PL236024B1 - Pochodna 1,2,3-triazolilocyklohesan-1-olu i ich zastosowanie - Google Patents
Pochodna 1,2,3-triazolilocyklohesan-1-olu i ich zastosowanie Download PDFInfo
- Publication number
- PL236024B1 PL236024B1 PL412594A PL41259415A PL236024B1 PL 236024 B1 PL236024 B1 PL 236024B1 PL 412594 A PL412594 A PL 412594A PL 41259415 A PL41259415 A PL 41259415A PL 236024 B1 PL236024 B1 PL 236024B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- amtc
- compound
- water
- reaction
- hydrogen
- Prior art date
Links
- ZQTHEZHPRGQYNQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2h-triazol-4-yl)cyclohexan-1-ol Chemical class C1=NNN=C1C1(O)CCCCC1 ZQTHEZHPRGQYNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 claims abstract description 17
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 claims 1
- -1 zinc (II) ions Chemical class 0.000 abstract description 9
- 238000005873 Huisgen reaction Methods 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 9
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 238000006736 Huisgen cycloaddition reaction Methods 0.000 description 8
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 8
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 8
- WKGZJBVXZWCZQC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzyltriazol-4-yl)-n,n-bis[(1-benzyltriazol-4-yl)methyl]methanamine Chemical compound C=1N(CC=2C=CC=CC=2)N=NC=1CN(CC=1N=NN(CC=2C=CC=CC=2)C=1)CC(N=N1)=CN1CC1=CC=CC=C1 WKGZJBVXZWCZQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VAKXPQHQQNOUEZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[[bis[[1-(3-hydroxypropyl)triazol-4-yl]methyl]amino]methyl]triazol-1-yl]propan-1-ol Chemical compound N1=NN(CCCO)C=C1CN(CC=1N=NN(CCCO)C=1)CC1=CN(CCCO)N=N1 VAKXPQHQQNOUEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 6
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MTURXSFYTPQMIC-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[(dimethylamino)methyl]-2H-triazol-4-yl]cyclohexan-1-ol Chemical compound CN(C)CC=1N=NNC=1C1C(CCCC1)O MTURXSFYTPQMIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ADLVDYMTBOSDFE-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-6-nitroisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CC2=C1C(=O)NC2=O ADLVDYMTBOSDFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- ILBIXZPOMJFOJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylprop-2-yn-1-amine Chemical compound CN(C)CC#C ILBIXZPOMJFOJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 2
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- ODSNIGPBQIINLA-UHFFFAOYSA-N azidocyclohexane Chemical compound [N-]=[N+]=NC1CCCCC1 ODSNIGPBQIINLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDLLFLQFQMACJB-UHFFFAOYSA-N azidomethylbenzene Chemical compound [N-]=[N+]=NCC1=CC=CC=C1 UDLLFLQFQMACJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical group O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- QECSGTHYJAPXMH-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-2-azidocyclohexan-1-ol Chemical compound O[C@@H]1CCCC[C@H]1N=[N+]=[N-] QECSGTHYJAPXMH-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- 150000000177 1,2,3-triazoles Chemical class 0.000 description 1
- PRQUBDQDCAULSW-UHFFFAOYSA-N 2-(2h-triazol-4-yl)pyridine Chemical compound N1N=NC(C=2N=CC=CC=2)=C1 PRQUBDQDCAULSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHUBNHMFXQNNMV-UHFFFAOYSA-N 2-ethynylpyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC=N1 NHUBNHMFXQNNMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- NJGMCOSYZCPHMK-UHFFFAOYSA-N 3-azidooxolan-2-one Chemical compound [N-]=[N+]=NC1CCOC1=O NJGMCOSYZCPHMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GKPOMITUDGXOSB-UHFFFAOYSA-N but-3-yn-2-ol Chemical compound CC(O)C#C GKPOMITUDGXOSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 230000003749 cleanliness Effects 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AWOPBNHMACSMTO-UHFFFAOYSA-N copper;sodium Chemical compound [Na+].[Cu+2] AWOPBNHMACSMTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- UVGCAWDXQWPTEK-UHFFFAOYSA-N ethane;hydrate Chemical compound O.CC UVGCAWDXQWPTEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- SNEVFXSNPHJDAW-UHFFFAOYSA-N tris(2h-triazol-4-yl)methanol Chemical compound C=1NN=NC=1C(C=1N=NNC=1)(O)C1=CNN=N1 SNEVFXSNPHJDAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Ujawniono pochodne 1,2,3-triazolilocyklohesan-1-olu otrzymane w reakcji cykloaddycji azydków i alkinów (reakcji Huisgena) katalizowanej jonami miedzi (I) oraz cykloaddycji azydków i nitryli katalizowanej jonami cynku (II) i ich zastosowanie.
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy nowych pochodnych 1,2,3-triazolilocyklohesan-1-olu i ich zastosowania jako ligandy w reakcji cykloaddycji azydków i alkinów (reakcji Huisgena) katalizowanej jonami miedzi (I) oraz cykloaddycji azydków i nitryli katalizowanej jonami cynku (II).
Reakcja cykloaddycji Huisgena jest obecnie najszerzej znaną z reakcji cykloaddycji 3+2. Pierwsze wzmianki o tej reakcji pochodzą z prac Michaela pod koniec XIX wieku [6], rozwój niekatalizowanego wariantu reakcji dokonał się dzięki badaniom R. Huisgena w drugiej połowie XX wieku [7,8], a początek wieku XXI przyniósł burzliwy rozwój dzięki katalitycznym wariantom tej reakcji wykorzystującym miedź(l) (CuAAC) [2,3,9,10] oraz ruten(ll) (RuAAC) [11,12], W odróżnieniu od reakcji niekatalizowanej, pozwalają one regioselektywnie otrzymać 1,4- i 1-5-dwupodstawione 1,2,3-triazole (Schemat 1).
