PL236095B1 - Triazolo-chinolinowe pochodne alkaloidów drzewa chinowego, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie - Google Patents
Triazolo-chinolinowe pochodne alkaloidów drzewa chinowego, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie Download PDFInfo
- Publication number
- PL236095B1 PL236095B1 PL422342A PL42234217A PL236095B1 PL 236095 B1 PL236095 B1 PL 236095B1 PL 422342 A PL422342 A PL 422342A PL 42234217 A PL42234217 A PL 42234217A PL 236095 B1 PL236095 B1 PL 236095B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- triazole
- alkaloids
- general formula
- quinoa
- quinoline derivatives
- Prior art date
Links
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 title claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- FGLRGMVWMQLOCO-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-h]quinoline Chemical class C1=CC2=CC=CN=C2C2=C1N=NN2 FGLRGMVWMQLOCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 6
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- DFDGWBQLFOBSNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2h-triazol-4-yl)quinoline Chemical group N1N=NC(C=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 DFDGWBQLFOBSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims abstract description 3
- 240000006162 Chenopodium quinoa Species 0.000 claims description 17
- RHJBUGCUCCABIG-UHFFFAOYSA-N quinoline;2h-triazole Chemical class C1=CNN=N1.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 RHJBUGCUCCABIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 Triazole quinoline alkaloids Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KLJNCYLWOJPRSX-UHFFFAOYSA-N 2-ethynylquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C#C)=CC=C21 KLJNCYLWOJPRSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006736 Huisgen cycloaddition reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000003477 Sonogashira cross-coupling reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 claims description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- 229930002341 quinoline alkaloid Natural products 0.000 claims 1
- 241000157855 Cinchona Species 0.000 abstract description 7
- 235000021513 Cinchona Nutrition 0.000 abstract description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 abstract 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 12
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 11
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(diethylamino)-3-(diethyliminiumyl)-3h-xanthen-9-yl]-5-sulfobenzene-1-sulfonate Chemical compound C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 2
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- CTRLRINCMYICJO-UHFFFAOYSA-N phenyl azide Chemical compound [N-]=[N+]=NC1=CC=CC=C1 CTRLRINCMYICJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- NBWRJAOOMGASJP-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-diphenyl-1h-tetrazol-1-ium-2-yl)-4,5-dimethyl-1,3-thiazole;bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1N1N(C=2C=CC=CC=2)N=C(C=2C=CC=CC=2)[NH2+]1 NBWRJAOOMGASJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABSZNIJDTSIVHN-UHFFFAOYSA-N 4-azidophenol Chemical compound OC1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 ABSZNIJDTSIVHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 238000006887 Ullmann reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006933 amyloid-beta aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004293 human mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- VOVZXURTCKPRDQ-CQSZACIVSA-N n-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-6-[(3r)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-5-(1h-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1[C@H](O)CCN1C1=NC=C(C(=O)NC=2C=CC(OC(F)(F)Cl)=CC=2)C=C1C1=CC=NN1 VOVZXURTCKPRDQ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 231100000338 sulforhodamine B assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000003210 sulforhodamine B staining Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940042055 systemic antimycotics triazole derivative Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNCZFDHNZSXEBG-UHFFFAOYSA-N trimethyl(2-quinolin-2-ylethynyl)silane Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C#C[Si](C)(C)C)=CC=C21 SNCZFDHNZSXEBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia są triazolo-chinolinowe pochodne alkaloidów drzewa chinowego, zawierające ugrupowanie 1,2,3-triazolu w pozycji C-2' lub C-6' przedstawione odpowiednio wzorem ogólnym 1 lub wzorem ogólnym 2, w których R oznacza grupę hydroksylową lub wodór oraz triazolo-chinolinowe pochodne alkaloidów drzewa chinowego, zawierające ugrupowanie 4-(chinolin-2-ylo)-1,2,3-triazolu w pozycji C-9, przedstawione wzorem ogólnym 3. Zgłoszenie dotyczy również sposobów wytwarzania triazolo-chinolinowych pochodnych alkaloidów drzewa chinowego oraz ich zastosowania jako środków przeciwnowotworowych przeznaczonych zwłaszcza do leczenia nowotworów jelita grubego, gruczołu sutkowego, płuc, prostaty oraz powikłań wynikających z ich przerzutownia.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są triazolo-chinolinowe pochodne alkaloidów drzewa chinowego, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie w preparacie farmaceutycznym.
