.t. 85-87°C.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania /V-(1-aryloalkilo)amidów o wzorze 1, w którym R1 = f-Bu, Bn; R2 = Me, /-Bu, /-Pr, Ph; Ar = 2,4-CeH3(OMe)2, 2,4,6-CeH2(OMe)3, 2-tienyl, 3-indolil, znamienny tym, że sole 1-(/V-acyloamino)alkilofosfoniowe o wzorze 2, w którym R1 = f-Bu, Bn; R2 = Me, /-Bu, /-Pr, Ph; R = m-CehLCI, p-CehLCFs kontaktuje się ze związkami aromatycznymi lub heteroaromatycznymi korzystnie z 1,3-dimetoksybenzenem, 1,3,5-trimetoksybenzenem, tiofenem lub indolem w stosunku molowym 1:15, w temperaturze pokojowej lub w temperaturze podwyższonej 40-60°C, w czasie 3-45 minut, reakcję przerywa się poprzez dodanie do środowiska reakcyjnego zasady, korzystnie /V,/V-diizopropyloetyloaminy (zasady Hiiniga), po czym surowy Λ/-(1 -aryloalkilo)amid o wzorze 1, w którym R1 = f-Bu, Bn; R2 = Me, /-Bu, /-Pr, Ph; Ar = 2,4-CeH3(OMe)2, 2,4,6-CeH2(OMe)3, 2-tienyl, 3-indolil poddaje się ekstrakcji z mieszaniny poreakcyjnej toluenem na gorąco w temperaturze 40-60°C, korzystnie w temperaturze 50°C, a po odparowaniu toluenu, doczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej z układu toluen/octan etylu, korzystnie w stosunku 2:1 [v/v],
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako związki aromatyczne stosuje się pochodne benzenu aktywowane co najmniej dwoma podstawnikami elektronodonorowymi.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako związki heteroaromatyczne stosuje się pięcioczłonowe aromatyczne związki heterocykliczne zawierające jeden heteroatom lub ich pochodne aktywowane podstawnikami elektronodonorowymi.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako związki heteroaromatyczne stosuje się pochodne indolu aktywowane podstawnikami elektronodonorowymi.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że krystaliczne produkty reakcji rekrystalizuje się z toluenu lub z układu toluen/heksan.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL422707A PL235677B1 (pl) | 2017-08-31 | 2017-08-31 | Sposób wytwarzania N-(1-aryloalkilo)amidów |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL422707A PL235677B1 (pl) | 2017-08-31 | 2017-08-31 | Sposób wytwarzania N-(1-aryloalkilo)amidów |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL422707A1 PL422707A1 (pl) | 2019-03-11 |
| PL235677B1 true PL235677B1 (pl) | 2020-10-05 |
Family
ID=65629543
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL422707A PL235677B1 (pl) | 2017-08-31 | 2017-08-31 | Sposób wytwarzania N-(1-aryloalkilo)amidów |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL235677B1 (pl) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL215676B1 (pl) * | 2010-01-13 | 2014-01-31 | Politechnika Slaska Im Wincent | Sposób wytwarzania soli a-(N-acyloamino)alkilotrifenylofosfoniowych |
| PL221593B1 (pl) * | 2011-10-17 | 2016-05-31 | Politechnika Śląska | Sposób wytwarzania soli 1-(N-acyloamino)alkilotrifenylofosfoniowych |
-
2017
- 2017-08-31 PL PL422707A patent/PL235677B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL422707A1 (pl) | 2019-03-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Hernández et al. | Solvent-free asymmetric aldol reaction organocatalyzed by (S)-proline-containing thiodipeptides under ball-milling conditions | |
| Srinivas et al. | Efficient, convenient and reusable polyaniline-sulfate salt catalyst for the synthesis of quinoxaline derivatives | |
| Darabi et al. | A recyclable and highly effective sulfamic acid/MeOH catalytic system for the synthesis of quinoxalines at room temperature | |
| Sarkar et al. | A decade update on solvent and catalyst-free neat organic reactions: a step forward towards sustainability | |
| Hernández et al. | Efficient ball-mill procedure in the ‘green’asymmetric aldol reaction organocatalyzed by (S)-proline-containing dipeptides in the presence of water | |
| Genoni et al. | Stereoselective metal-free catalytic synthesis of chiral trifluoromethyl aryl and alkyl amines | |
| CS225802B2 (en) | The production of new 4-/polyalkoxyphenoy 1/-2-pyrrolidone | |
| He et al. | Palladium-catalyzed synthesis of 5-iminopyrrolones through isocyanide double insertion reaction with terminal alkynes and water | |
| Kimmel et al. | Enantio-and diastereoselective addition of thioacetic acid to nitroalkenes via N-sulfinyl urea catalysis | |
| AU2006276072A1 (en) | Process for synthesizing a substituted pyrazole | |
| Obydennov et al. | An improved synthesis and some reactions of diethyl 4-oxo-4H-pyran-2, 5-dicarboxylate | |
| Pramanik et al. | Synthesis of α-diazo-β-keto esters, phosphonates and sulfones via acylbenzotriazole-mediated acylation of a diazomethyl anion | |
| Shim et al. | Organocatalytic asymmetric aldol reaction using protonated chiral 1, 2-diamines | |
| Wang et al. | An efficient route to quinoline-2-carboxylates via a rhodium-catalyzed oxidative [5+ 1] annulation of 2-vinylanilines with α-diazocarbonyl compounds | |
| WO2016122325A1 (en) | Methods for providing intermediates in the synthesis of atorvastatin. | |
| Nematpour | A new route for the synthesis of substituted benzo [1, 3, 4] oxadiazine derivatives via copper-catalyzed N-arylation-cyclization of hydrazonoyl chlorides and 2-iodophenol | |
| PL235677B1 (pl) | Sposób wytwarzania N-(1-aryloalkilo)amidów | |
| CN110028422A (zh) | 一种咪唑盐酸盐催化氨基保护的方法 | |
| Aitken et al. | The first organocatalysed direct aldol reaction of 2-hydroxycyclobutanone | |
| Mokhtari et al. | A convenient one-pot synthesis of novel tetraamides via 2-cyclopentylidenemalonic acid based Ugi-four component reaction | |
| Khodaee et al. | Efficient Synthesis of 5, 5-Disubstituted Bis-hydantoins/spirohydantoins and a Tetrakis-analogue: A Drug-like Multi-cyclic Scaffold | |
| Chandrasekhar et al. | Aromaticity in azlactone anions and its significance for the Erlenmeyer synthesis | |
| CN118026912A (zh) | 一种卡龙酰亚胺类化合物的制备方法 | |
| CN110724115B (zh) | 一种制备2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑的方法 | |
| Ryczek | Synthesis of 3‐Ω‐aminohydantoins |