Schemat 1. Reakcje cykloaddycji azydków i alkinów
Dzięki wysokiej wydajności i regioselektywności reakcji, katalizowane warianty cykloaddycji Huisgena znalazły szerokie zastosowanie w wielu dziedzinach chemii oraz nauk pokrewnych.
Wśród zastosowań cykloaddycji można wymienić syntezę nowych związków biologicznie czynnych lub znakowanie biocząsteczek lub nawet całych komórek lub ich fragmentów w układach żywych, a także syntezę polimerów, dendrymerów i innych makrocząsteczek. Szerszy opis zastosowań można znaleźć w szeregu artykułów przeglądowych dotyczących chemii biologicznej, farmacji i projektowania leków [13-16], a także inżynierii materiałowej oraz badań polimerowych [17,18],
W 2001 roku, Sharpless [1,2] oraz Meldal [3,4] niezależnie od siebie wykazali, że jony miedzi (I) katalizują reakcję cykloaddycji Huisgena. Odkrycie to oraz przedstawiona przez Sharplessa w 2001 koncepcja „Click chemistry” [2] spowodowały lawinowy wzrost zainteresowania tą reakcją w ostatnich latach. Przyczyniło się to do ujawnienia licznych ograniczeń tej reakcji oraz opracowania szeregu jej wariantów przezwyciężających te ograniczenia [5], Jednym z nich jest wykorzystanie ligandów kompleksujących jony miedzi (I) w celu zwiększenia efektywności reakcji.
Patent US 7,375,234 dotyczy katalizowanej miedzią (I) reakcji cykloaddycji azydków i alkinów (dalej CuAAC). Ujawniono proces cykloaddycji w wersji nie uwzględniającej dodatku aminy lub Uganda. Patent US 7,763,736 B2 ujawnia prowadzenie reakcji w wodnym roztworze alkoholu i zastosowanie aminy lub liganda jak np. TBTA.
Znany jest również szereg ligandów używanych w katalizowanej miedzią (I) reakcji CuAAC.
Ligandy zostały podzielone ze względu na donorowy charakter par elektronowych na dwie kategorie „twarde” i „miękkie”.[19,20] Cu(l) jest zaliczany do „granicznie słabych” kwasów Lewisa.[21],
Do „miękkich” ligandów zaliczamy fosfiny zawierające pojedyncze wiązanie koordynujące do miedzi. Przykładami są Cu(P(OMe)3)3Br,[22] (EtO)3PCul[22] oraz Cu(PPh3)3Br. [23,24] Omówione dwa kompleksy są stosowane głównie w przypadku słabo rozpuszczalnych miedziowych soli. W przypadku prowadzenia reakcji CuAAC w toluenie i dichlorometanie dobrze pracującymi katalizatorami są bis(fosfinowe) kompleksy Cu(PPh3)2OAc.[25],
PL 236 024 Β1
Ujawniono informacje o kompleksach Cu(l) z N-heterocyklicznymi karbenowymi (NHC), jako ligandami, stosowanych w CuAAC.[27,28] Użycie miedzi w reakcji oscyluje na poziomie stężenia ppm.[29], Najczęściej stosowanymi NHC Ugandami są [(SiMes)CuBr][29] oraz są [(SiPr)CuCI].[30] „Twarde” ligandy zostały zdominowane przez aminy i to struktura ligandów oparta na atomach azotu jest najczęściej stosowana w CuAAC.[31], Najważniejszym ligandem stosowanym w CuAAC jest TBTA.[32] (patrz schemat 2 poniżej) Ze względu na słabą rozpuszczalność w wodzie zostały zaprojektowane ligandy takie jak THPTA z polarnymi podstawnikami, które miały zwiększać rozpuszczalność talizatora w środowisku wodnym.
10a-b 11a-c 12 13a,b
a) R = CH2CH2CH2OH (THPTA) a) R = H
a) R = benzyl (TBTA) R = CH2ch2co2H b) R = Et
b) R = fert-butyl (TTTA) c) R = CH2C6H4CO2H
Schemat 2. Struktury aminowych ligandów stosowanych w CuAAC.[19]
Wśród „twardych” ligandów N-donorowych, należy również wymienić ligandy tris(triazolilo)metanolowe[40,41], a także ligandy 4-(2-pirydylo)-1,2,3-triazolowe, zaproponowane przez Fukuzawę i współpracowników [42] oraz wynikającą z ich badań koncepcję zastosowania 2-etynylopirydyny jako dodatku przyspieszającego reakcję (ligand katalityczny jest tworzony In situ).
Kolejne ligandy do cykloaddycji oraz ich zastosowania zostały ujawnione w zgłoszeniach patentowych opublikowanych jako WO2012021390 oraz W02009038685.
Można wyróżnić trzy podstawowe rodzaje problemów technicznych związanych z obecnymi ligandami cykloaddycji 3+2. Pierwszym jest ograniczona efektywność znanych aromatycznych ligandów dla substratów alifatycznych.
Drugim problemem jest trudność w usuwaniu pozostałości Uganda katalitycznego z produktu.
Trzecim jest ograniczona liczba i względna złożoność strukturalna rozpuszczalnych w wodzie ligandów cykloaddycji.
Nieoczekiwanie powyższe problemy zostały rozwiązanie w niniejszym wynalazku.
Przedmiotem wynalazku jest związek i jego zastosowanie (patrz Fig. 1) określone w załączonych zastrzeżeniach patentowych.
W szczególnej realizacji prezentowany wynalazek dotyczy nowego ligandu chelatowego, 2-{4-[(dimetyloamino)metylo]-1,2,3-triazolilo}cykloheksan-1-ol (dalej AMTC), który pozwala na uzyskanie wyższych wydajności reakcji cykloaddycji Huisgena oraz czystości produktów dla substratów alifatycznych.