Alkaloidy drzewa chinowego pozyskiwane są na drodze ekstrakcji kory roślin z rodzaju Cinchona (L.) [Jucker i Stoll w Ullmanns Enzyklopadie der technischen Chemie, 1953, 3, 213.]. Wykorzystywane są w leczeniu chorób wywołanych przez pierwotniaki z rodziny Plasmodium, oraz w leceniu zaburzeń pracy serca. Znane są pochodne alkaloidów chinowca, w których dołączono pierścień 1,2,3-triazolu w pozycjach 9 oraz 3. Triazolochinoliny znajdują zastosowanie jako inhibitory enzymów obecnych w makrofagach ludzkich, [Cisneros, J. A. i wsp. ACS Med. Chem. Lett., 2017, 8, 124-127] preparaty przeciwgrzybicze, [Thomas, K. D. i wsp. Eur. J. Med. Chem. 2010, 45, 3803-3810] przeciwbakteryjne [Gohil, J. D. i wsp. Ind. J. Adv. Chem. Sci. 2016, 4, 102-113] i przeciwmalaryczne. [Hamann, A. R. i wsp. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014, 24, 5466-5469; Boechat, N. i wsp. Chem. Biol. Drug Des. 2014, 84, 325-332; Dharshan, J. C. i wsp. Pharma Chemica 2012, 4, 272-281]. Opisano przydatność niektórych triazolochinolin w diagnostyce medycznej do wykrywania BCRP (brest cancer resistance protein) [Zhang, M. R. i wsp., JP 2012136444 A 20120719] oraz zdolność do modulacji agregacji amyloidów, [Jones, M. R. i wsp. J. Inorg. Biochem. 2016, 158, 131-138] oraz właściwości antyoksydacyjne. [Shirame, S. P. i wsp. Asian J. Pharm. Clin. Res. 2014, 7, 163-165]. Triazolochinoliny wykorzystywane są ponadto jako barwniki fluorescencyjne [Zhu, Q. i wsp. CN 106478594 A 20170308].
Dotychczas nie są znane pochodne alkaloidów chinowca zawierające układ triazolochinoliny, w której znajduje się wiązanie chemiczne między ugrupowaniem 1,2,3-triazolu oraz ugrupowaniem chinoliny.
Niektóre inne substancje, zawierające w swojej strukturze pierścienie chinoliny oraz 1,2,3-triazolu nie połączone bezpośrednio, posiadają umiarkowane właściwości cytotoksyczne [Praveena, K. S. S. i wsp. Bioorg. Med. Chem. Lett. (2015), 25(5), 1057-1063] i przeciwnowotworowe [Gong, P. i wsp. CN 104119317 A 20141029]. Ugrupowanie 1,2,3-triazolu wykorzystywano także jako łącznik alkaloidów drzewa chinowego ze znanymi substancjami przeciwnowotworowymi, nieznacznie zmieniając ich właściwości.
Prowadząc poszukiwania aktywnych cytotoksycznie substancji w szeregu heterocyklicznych pochodnych alkaloidów drzewa chinowego niespodziewanie ujawniono znaczną aktywność tych substancji, w których występowało ugrupowanie triazolo-chinolinowe. Dalsze badania wykazały, że sam układ triazolo-chinoliny nie związanej z alkaloidem drzewa chinowego nie posiada istotnej aktywności cytotoksycznej.
Istotą wynalazku są triazolo-chinolinowe pochodne alkaloidów drzewa chinowego zawierające ugrupowanie 1,2,3-triazolu w pozycji C-2’ lub C-6’ przedstawione odpowiednio wzorem ogólnym 1 lub wzorem ogólnym 2, w których R oznacza grupę hydroksylową lub wodór. Istotą wynalazku są również triazolo-chinolinowe pochodne alkaloidów drzewa chinowego, zawierające ugrupowanie 4-(chinolin-2-ylo)-1,2,3-triazolu w pozycji C-9 przedstawione wzorem ogólnym 3.
Sposób wytwarzania triazolo-chinolinowych pochodnych alkaloidów drzewa chinowego zawierających ugrupowanie 1,2,3-triazolu w pozycji C-2’ lub C-6’ przedstawionych odpowiednio wzorem ogólnym 1 lub wzorem ogólnym 2, w których R oznacza grupę hydroksylową lub wodór, polega na tym, że pochodną alkaloidu wybraną z grupy obejmującej halogenek i ester sulfonowy poddaje się sekwencji reakcji Sonogashiry, usunięcia grupy silylowej oraz reakcji 1,3-dipolarnej cykloaddycji z alkinem wobec miedzi (I).
Sposób wytwarzania triazolo-chinolinowych pochodnych alkaloidów drzewa chinowego, zawierających ugrupowanie 4-(chinolin-2-ylo)-1,2,3-triazolu w pozycji C-9 przedstawionych wzorem ogólnym 3, polega na tym, że 9-azydoalkaloid poddaje się sekwencji reakcji z 2-etynylochinoliną wobec miedzi (I).
Istotą wynalazku jest również zastosowanie triazolo-chinolinowych pochodnych alkaloidów drzewa chinowego określonych powyżej, przedstawionych wzorami 1-3 oraz ich farmaceutycznie akceptowalnych soli, wodzianów lub solwatów jako środków przeciwnowotworowych, przeznaczonych zwłaszcza do leczenia nowotworów jelita grubego, gruczołu sutkowego, płuc, prostaty.
Zasadniczą korzyścią wynikającą z wynalazku jest utworzenie nowych substancji o właściwościach cytotoksycznych, w których obecność ugrupowania alkaloidu powoduje istotne zwiększenie aktywności oraz selektywności w porównaniu do znanego leku przeciwnowotworowego - cisplatyny.
PL 236 095 Β1
Jako modele badawcze do oceny aktywności nowych substancji wybrano linię ludzkich nowotworów: białaczki mielomonocytowej MV-4-11, raka gruczołu sutkowego MCF-7, raka płuc A549, raka prostaty Du-145, gruczolakoraka jelita grubego HT-29 w odniesieniu do prawidłowych komórek: mysich fibroblastów BALB/3T3 oraz ludzkiego nabłonka gruczołu sutkowego MCF-10A. Dla wszystkich badanych linii nowotworowych, triazolo-chinolinowe pochodne alkaloidów drzewa chinowego będące przedmiotem wynalazku okazały się posiadać zbliżoną do cisplatyny aktywność przeciwproliferacyjną lub też przewyższać ją nawet 10-krotnie w przypadku 2’-triazolo-pochodnych alkaloidów drzewa chinowego. Dla tej ostatniej grupy wskazano znacząco wyższą selektywność w odniesieniu do pozostałych substancji badanych. Pochodna alkaloidu zawierająca ugrupowanie hydroksyfenylotriazolochinolinowe wykazała szczególnie wysoką aktywność w stosunku do linii ludzkiego gruczolakoraka jelita grubego HT-29. Istotnie, dla 2-(4-(4-hydroksyfenylo)-1,2,3-triazol-1-ylo)chinoliny nie obserwowano właściwości cytotoksycznych.
Wynalazek bliżej przedstawiono w przykładach realizacji oraz na schematach reakcji.
Przykład 1
CuSO4, K2CO3 Na-askorbinian
IBuOH, H2O
W celu wytworzenia 9-epi-9-deoksy-9-(4-chinolin-2-ylo-1,2,3-triazol-1-ylo)-chininy próbkę 216 mg 9-epi-9-azydo-9-deoksy-chininy otrzymanej metodą znaną z publikacji [Kacprzak, Gierczykm Tetrahedron: Asymmetry 2010, 21,2740] oraz 248 mg 2-(trimetylosililoetynylo)-chinoliny rozpuszcza się w mieszaninie złożonej z 5 ml tert-butanolu i 2 ml wody i dodaje 40 mg CuSO4-5H2O, 157 mg askorbinianu sodu i 155 mg węglanu potasu. Mieszaninę miesza się intensywnie przez 24 h, po czym mieszaninę rozcieńcza się dichlorometanem i przesącza przez warstwę żelu krzemionkowego, odparowuje na wyparce rotacyjnej.
W celu uzyskania analitycznie czystego produktu, poddaje się go chromatografii na żelu krzemionkowym używając mieszaniny dichlorometanu z metanolem w stosunku objętościowym 20:1. Uzyskuje się 361 mg produktu (75%).
1H NMR (600 MHz, CDCI3) δ 8.84 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.26-8.28 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.52 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.91 (m, 1H), 5.055.09 (m, 2H), 3.97 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.70-2.78 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.55-1.65 (m, 2H), 0.91 (m, 1H).
13C NMR (151 MHz, CDCI3) δ 158.8, 150.5, 148.6, 147.9, 147.4, 145.1, 141.4, 138.8, 136.8, 132.1, 129.7, 128.8, 128.3, 127.77, 127.74, 127.53, 126.3, 122.4, 121.4, 119.5, 118.8, 114.8, 77.8, 61.0, 58.1,56.1,55.9, 41.1,39.2, 27.76, 27.74 ppm.
HR-MS (ESI-TOF) m/z: 503.2550 (M+H).