AMTC wykazuje wyraźną selektywność względem połączeń substratów alifatycznych, w porównaniu do układów aromatycznych azydków i alkinów, dla których skuteczny jest TBTA.
Rozpuszczalność prezentowanego liganda w wodzie pozwala na łatwe usuwanie go z mieszanin reakcyjnych poprzez ekstrakcję. Pozwala to na uzyskanie produktów o wyższej czystości.
AMTC dzięki prostej strukturze i niższej od znanych ligandów masie molowej stanowi skuteczną alternatywę dla znanych ligandów.
Poniższe przykłady opisują strukturę i syntezę AMTC oraz jego analogów, oraz przykłady ich stosowania w reakcji cykloaddycji Huisgena potwierdzające efektywność wynalazku.
AMTC otrzymano poprzez katalizowaną miedzią cykloaddycję Huisgena trans-2-azydocykloheksan-1-olu i /V,/V-dimctylopropargiloaminy w wodzie, z wykorzystaniem układu katalitycznego CuSCM askorbinian sodu w różnych ilościach. Produkt izolowano przez ekstrakcję do rozpuszczalnika organicznego (dichlorometanu) w środowisku zasadowym, a następnie oczyszczano przez krystalizację bromowodorku, jeżeli było to konieczne (PRZYKŁAD 1).
PL 236 024 B1
PRZYKŁAD 1.2-{4-[(dimetyloamino)metylo]-1,2,3-triazolilo}cykloheksan-1-ol 0,38 g trans -2-azydocyklohcksan-1-olu zawieszono w 2 mL wody i dodano 1,1 mL DMF, a następnie przeniesiono do kolby, w której odważono 0,2 g N,N-dimctylopropargiloaminy. Potem dodano 60 mg (10 mol%) CuSO4*5H2O rozpuszczonego w 2 mL wody, a następnie 4 mL wody. Na końcu wkroplono roztwór 47 mg (10 mol%) askorbinianu sodu w 2 mL wody. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na noc, mieszając w temperaturze pokojowej. Po zakończeniu mieszania, dodano 15 mL 10% wodnego r- ru NaOH i ekstrahowano 5 x 15 mL dichlorometanu. Połączone warstwy organiczne przemyto 2 x 15 mL 10% wodnego r-ru NaOH, wysuszono nad MgSO4 i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Uzyskano 0,55 g oleistego produktu, który poddano analizie H 1NMR.
0,545 g otrzymanego produktu rozpuszczono w 6 mL octanu etylu w temperaturze pokojowej i dodano 0,13 mL 48% wodnego r-ru HBr. Wytrącił się olej, który wykrystalizował po pozostawieniu na noc w temperaturze 0°C. Masa otrzymanego bromowodorku wynosiła 389 mg.
Uzyskany bromowodorek odsączono i wysuszono, a następnie rozpuszczono w minimalnej ilości wody i zalkalizowano, dodając 10 mL 10% wodnego r-ru NaOH, a następnie ekstrahowano 3 x 10 mL dichlorometanu. Uzyskano 150 mg czystego produktu.
PRZYKŁAD 2. 2-{4-[(dimetyloamino)metylo]-1,2,3-triazolilo}cykloheksan-1-ol. 1,0 g NN-dimetylopropargiloaminy 1,69 g trans -2-azydocyklohcksan-1-olu rozpuszczono w 12 mL 0,05 mol/dm3 CuSO4 i dodano 0,119 g askorbinianu sodu rozpuszczonego w 3 mL wody, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5h. Po zakończeniu mieszania, do mieszaniny dodano 30 mL 10% NaOH, a następnie ekstrahowano 4 x 15 mL dichlorometanu. Połączone warstwy organiczne przemyto 1 x 10 mL 10% r-ru NaOH z dodatkiem kilku kropel 0,5% H2O2 oraz 1 x 15 mL wody, wysuszono nad bezwodnym MgSO4 i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Uzyskano 1,64 g surowego produktu, który poddano dalszemu oczyszczaniu.
1,64 g otrzymanego produktu rozpuszczono w 18 mL octanu etylu i dodano 0,64 mL 48% wodnego r-ru HBr, a następnie pozostawiono do krystalizacji w 0°C. Uzyskany bromowodorek przemyto niewielka ilością octanu etylu, wysuszono i zważono; masa wynosiła 2,23 g. Osad następnie rozpuszczono w minimalnej ilości wody i dodano 50 mL 10% r-ru NaOH, a następnie ekstrahowano 3x20 mL dichlorometanu. Otrzymano 1,039 g czystego produktu.
PRZYKŁAD 3. 2-{4-[(dimetyloamino)metylo]-1,2,3-triazolilo}cykloheksan-1-ol 1,69 g trans -2-azidocyclohcksan-1 -olu i 1,3 ml N,N-dimetylopropargiloaminy dodano do 7,5 mL wody, następnie dodając 2.40 ml 0,05 mol/dm3 wodnego r-ru CuSO4 (1 mol% Cu). Potem powoli dodano 24 mg askorbinianu sodu (0.12 mmol, 1 mol%), rozpuszczonego 1 ml wody, intensywnie mieszając. Mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 2h. Po zakończeniu reakcji, dodano 30 mL 40% wodnego r-ru NaOH i ekstrahowano 4x15 ml dichlorometanu. Połączone warstwy organiczne przemyto 2x5 mL 10 mg/ml wodnego r-ru EDTA a następnie, 2x5 ml wody i wysuszono nad bezwodnym MgSO4 Odparowanie pod obniżonym ciśnieniem pozwoliło na otrzymanie 2.48 g (92%) produktu w postaci bezbarwnego oleju, który skrystalizował po ochłodzeniu.
Podobnie mogą zostać uzyskane pochodne AMTC.