Przykład 2
TMS
Pd(PPh3)4, Cul
PhCH3:THF:Et3N
PL 236 095 Β1
W celu wytworzenia 2’-(1-fenylo-1,2,3-triazol-4-ylo)-chininy 1,14 g 2’-bromochininy otrzymanej metodą znaną z publikacji [Wu, Y. i Deng, L. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 14334-14337] oraz 2,2 ml trimetylosililoacetylenu zawiesza się w mieszaninie 55 ml toluenu, 40 ml tetrahydrofuranu jako rozpuszczalników i 17 ml trietyloaminy. Dodaje się jako katalizatorów 67 mg tetrakistrifenylofosfinapalladu oraz 65 mg jodku miedzi (I). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, następnie rozpuszczalniki usuwa się pod obniżonym ciśnieniem na wyparce rotacyjnej. Pozostałość zawiesza się w 60 ml dichlorometanu i przemywa 30 ml 5% wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, sączy przez warstwę żelu krzemionkowego przemywając mieszaniną dichlorometanu i metanolu (10:1) i odparowuje na wyparce rotacyjnej uzyskując 1,13 g pośredniego produktu - 2’-(trimetylosililoetynylo)-chininy. Porcję 92 mg produktu pośredniego rozpuszcza się wraz z 0,05 ml azydobenzenu w mieszaninie złożonej z 2 ml tert-butanolu i 1 ml wody i dodaje 0,05 ml 10% wodnego roztworu CuSCM-ShW i 0,15 ml 20% wodnego roztworu askorbinianu sodu oraz 8 mg węglanu potasu. Mieszaninę miesza się intensywnie przez 40 h, po czym mieszaninę rozcieńcza się dichlorometanem ekstrahuje dichlorometanem, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu oraz odparowuje na wyparce rotacyjnej. Surowy produkt, z którego w wyniku oczyszczania metodą chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną chloroformu i metanolu w gradiencie od 20:1 do 5:1, otrzymuje się 51 mg czystego produktu, którego tożsamość potwierdzają dane spektroskopowe.
1H NMR (600 MHz, CDCh) δ 8.60 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.20-7.23 (m, 2H), 5.84 (s, 1H), 5.67 (ddd, J = 17.7, 10.3, 7.5 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H, OH), 4.93 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 13.4, 10.4 Hz, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.78-1.89 (m, 2H), 1.46-1.56 (m, 2H).
13C NMR (151 MHz, CDCh) δ 158.0, 149,3, 148.3, 147.1, 144.1, 140.9, 137.0, 131.2, 129.8, 128.9, 126.1, 122.0, 120.5, 120.3, 116.5, 115.1, 101.5, 70.8, 60.2, 56.5, 56.2, 43.5, 39.4, 27.7, 26.8, 20.9.
HR-MS (ESI-TOF) m/z: 468.2408 (M+H).
Przykład 3
CuSOą, K2CO3
Na-askorbinian fBuOH:H2O
W celu wytworzenia 2’-(1-(4-hydroksyfenylo)-1,2,3-triazol-4-ylo)-chininy postępuje się jak w przykładzie 2, z tą różnicą, że do reakcji z 2’-(trimetylosilyloetynylo)-chininią (137 mg) zamiast azydobenzenu stosuje się p-azydofenol (57,3 mg). Produkt wydziela się z mieszaniny reakcyjnej w formie osadu, który przemywa się wodą i dichlorometanem, dając 75 mg produktu. Produkt jest dobrze rozpuszczalny w DMSO oraz mieszaninie metanolu z dichlorometanem, umiarkowanie rozpuszczalny w metanolu, praktycznie nierozpuszczalny w chloroformie. Ttopn >260°C (rozkład).
1H NMR (600 MHz, dmso) δ 10.00 (s, 1H, OH), 9.17 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9.1,2.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.85 (ddd, J = 17.3, 10.5, 7.3 Hz, 1H), 5.72 (d, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.95 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.21-3.31 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.84 (dd, J = 13.5, 10.2 Hz, 1H), 2.35-2.43 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 1.62-1.76 (m, 4H), 1.40 (m, 1H).
13C NMR (151 MHz, dmso) δ 157.9, 157.0, 150.7, 148.3, 147.2, 143.7, 142.6, 130.8, 128.7, 126.7, 122.1, 121.6, 121.1, 116.16, 116.07, 114.2, 102.8, 71.0, 60.9, 56.0, 55.6, 41.9, 40.1,27.4 (2C), 24.0 ppm.
HR-MS (ESI-TOF) m/z: 490.2892 (M+H).
PL 236 095 Β1
Przykład 4
TMS
CuSO4, K2CO3 Na-askorbinian tBuOH:H2O
W celu wytworzenia 6’-(1-(4-hydroksyfenylo)-1,2,3-triazol-4-ylo)-cynchonidyny postępuje się jak w przykładzie 2, z tą różnicą, że do reakcji zamiast 2’-bromo-chininy stosuje się 3,43 g 6’-trifloksy-cynchonidyny znanej z publikacji [Ritter T. i wsp. J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 1662-1663], reakcję z 4 ml trimetylosilyloacetylenu prowadzi się w 26 g diizopropyloaminy jako rozpuszczalniku. Uzyskuje się 5,42 produktu pośredniego - 6’-(trimetylosililoetynylo)-cynchonidyny. Produkt końcowy uzyskano postępując dalej jak w przykładzie 2. Tożsamość produktu potwierdzają przytoczone niżej wyniki spektroskopowe.
1H NMR (600 MHz, CDCb) δ 8.48 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.93 (br. s, 2H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.43-7.47 (m, 2H), 5.73 (m, 1H), 5.70 (ddd, J = 17.5, 10.4, 7.8 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.7 (br, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.02-3.10 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 1.79-1.85 (m, 3H), 1.48-1.56 (m, 2H).
13C NMR (151 MHz, CDCb) δ 150.2, 149.8, 147.8, 147.5, 141.8, 136.9, 130.6, 129.9, 129.0, 127.9, 126.6, 125.8, 120.5, 119.3, 118.8, 118.6, 114.5, 70.8, 60.5, 56.8, 43.2, 40.0, 28.0, 27.6, 21.5 ppm.
Przykład 5
Opis i schemat oceny aktywności przeciwproliferacyjnej triazolo-chinolin wobec komórek ludzkiej białaczki mielomonocytowej.
Aktywność przeciwproliferacyjna została zbadana na komórkach ludzkiej białaczki MV-4-11 (komórki zawiesinowe) w liczbie 104 na dołek w teście MTT oraz prawidłowych mysich fibroblastach BALB/3T3 (komórki adherentne) w liczbie 104 na dołek w teście SRB.
Po osiągnięciu 80% konfluencji hodowle komórkowe pasażowano, sprawdzano ich żywotność z wykorzystaniem błękitu trypanu, a następnie wysiewano na płytkę 96-cio dołkową w odpowiednim stężeniu w objętości 100 μΙ medium hodowlanego rekomendowanego dla danej linii z dodatkiem płodowej surowicy bydlęcej (FBS) oraz antybiotyków.
Po 24 godzinnej inkubacji płytek w 37°C w wilgotnej atmosferze nasyconej 5% CO2 na komórki nakładano rozcieńczenia badanych związków w stężeniach 200, 20, 2 oraz 0,2 μg/ml w objętości 100 μΙ medium testowego z dodatkiem płodowej surowicy bydlęcej (FBS) oraz antybiotyków w celu uzyskania końcowych stężeń na płytce 100, 10, 1 oraz 0,1 μg/ml (objętość końcowa w każdym dołku płytki = 200 μΙ). Naważki badanych związków rozpuszczano w DMSO do stężenia roboczego 10 mg/ml (stężenie końcowe DMSO w dołkach traktowanych najwyższym rozcieńczeniem 100 μg/ml = 1 %). Równocześnie przygotowywano i nakładano rozcieńczenia DMSO (kontrola rozpuszczalnika) w taki sposób, aby jego stężenie było analogiczne do stężenia rozpuszczalnika w próbkach materiału badanego nakładanych na płytki. Jako związek referencyjny służący do oceny prawidłowego przebiegu testu wybrano cisplatynę, której rozcieńczenia przygotowywano analogicznie jak rozcieńczenia substancji badanych do końcowych stężeń na płytce 10,1,0,1 oraz 0,01 μg/ml. Kontrolę komórek stanowiły dołki, na które wysiewano komórki, a następnie nakładano 100 μΙ medium testowego używanego do przygotowywania rozcieńczeń materiałów badanych. Jednocześnie przygotowywano również kontrolę medium, tj. dołki do których dodawano wyłącznie medium hodowlane.