P r z y k ł a d 4. 1-(trans-3-hydroksycykloheksylo)-4-[(dimetyloamino)metylo]-1,2,3-triazol Do 0,4 g N,N-dimetylopropragiloaminy i 0,67 g trans -3-azydocyklohcksanolu dodano 3,6 mL 0,05 mol/dm3 r-ru CuSO4, a następnie 6 mL wody. Po dodaniu wody wsypano 35 mg askorbinianu sodu i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5h. Po zakończeniu mieszania, dodano 15 mL dichlorometanu, 10 mL 10% wodnego r-ru NaOH oraz 0,1 mL 0,5% r-ru H2O2 i oddzielono warstwę organiczną. Warstwę wodną ekstrahowano 4x10 mL dichlorometanu. Połączone warstwy organiczne przemyto 1x10 mL 10% r-ru, 56 g surowego produktu.
Surowy produkt (0,56 g) rozpuszczono w 15 mL octanu etylu, dodano 0,25 mL 48% wodnego rru HBr i pozostawiono do krystalizacji w 0°C. Uzyskany osad odsączono, wysuszono i zważono (m=0,675 g), a następnie dodano 8 mL 10%wodnego r-ru NaOH i ekstrahowano 4x10 mL dichlorometanu. Połączone warstwy organiczne przemyto 1x5 mL wody i wysuszono nad MgSO4. Po odparowaniu pod obniżonym ciśnieniem uzyskano 0,352 g czystego produktu w postaci białego krystalicznego osadu. P r z y k ł a d 5. 1 -cykloheksylo-4-[(dimetyloamino)metylo]-1,2,3-triazol
0.75 g N,N-dimetylopropargiloaminy i 1,05 g azydocykloheksanu rozpuszczono w 9 mL 0,05mol/dm3 r- ru CuSO4 CuSO4 i dodano 13 mL wody. Następnie dodano 89 mg askorbinianu sodu i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2h. Po zakończeniu mieszania, dodano kilka kropel 5% r-ru H2O2, 10 mL 10% r-ru NaOH oraz 15 mL dichlorometanu i rozdzielono warstwy. Warstwę wodną ekstrahowano 4x10 mL dichlorometanu. Połączone warstwy organiczne przemyto 1x5 mL 10% r-ru
PL 236 024 Β1
NaOH i 1x5 mL wody oraz wysuszono nad MgSO4. Po odparowaniu pod obniżonym ciśnieniem uzyskano 1,44 g stałego produktu.
Przykład 6. Dane strukturalne i analityczne.
AMTC 1H NMR (D2O, 300 MHz): δ = 7.82 (s, 1 H), 4.61-4.68 (m, 1 H), 4.07-4.24 (m, 1 H), 3.68-3.83 (m, 1 H), 3.46 (s, 2 H), 2.03 (s, 6 H), 1.86-2.00 (m, 2 H), 1.55-1.78 (m, 3 H), 1.13-1.38 ppm (m, 3 H) 13C NMR (D2O, 75 MHz): δ = 142.7, 124.1,72.3, 66.6, 52.0, 43.1,33.7, 31.7, 24.1,23.6 ppm
IR (ATR/diament), pasma [cm-1] (transmitancja): 3153 (86%), 3057 (szeroki, 84%), 2935 (73%), 2845 (76%), 2782 (78%), 1551 (93%), 1462 (84%), 1080 (82%), 1024 (82%)
LC-MS
Warunki analizy: kolumna C-18 w odwróconym układzie faz, elucja gradientowa w układzie wodaacetonitryl (gradient liniowy, 0-99% acetonitrylu w ciągu 10 min) z dodatkiem 0,1% HCOOH
Czas retencji: 1.66 min
Wartość M+1: 225.16
Piki ES+ (intensywność): 225.09 (100%); 226.02 (-17%); 227.02 (-2%)
Analiza elementarna. Wyniki podano poniżej (Tabela 1).
Tabela 1
Wyniki analizy elementarnej dla AMTC
| Otrzymano | Obliczono | |
| c | 59.24+0.17 | 58.9% |
| N | 25.28+0.11 | 24,98% |
| H | 6.774+0.006 | 8.99% |
| S | 0.1795+0.063 | 0.0% |
i-(trans-3-hydro/isycy/i/o)-4-[(dimetyloamino)metylo]-1,2,3,-triazol 1H NMR (D20,300 MHz): δ = 7.80 (s, 1 H), 4.56-4.72 (m, 1 H), 4.02-4.13 (m, 1 H), 3.44 (s, 2 H), 2.01 (s, 6 H), 1.83-1.98 (m, 3 H), 1.34-1.76 ppm (m, 5 H) 13C NMR (D2O,75 MHz): δ= 142.7, 123.2, 66.0, 56.1,51.9, 43.0, 38.2, 31.8, 30.5, 18.7 ppm
-cykloheksylo-4-[(dimetyloamino)metylo]-1,2,3-triazol 1H NMR (D20,300 MHz): δ = 7.81 (s, 1 H), 4.33 (m, 1 H), 3.49 (s, 2 H), 2.05 (s, 6 H), 1.90 - 2.02 (m, 2H), 1.64-1.79 (m, 2 H), 1.58 (m, 3 H), 1.30 (m, 2 H), 1.13 ppm (m, 1 H) 13C NMR (D20,75 MHz): δ = 142.5, 123.1,60.5, 51.9, 43.0, 32.8, 24.5 ppm
Przykład 7. Efektywność AMTC jako liganda w cykloaddycji Huisgena
W celu potwierdzenia efektywności AMTC jako Uganda przyspieszającego katalizowana miedzią cykloaddycję Huisgena opracowano zestaw zoptymalizowanych procedur syntetycznych, pozwalających na uzyskanie czystych produktów z wysoką wydajnością, bez dodatkowego ich oczyszczania. Następnie przeanalizowano skuteczność i selektywność substratową AMTC w porównaniu do powszechnie stosowanego katalizatora - TBTA. Ostatnią część testów stanowiły badania wpływu składu mieszanin etanol-woda na wydajność reakcji cykloaddycji z użyciem AMTC.
a. Optymalne procedury syntetyczne z użyciem AMTC
Aby opracować efektywne procedury cykloaddycji z wykorzystaniem AMTC, przebadano typową procedurę syntetyczną wykorzystującą różne stężenia układu katalitycznego miedź(ll)-askorbinian sodu, w różnych rozpuszczalnikach. Jako najlepszy rozpuszczalnik wybrano mieszaninę wody i etanolu, która pozwalała na uzyskanie czystego produktu z wysoka wydajnością. Reakcje prowadzone w dichlorometanie były wydajne, ale powstawała w nich znaczna ilość trudnych do usunięcia zanieczyszczeń, reakcje w tetrahydrofuranie dawały niskie wydajności i skomplikowane mieszaniny produktów.