Po 72 godzinnej ekspozycji płytek na materiały badane (37°C wilgotna atmosfera nasycona 5% CO2) wykonywano test MTT dla linii MV-4-11 oraz SRB dla pozostałych linii. W teście MTT do każdego dołka dodawano 20 μΙ roztworu MTT (bromek 3-(4,5-dimetylo-tiazol-2-ilo)-2,5-difenylotetrazolu) po czym płytki inkubowano przez 4 h w 37°C. Następnie do każdego dołka dodawano 80 μΙ buforu lizującego (mieszanina DMF + SDS) i inkubowano przez kolejne 24 h. Po tym czasie płytki odczytywano za pomocą czytnika płytkowego Synergy H4 przy długości fali 570 nm. Test SRB wykonywano z wykorzystaniem stacji dozująco-płuczącej a na poszczególne etapy składały się: dodanie 50 μL/dołek 50%
PL 236 095 Β1 kwasu TCA i 1-godzinna inkubacja w temperaturze pokojowej, odpłukanie kwasu i medium hodowlanego poprzez 5-krotne przepłukanie dołków 250 μL/dołek wodą destylowaną, dodanie 50 μL/dołek 0,01% roztworu sulforodaminy B i 30-minutowa inkubacja w temperaturze pokojowej, odpłukanie roztworu sulforodaminy B poprzez 6-krotne przepłukanie dołków 200 μL/dołek 1% roztworem kwasu octowego w wodzie, dodanie 150 μί 10 mM roztworu TRIS i 30-minutowa inkubacja. Po tym czasie płytki odczytywano za pomocą czytnika płytkowego Synergy H4 przy długości fali 540 nm.
Po uwzględnieniu i odjęciu absorbancji tła (kontrola medium) zahamowanie proliferacji dla poszczególnych stężeń badanych związków wyliczano według wzoru:
zahamowanie proliferacji: 100*[1-(Ab badana/Ab kontroli)]
Na podstawie uzyskanych zależności zahamowania proliferacji od stężenia substancji badanych określano stężenie materiałów badanych hamujące proliferację komórek w 50% czyli wartość IC50. Uzyskane wyniki zebrano w Tabeli 1.
Tabela 1
| Lp. | Substancja | ICsolumoldm'3) | Indeks selektywności | |
| BALB3T3 (prawidłowe) | MV-4-ll (nowotworowe) | |||
| I | cisplatyna | 9,23±l,40 | 5,53±1,37 | 1,7 |
| 2 | O O | 6.29±2.29 | 4,70±1.37 | 1,3 |
| 3 | 'Q|~ Οι /Ολ JAW n;n \=/ | 5,73±1.51 | 3,49±0,57 | 1,6 |
| 4 | ph H3CO—/=N | 7,03±0,83 | 0,53±0,12 | 13,3 |
Przykład 6
Opis i schemat oceny aktywności przeciwproliferacyjnej triazolo-chinolin wobec komórek ludzkiego raka gruczołu sutkowego.
Aktywność przeciwproliferacyjna została zbadana w sposób podany w przykładzie 5 na komórkach ludzkiego raka gruczołu sutkowego MCF-7 (komórki adherentne) w ilości 7,5-103 na dołek w teście SRB oraz prawidłowych komórkach nabłonka gruczołu sutkowego MCF-10A (komórki adherentne) w ilości 104 na dołek w teście SRB.
Na podstawie uzyskanych zależności zahamowania proliferacji od stężenia substancji badanych określano stężenie materiałów badanych hamujące proliferację komórek w 50% czyli wartość IC50. Uzyskane wyniki zebrano w Tabeli 2.
PL 236 095 Β1
Tabela 2
| Lp. | Substancja | ICio (timoldnr3) | Indeks selektywności | |
| MCF-10A (prawidłowe) | MCF-7 (nowotworowe) | |||
| 1 | cisplatyna | 5.54 | 1,53 ±0,36 | 3.6 |
| 2 | Obi H3CO < >=\ / Λ | 9,23 | 2,97 ± 1,42 | 3,1 |
| 3 | z-z Zz.^/ Π f | 2,90 | 1,84 ± 1.37 | 1,6 |
| 4 | ζΐΧγΛ // \ i h3CO-^)=n | 3,62 | 2,19 ±0.89 | 1,6 |
| 5 | ph YUNs H3CO—/ )=N γ^. Χ'ίίΌΗ | 5,05 | 2,99 ±0,43 | 1,7 |
| 6 | ./yC'1 | >100 | >100 | - |
Przykład 7
Opis i schemat oceny aktywności przeciwproliferacyjnej wobec komórek ludzkiego raka płuc.
Aktywność przeciwproliferacyjna została zbadana w sposób podany w przykładzie 5 na komórkach ludzkiego raka płuc A549 (komórki adherentne) w ilości 2,5-103 na dołek w teście SRB oraz wskazanych w przykładzie 6 prawidłowych komórkach nabłonka gruczołu sutkowego MCF-10A.
Na podstawie uzyskanych zależności zahamowania proliferacji od stężenia substancji badanych określano stężenie materiałów badanych hamujące proliferację komórek w 50% czyli wartość IC50. Uzyskane wyniki zebrano w tabeli 3.
PL 236 095 Β1
Tabela 3
| Lp. | Substancja | ICsoiiunoldm3) | Indeks selektywności | |
| MCF-10A (prawidłowe) | A549 (nowotworowe) | |||
| I | cisplatyna | 5,54 | 1,06 ±0,2 | 5,2 |
| 2 | 4? o w T | 9,23 | 3,55 ±0,1 | 2,6 |
| 3 | ph Οι n~N | 2,90 | 2,22 ±0,27 | 1,3 |
| 4 | PH i/ \ / xs_-N H3C0 v=/N | 3,62 | 1,51 ±0,4 | 2,4 |
| 5 | pH njCD-^^N^ | 5,05 | 2,27 ±0,74 | 2,22 |
| 6 | Q=n^n | >100 | >100 | - |
Przykład 8
Opis i schemat oceny aktywności przeciwproliferacyjnej wobec komórek ludzkiego raka prostaty.
Aktywność przeciwproliferacyjna została zbadana w sposób podany w przykładzie 5 na komórkach ludzkiego raka prostaty Du-145 (komórki adherentne) w ilości 104 na dołek w teście SRB oraz wskazanych w przykładzie 6 prawidłowych komórkach nabłonka gruczołu sutkowego MCF-10A.
Na podstawie uzyskanych zależności zahamowania proliferacji od stężenia substancji badanych określano stężenie materiałów badanych hamujące proliferację komórek w 50% czyli wartość IC50. Uzyskane wyniki zebrano w tabeli 4.
PL 236 095 Β1
Tabela 4
| Lp. | Substancja | ICio (pnioldin’3) | Indeks selektywności | |
| MCF-10A (prawidłowe) | DU-145 (nowotworowe) | |||
| 1 | cisplatyną | 5.54 | 0,99 ±0,24 | 5,6 |
| 2 | W | 9,23 | 3,35 ±1,05 | 2,8 |
| 3 | ph Ol Zo NiN \=/ | 2,90 | 3,07 ±0,12 | <1 |
| 4 | ?0H Η3<=ο-Ο/ν | 3,62 | 2,90 ±0,33 | 1,2 |
| 5 | pH Ań | 5,05 | 2,79 ±0,38 | 1,8 |
| 6 | >100 | >100 | - |
Przykład9
Opis i schemat oceny aktywności przeciwproliferacyjnej wobec komórek ludzkiego raka jelita grubego.
Aktywność przeciwproliferacyjna została zbadana w sposób podany w przykładzie 5 na komórkach ludzkiego gruczolakoraka jelita grubego HT-29 (komórki adherentne) w ilości 104 na dołek w teście SRB oraz wskazanych w przykładzie 6 prawidłowych komórkach nabłonka gruczołu sutkowego MCF-10A.
Na podstawie uzyskanych zależności zahamowania proliferacji od stężenia substancji badanych określano stężenie materiałów badanych hamujące proliferację komórek w 50% czyli wartość IC50. Uzyskane wyniki zebrano w tabeli 5.
PL 236 095 Β1
Tabela 5
| Lp. | Substancja | ICsoiiunol dm3) | Indeks selektywności | |
| MCF-10A (prawidłowe) | HT-29 (nowotworowe) | |||
| 1 | cisplatyna | 5,54 | 2.85 ± 1,24 | 1,9 |
| 2 | z w o o O | 9,23 | 3,01 ±0,19 | 3,1 |
| 3 | OH Q /-Χλ n'N | 2,90 | 2,36 ±0,09 | 1,2 |
| 4 | pH Η3°°λ==/=ν | 3,62 | 2,13 ±0,63 | 1,7 |
| 5 | oh /N-n | 5,05 | 0,65 ±0,13 | 7,8 |
| 6 | z-z · | >100 | >100 | - |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Triazolo-chinolinowe pochodne alkaloidów drzewa chinowego, zawierające ugrupowanie 1,2,3-triazolu w pozycji C-2’ lub C-6’przedstawione odpowiednio wzorem ogólnym 1 lub wzorem ogólnym 2, w których R oznacza grupę hydroksylową lub wodór.
- 2. Triazolo-chinolinowe pochodne alkaloidów drzewa chinowego, zawierające ugrupowanie 4-(chinolin-2-ylo)-1,2,3-triazolu w pozycji C-9, przedstawione wzorem ogólnym 3.
- 3. Sposób wytwarzania triazolo-chinolinowych pochodnych alkaloidów drzewa chinowego, zawierających ugrupowanie 1,2,3-triazolu w pozycji C-2’ lub C-6’ przedstawione odpowiednio wzorem ogólnym 1 lub wzorem ogólnym 2, w których R oznacza grupę hydroksylową lub wodór, znamienny tym, że pochodną alkaloidu wybraną z grupy obejmującej halogenek i ester sulfonowy poddaje się sekwencji reakcji Sonogashiry, usunięcia grupy silylowej oraz reakcji 1,3-dipolarnej cykloaddycji z alkinem wobec miedzi (I).