Zoptymalizowane procedury syntetyczne przedstawiono dla 10 zestawów substratów, których struktury podano poniżej (Tabela 2). Reakcje dla układów alifatycznych przeprowadzono, wykorzystując 1-5% molowych miedzi oraz 1-10% molowych AMTC, natomiast dla układów alifatyczno-aromatycznych, reakcje prowadzono w 30°C, używając 1% molowy miedzi oraz AMTC. Po reakcji, etanol był odparowywany pod obniżonym ciśnieniem, pozostałą mieszaninę rozcieńczano wodą i ekstrahowano dichlorometanem, przemywano, suszono nad bezwodnym MgSCM oraz odparowywano, aby uzyskać
PL 236 024 Β1 produkt. Czasy reakcji, ilości miedzi/AMTC oraz proporcje rozpuszczalnika zebrano w Tabeli 2. Poniżej przedstawiono przykładową optymalną procedurę dla 1-cykloheksylo-4-(1-hydroksycykloheksylo)-1,2,3-triazolu.
Możliwe jest opracowanie przykładu wykorzystującego inne źródło jonów miedzi(l) - CuBr.
OPTYMALNA PROCEDURA
Do 1,4 mL 0,05 mol/dm3 wodnego r-ru CuSOa dodano 32 mg AMTC, rozpuszczone w 3,3 mL wody. Następnie dodano 0.304 mL azydku cykloheksylu i 0.197 mL 3-butyn-2-olu oraz 2,4 mL etanolu. Reakcję rozpoczęto przez wkroplenie 0,1 mL wodnego roztworu zawierającego 14 mg askorbinianu sodu. Po zakończeniu wkraplania, intensywnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5h. Po zakończeniu mieszania, etanol odparowano pod obniżonym ciśnieniem, a do pozostałej mieszaniny dodano 20 mL wody i ekstrahowano 3x15 mL dichlorometanu (w celu rozbicia zawiesiny dodano niewielką ilość NaCI). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSCM i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Uzyskano 461 mg (99%) produktu w postaci klarownego, bezbarwnego oleju, który skrystalizował po ochłodzeniu. Tożsamość i czystość produktu potwierdzono analizami NMR i LC-MS.
Tabela 2
Optymalne procedury syntetyczne z użyciem AMTC dla zestawów substratów
| Lp. | azydek | alkin | Układ katalityczny | Czas [h] | wydajność [%] | Czystość HPLC [%] | woda/ etanol | |
| 1 | ^.011 | H.C. | 10 mol% AMTC, 5 mol% Cu | 2.5 | 82 | 96.5 | 2:1 | |
| 2 | 2 mol% AMTC, 1 mol% Cu | 24 | 77 | 97.8 | 2:1 | |||
| 3 | Ϊ9 --d | h,« | 6 mol% AMTC, 3 mol% Cu | 1 | 89 | 96,7 | 2:1 | |
| 4 | 7’ | 6 mol% AMTC, 3 mol% Cu | 1 | 82 | 94.9 | 2:1 | ||
| 5 | 9 | HO- | 'OH | 3 mol% AMTC, 3 mol%Cu | 18 | 75 | 100.0 | 1:2 |
| 6 | 9 | Hsc- | ,CH -ł | 6 mol% AMTC, 3 mol% Cu | 1.5 | 99 | 97.3 | 2:1 |
| 7 | \—„c | ś | 1 mol% AMTC, 1 ιιιοΓ’ο Cu | 24 | 69 | 95.7 | 2:1 | |
| s | ĆH 6 | 1 mol% AMTC, 1 mol%Cu | 24 | 82 | 100.0 | 2:1 | ||
| 9 | 9 | 1 mol% AMTC, 1 niol% Cu | 24 | 95 | 95.1 | 2:1 | ||
| 10 | 0 | 1 mol% AMTC, 1 mol% Cu | 24 | 91 | 96.4 | 2:1 |
b. Analiza efektywności i selektywności AMTC w porównaniu do TBTA, THPTA i układów bez liganda
W celu zbadania selektywności substratowej AMTC oraz porównania jego efektywności ze znanymi ligandami - TBTA i THPTA, a także układem bez liganda, wybrano protokół syntetyczny wykorzystujący 1% molowy CuSCM oraz askorbinianu sodu w 2:1 mieszaninie wody z etanolem. Reakcje były prowadzone przez 24h w kontrolowanej temperaturze 30°C, na skalę 100 mg. Po zakończeniu reakcji etanol odparowywano pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałą mieszaninę rozcieńczano wodą i ekstrahowano dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne przemywano jednokrotnie 5% wodnym r-rem
PL 236 024 B1
HCl (w celu skuteczniejszego usunięcia liganda) oraz dwukrotnie wodą, suszono nad bezwodnym MgSO4 i odparowywano. Produkt po odparowaniu poddawano analizie HPLC-MS.
Powyższą procedurę przeprowadzono dla 11 zestawów substratów: do 10 zestawów wymienionych wyżej dodano reakcję azydku benzylu z fenyloacetylenem, stanowiącą standard w badaniu efektywności ligandów katalitycznych (Lp. = 0). Wyniki przedstawiono na Fig. 2, która prezentuje procentowe zwiększenie wydajności cykloaddycji względem układu bez liganda.