- 4. Sposób wytwarzania triazolo-chinolinowych pochodnych alkaloidów drzewa chinowego, zawierających ugrupowanie 4-(chinolin-2-ylo)-1,2,3-triazolu w pozycji C-9, przedstawione wzorem ogólnym 3, znamienny tym, że 9-azydoalkaloid poddaje się sekwencji reakcji z 2-etynylochinoliną wobec miedzi (I).
- 5. Triazolo-chinolinowe pochodne alkaloidów drzewa chinowego określone w zastrz. 1-2, przedstawione wzorami 1-3 oraz ich farmaceutycznie akceptowalne sole, wodziany lub solwaty do zastosowania w leczeniu nowotworów jelita grubego, gruczołu sutkowego, płuc, prostaty.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL422342A PL236095B1 (pl) | 2017-07-25 | 2017-07-25 | Triazolo-chinolinowe pochodne alkaloidów drzewa chinowego, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL422342A PL236095B1 (pl) | 2017-07-25 | 2017-07-25 | Triazolo-chinolinowe pochodne alkaloidów drzewa chinowego, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL422342A1 PL422342A1 (pl) | 2018-02-12 |
| PL236095B1 true PL236095B1 (pl) | 2020-11-30 |
Family
ID=61148593
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL422342A PL236095B1 (pl) | 2017-07-25 | 2017-07-25 | Triazolo-chinolinowe pochodne alkaloidów drzewa chinowego, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL236095B1 (pl) |
-
2017
- 2017-07-25 PL PL422342A patent/PL236095B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL422342A1 (pl) | 2018-02-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3519398B1 (en) | Pyridine compound | |
| Chen et al. | Novel nicotinoyl pyrazoline derivates bearing N-methyl indole moiety as antitumor agents: Design, synthesis and evaluation | |
| CA2692922C (en) | Azaindole-indole coupled derivatives, preparation methods and uses thereof | |
| CN107540661A (zh) | 作为egfr抑制剂的苯胺嘧啶化合物的结晶 | |
| Zou et al. | Synthesis and evaluation of N-heteroaromatic ring-based analogs of piperlongumine as potent anticancer agents | |
| CN105254615A (zh) | 苯胺嘧啶衍生物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途 | |
| WO2022199547A1 (zh) | 一种7,9-二氢嘌呤衍生物及其制药用途 | |
| CA3009850A1 (en) | Deuterated compounds for treating cancer and related diseases and conditions, and compositions and methods thereof | |
| WO2021043208A1 (en) | 3, 5-disubstituted pyrazole compounds as kinase inhibitors and uses thereof | |
| CN108314682A (zh) | 6,7-双取代-4-芳杂喹啉类化合物的制备及应用 | |
| JP6779318B2 (ja) | 抗転移性２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン、それらの合成、および同薬剤の使用方法 | |
| EP4293029B1 (en) | Azaheteroaryl compound, preparation method therefor, and application thereof | |
| CN113861195B (zh) | 一种多稠环egfr抑制剂及其制备方法和应用 | |
| KR20140044790A (ko) | 피페라진디온 화합물 | |
| PL236095B1 (pl) | Triazolo-chinolinowe pochodne alkaloidów drzewa chinowego, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie | |
| CN102584679B (zh) | 一类苯并咔唑酰胺类化合物、其制备方法和用途 | |
| Li et al. | The lead optimization of the polyamine conjugate of flavonoid with a naphthalene motif: Synthesis and biological evaluation | |
| JP5334575B2 (ja) | ２−インドリルイミダゾ［４，５‐ｄ］フェナントロリン派生物および癌治療におけるそれらの使用 | |
| CN116981662B (zh) | 嘧啶-4,6-二胺衍生物及其制备方法和药学上的应用 | |
| AU2017100874A4 (en) | Method for inhibiting the expression of ABC transporter protein | |
| US10369127B2 (en) | Method for inhibiting the expression of ABC transporter protein | |
| HK40052813A (en) | Pyridine salts and process | |
| AU2016101491A4 (en) | Cobalt-polypyridyl complex for treatment of cancer, a pharmaceutical composition and a kit comprising it | |
| WO2023166531A1 (en) | Amyloid and associated pathology modulators and methods thereof | |
| CA2903866A1 (en) | 2-substituted imidazo[4,5-d]phenanthroline derivatives and their use in the treatment of cancer |