Dla przetestowanych zestawów substratów, użycie AMTC pozwoliło na zwiększenie wydajności reakcji oraz czystości produktów w porównaniu z układem katalitycznym bez liganda. Najlepsze wyniki uzyskano dla zestawów alifatycznych, zwłaszcza tych zawierających α-azydobutyrolakton (wpisy 3, 4 oraz 7 w części alifatyczno-aromatycznej), będący najbardziej polarnym z wykorzystanych azydków. Drugą grupą zestawów, dla których uzyskano wysokie wydajności oraz czystości produktów są zestawy alifatyczno-aromatyczne.
TBTA dał lepsze od AMTC wyniki tylko w trzech przypadkach: dla reakcji azydku benzylu z fenyloacetylenem (wpis 0, jedyny zestaw „czysto” aromatyczny) oraz dla reakcji z alkoholem propargilowym lub 3-metylopropargilowym (wpisy 5 i 6). Należy jednak zaznaczyć, że dla tych dwóch wpisów, AMTC również pozwolił na znaczną poprawę wydajności w porównaniu z układem bez liganda, a czystość produktów syntezy była wyższa niż w przypadku zastosowania TBTA. Wart wspomnienia jest fakt, że w przypadku wpisów 5 i 6, układ woda etanol 2:1 nie był układem optymalnym, co pokazały badania rozpuszczalnikowe opisane dalej.
THPTA dał wyniki lepsze od AMTC w trzech przypadkach: dla wpisów 1, 5 i 7; dla wpisu 6 uzyskano porównywalne wyniki z użyciem tych dwóch ligandów. Należy jednak zaznaczyć, że THPTA pozostawał efektywny dla układów polarnych lub relatywnie małych, ze spadkiem polamości substratów i wydłużeniem łańcucha alkilowego w alkinach, efektywność THPTA wyraźnie malała, podczas gdy AMTC zachowywał skuteczność dla tych układów.
c. Badania rozpuszczalnikowe
Na podstawie przedstawionych badań wybrano cztery zestawy substratów (wpisy 1,2,5,6) i przeprowadziliśmy dla nich reakcje cykloaddycji w czystej wodzie i mieszaninach woda:etanol o stosunku 2:1, 1:2 i 1:9. Reakcje przeprowadzono według tej samej procedury, co powyżej, stosując 2% molowe AMTC dla wpisów 1,2 i 1 % molowy AMTC dla wpisów 5,6.
W przypadku zestawów 1 i 2, lepsze wyniki uzyskano w czystej wodzie lub mieszaninie etanokwoda 1:2. Na uwagę zasługuje fakt, że lepszą czystość uzyskano dla mieszaniny zawierającej etanol.
W przypadku zestawów 5 i 6 różnice w wydajności były zdecydowanie większe, a reakcja biegła zdecydowanie efektywniej w mieszaninach zawierających więcej etanolu: etanol:woda 2:1 i etanol: woda 9:1. Wyższą czystość uzyskano w mieszaninie zawierającej większą ilość wody. Zestawienie finalnych wydajności HPLC dla wykonanych reakcji przedstawia Fig. 3.
Literatura
[1] V. V. Rostovtsev, L.G. Green, V. V. Fokin, K.B. Sharpless, Angew. Chemie - Int. Ed.
(2002) 2596.
[2] H.C. Kolb, M.G. Finn, K.B. Sharpless, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 40 (2001) 2004.
[3] C. Torn0e, M. Meldal, Pept. Wave Futur. (2001).
[4] C. Tom0e, J. Org. ...(2002).
[5] V.D. Bock, H. Hiemstra, J.H. van Maarseveen, European J. Org. Chem. 2006 (2006) 51.
[6] A. Michael, J. Fur Prakt. Chemie 48 (1893) 94.
[7] R. Huisgen, Angew. Chemie Int. Ed. English 2 (1963) 565.
[8] R. Huisgen, G. Mloston, E. Langhals, J. Org. Chem. 51 (1986) 4085.
[9] V. V. Rostovtsev, L.G. Green, V. V. Fokin, K.B. Sharpless, Angew. Chemie 114 (2002) 2708.
[10] M. Meldal, C.W. Tomoe, Chem. Rev. 108 (2008) 2952.
[11] L. Zhang, X. Chen, P. Xue, H.H.Y. Sun, I.D. Williams, K.B. Sharpless, V. V Fokin, G.
Jia, J. Am. Chem. Soc. 127 (2005) 15998.
[12] B.C. Boren, S. Narayan, L.K. Rasmussen, L. Zhang, H. Zhao, Z. Lin, G. Jia, V. V Fokin,
J. Am. Chem. Soc. 130 (2008) 8923.
[13] J.H.M. Lange, C.G. Kruse, Drug Discov. Today 10 (2005) 693.
[14] G.C. Tron, T. Pirali, R.A. Billington, P.L. Canonico, G. Sorba, A.A. Genazzani, Med.
Res. Rev. 28 (2008) 278.
[15] H.C. Kolb, K.B. Sharpless, Drug Discov. Today 8 (2003) 1128.
PL 236 024 Β1
[16] C D. Hein, Χ.-Μ. Liu, D. Wang, Pharm. Res. 25 (2008) 2216.
[17] W. Binder, R. Sachsenhofer, ... Rapid Commun. (2008).
[18] W.H. Binder, R. Sachsenhofer, Macromol. Rapid Commun. 28 (2007) 15.
[19] J.E. Hein, V. V Fokin, Chem. Soc. Rev. 39 (2010) 1302.
[20] R.G. Pearson, J. Am. Chem. Soc. 110 (1988) 2092.
[21] F. Hathaway, No Title, 1987.
[22] F. Perez-Balderas, M. Ortega-Muńoz, J. Morales-Sanfrutos, F. Hernandez-Mateo, F.G. Calvo-Flores, J. a. Calvo-Asin, J. Isac-Garcia, F. Santoyo-Gonzalez, Org. Lett. 5 (2003) 1951.
[23] M. Malkoch, K. Schleicher, E. Drockenmuller, C.J. Hawker, T.P. Russell, P. Wu, V. V Fokin, Macromolecules 38 (2005) 3663.
[24] P. Wu, A.K. Feldman, A.K. Nugent, C.J. Hawker, A. Scheel, B. Voit, J. Pyun, J.M.J. Frechet, K.B. Sharpless, V. V. Fokin, Angew. Chemie - Int. Ed. 43 (2004) 3928.
[25] Z. Gonda, Z. Novak, Dalton Trans. 39 (2010) 726.
[26] R.J. Detz, S.A. Heras, R. De Gelder, P.W.N.M. Van Leeuwen, H. Hiemstra, J.N.H. Reek, J.H. Van Maarseveen, Org. Lett. 8 (2006) 3227.
[27] H. Kaur, F.K. Zinn, E.D. Stevens, S.P. Nolan, Organometallics 23 (2004) 1157.
[28] S. Diez-Gonzalez, S.P. Nolan, Angew. Chemie - Int. Ed. 47 (2008) 8881.
[29] S. Diez-Gonzalez, A. Correa, L. Cavallo, S.P. Nolan, Chem. - A Eur. J. 12 (2006) 7558.
[30] S. Diez-Gonzalez, E.D. Stevens, S.P. Nolan, Chem. Commun. (Camb). (2008) 4747.
[31] P.L. Golas, N. V Tsarevsky, B.S. Sumerlin, K. Matyjaszewski, Macromolecules 39 (2006) 6451.
[32] T.R. Chan, R. Hilgraf, K.B. Sharpless, V. V Fokin, Org. Lett. 6 (2004) 2853.
[33] S.l. Presolski, V. Hong, S.-H. Cho, M.G. Finn, J. Am. Chem. Soc. 132 (2010) 14570.
[34] Ozcubukcu S., Org. Lett. 11 (2009) 4680.
[35] F. Li, T.S.A. Hor, Chemistry 15 (2009) 10585.
[36] P. Fabbrizzi, S. Cicchi, A. Brandi, L. Sperotto, G. Van Koten, European J. Org. Chem. (2009) 5423.
[37] R. Sun, H. Wang, J. Hu, J. Zhao, H. Zhang, Org. Biomol. Chem. 12 (2014) 5954.
[38] L.S. Campbell-Verduyn, L. Mirfeizi, R. a Dierckx, P.H. Elsinga, B.L. Feringa, Chem.
Commun. (Camb). (2009) 2139.
[39] S.Q. Bai, L.L. Koh, T.S.A. Hor, Inorg. Chem. 48 (2009) 1207.
[40] S. Ozęubukęu, E. Ozkal, C. Jimeno, M.A. Pericas, Org. Lett. 11 (2009) 4680.
[41] E. Ozkal, S. Ozęubukęu, C. Jimeno, M.A. Pericas, Catal. Sci. Technol. 2 (2012) 195.
[42] H. Hiroki, K. Ogata, S. Fukuzawa, Synlett 24 (2013) 843.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Związek o wzorze:gdzie:podstawniki w pierścieniu alifatycznym są umieszczone względem siebie w położeniu cis- lub trans-Ri oznacza jeden z podstawników: -H, =O, -OH, -OCH3, -NH2, -N(CH3)2, -NHCH3, R2 oznacza jeden z podstawników: -H, =0, -OH, -OCH3, -NH2, -N(CH3)2, -NHCH3, n jest liczbą całkowitą od 0 do 3,PL 236 024 Β1Rs oznacza alkil o długości łańcucha od 1 do 3, zwłaszcza metyl,R4 oznacza alkil o długości łańcucha od 1 do 3, zwłaszcza metyl, alboRi oznacza jeden z podstawników: -H, =O, -OH, -OCH3, -NH2, -N(CH3)2, -NHCH3,R2 oznacza jeden z podstawników: -H, =O, -OH, -OCH3, -NH2, -N(CH3)2, -NHCH3, n jest liczbą całkowitą od O do 3, a podstawniki R3 i R4 tworzą z atomem azotu jeden z układów przedstawionych poniżej:gdzie R oznacza dalszą część cząsteczki opisanej wzorem powyżej.
- 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest związkiem o wzorze:gdzie R1 oznacza wodór, a R2 - grupę hydroksylową w pozycji trans-, lub R2 oznacza wodór, a R1 - grupę hydroksylową w dowolnej konfiguracji przestrzennej, lub R1 i R2 oznaczają atomy wodoru.
- 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest związkiem o wzorze:10 PL 236 024 B1 gdzie Ri oznacza wodór, a R2 - grupę hydroksylową w pozycji trans-, lub R2 oznacza wodór, a R1 - grupę hydroksylową w dowolnej konfiguracji przestrzennej, lub Ri i R2 oznaczają atomy wodoru.
- 4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest to 2-{4-[(dimetyloamino)metylo]-1,2,3-triazolilo{cykloheksan-1-ol.
- 5. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do 4 jako liganda przyspieszającego katalizowaną miedzią (I) cykloaddycję azydków i alkinów.
- 6. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do 4 jako liganda przyspieszającego katalizowaną cynkiem (II) cykloaddycję azydków i nitryli.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL412594A PL236024B1 (pl) | 2015-06-08 | 2015-06-08 | Pochodna 1,2,3-triazolilocyklohesan-1-olu i ich zastosowanie |
| PCT/PL2016/050026 WO2016200283A1 (en) | 2015-06-08 | 2016-06-07 | Derivatives of 1,2,3-triazolyl cyclohexan-1-ol and its use |
| US15/580,040 US10246427B2 (en) | 2015-06-08 | 2016-06-07 | Derivatives of 1,2,3-triazolyl cyclohexan-1-ol and its use |
| EP16738889.1A EP3303319B8 (en) | 2015-06-08 | 2016-06-07 | Derivatives of 1,2,3-triazolyl cyclohexan-1-ol and its use |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL412594A PL236024B1 (pl) | 2015-06-08 | 2015-06-08 | Pochodna 1,2,3-triazolilocyklohesan-1-olu i ich zastosowanie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL412594A1 PL412594A1 (pl) | 2016-12-19 |
| PL236024B1 true PL236024B1 (pl) | 2020-11-30 |
Family
ID=56411859
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL412594A PL236024B1 (pl) | 2015-06-08 | 2015-06-08 | Pochodna 1,2,3-triazolilocyklohesan-1-olu i ich zastosowanie |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10246427B2 (pl) |
| EP (1) | EP3303319B8 (pl) |
| PL (1) | PL236024B1 (pl) |
| WO (1) | WO2016200283A1 (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP4408835A1 (en) * | 2021-09-28 | 2024-08-07 | Zevra Denmark A/S | Pyridines and their use in treatment of gba-related diseases |
| CN118405850B (zh) * | 2024-07-01 | 2024-08-27 | 广东兴辉陶瓷集团有限公司 | 一种陶瓷釉料及其制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4638225B2 (ja) | 2002-05-30 | 2011-02-23 | ザ スクリプス リサーチ インスティテュート | 銅を触媒とするアジドとアセチレンのライゲーション |
| WO2009038685A1 (en) | 2007-09-18 | 2009-03-26 | The Scripps Research Institute | Ligands for copper-catalyzed azide-alkyne cycloaddition reactions |
| KR101478828B1 (ko) | 2008-05-30 | 2015-01-05 | 한국과학기술연구원 | 클릭화학 반응을 이용한 폴리알킬티오펜의 말단 기능화방법 |
| DK2464635T3 (en) | 2009-08-11 | 2016-01-04 | Scripps Research Inst | Copper-catalyzed cycloaddition of organic azides and 1-haloacynes |
| WO2012021390A1 (en) | 2010-08-09 | 2012-02-16 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Ligands and methods for labeling biomolecules in vivo |
-
2015
- 2015-06-08 PL PL412594A patent/PL236024B1/pl unknown
-
2016
- 2016-06-07 US US15/580,040 patent/US10246427B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2016-06-07 EP EP16738889.1A patent/EP3303319B8/en active Active
- 2016-06-07 WO PCT/PL2016/050026 patent/WO2016200283A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL412594A1 (pl) | 2016-12-19 |
| US20180297960A1 (en) | 2018-10-18 |
| US10246427B2 (en) | 2019-04-02 |
| EP3303319B1 (en) | 2019-12-11 |
| EP3303319A1 (en) | 2018-04-11 |
| EP3303319B8 (en) | 2020-03-11 |
| WO2016200283A1 (en) | 2016-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2750353C (en) | Method for manufacturing a boronic acid ester compound | |
| Wang et al. | Efficient Heck reactions catalyzed by a highly recyclable palladium (II) complex of a pyridyl-functionalized imidazolium-based ionic liquid | |
| US8222452B2 (en) | Method for producing optically active amines | |
| Schwenk et al. | P-Trifluoromethyl ligands derived from Josiphos in the Ir-catalysed hydrogenation of 3, 4-dihydroisoquinoline hydrochlorides | |
| TWI444360B (zh) | An asymmetric azine compound and a method for producing the same | |
| PL236024B1 (pl) | Pochodna 1,2,3-triazolilocyklohesan-1-olu i ich zastosowanie | |
| CN106164081A (zh) | 氨基磷酸1,3,5‑三嗪‑2‑基酯化合物在索非布韦的合成中的用途 | |
| ES2875411T3 (es) | Síntesis de trans-8-cloro-5-metil-1-[4-(piridin-2-iloxi)-ciclohexil]-5,6-dihidro-4h-2,3,5,10b-tetraazabenzo[e]azuleno y formas cristalinas del mismo | |
| Balogh et al. | Synthesis of new N-substituted chiral phosphine–phosphoramidite ligands and their application in asymmetric hydrogenations and allylic alkylations | |
| US12528771B2 (en) | Method for producing centanafadine | |
| JP2022069882A (ja) | 新規化合物及びアニオンレセプタ | |
| JP2018525376A (ja) | クロマノール誘導体の新規な製造方法 | |
| EP1419126A1 (en) | Fluorous nucleophilic substitution of alcohols and reagents for use therein | |
| CN107814757B (zh) | 一种合成多取代吡咯衍生物的方法 | |
| EA024202B1 (ru) | Кристаллические полиморфы в, с и d 7-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хинолина и способы их получения | |
| Tran et al. | Using click chemistry to access mono-and ditopic β-cyclodextrin hosts substituted by chiral amino acids | |
| CN106146420A (zh) | 一类水溶性的含两个或三个苯并三氮唑环的钾盐衍生物的合成与应用 | |
| CN101440044B (zh) | 含氟Gemini季铵盐稀土Lewis酸 | |
| CN113698409B (zh) | 一种多用途的二氮杂双环类化合物、制备方法及在合成药物中的应用 | |
| CN101044119A (zh) | 制备吡唑类化合物的方法 | |
| CN109734667B (zh) | 一种多取代咪唑化合物及其合成方法和应用 | |
| EP2678344B1 (de) | Cyclopropenyl-yliden stabilisierte phospheniumkationen | |
| WO2009000202A1 (en) | Chiral phosphoramides, chiral n-phosphonimines and methods for forming the same | |
| CN105523958B (zh) | 一种制备二芳基硫代乙内酰脲衍生物关键中间体的方法 | |
| KR20140088428A (ko) | 고순도 탐술로신 또는 이의 염 제조방법 |