PL236822B1 - Sposób otrzymywania warstw polimerowych na powierzchni tytanu lub stopów tytanu na bazie polimeru z fosforanami i lekami - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania warstw polimerowych na powierzchni tytanu lub stopów tytanu na bazie polimeru z fosforanami i lekami zwłaszcza do stosowania jako warstw w materiałach implantacyjnych.

Polibezwodniki alifatyczne stanowią, wśród polimerów biodegradowalnych, grupę o największej podatności na hydrolizę, co dyskwalifikuje je w wielu tradycyjnych zastosowaniach technicznych. Niestabilność hydrolityczną polibezwodników wykorzystano natomiast w zastosowaniach biomedycznych, szczególnie w układach kontrolowanego uwalniania leków, gdzie polibezwodniki pełnią funkcję matrycy/nośnika leku. Badania nad tego typu układami rozpoczął R. Langer i wsp. w latach 80-tych XX wieku (Rosen HB, Chang J, Wnek GE, Linhardt RJ, Langer R. Bioerodible polyanhydrides for controlled drug delivery. Biomaterials 1983, 4, 131-134). Wieloletnie prace badawcze doprowadziły do opracowania dwóch układów, obecnie dopuszczonych do stosowania w praktyce klinicznej, są to: Gliadel® - układ miejscowego dostarczania chemioterapeutyków (BCNU Lub karmustyna) w terapii raka mózgu, oraz Septacin™ - implant do miejscowego dostarczania gentamycyny w infekcjach bakteryjnych tkanki kostnej (Jain JP, Kumar N, Chitkara D. Polyanhydrides as localized drug delivery carrier: An update. Expert Opin. Drug Deliv. 2008, 5, 889-907).

Poli(bezwodnik adypinowy) (PADA), po raz pierwszy zsyntezowany ponad 90 lat temu (Hill JW. J. Am. Chem. Soc. 1930, 52, 4110), jest jednym z wielu alifatycznych polibezwodników badanych w latach 90-tych pod kątem zastosowań jako matryca w kontrolowanym uwalnianiu leków (Albertsson A-C, Calfors J, Sturesson C. Preparation and characterization of poly(adipic anhydride) microspheres for ocular drug delivery. J. Appl. Polym. Sci. 1996, 62, 695-705; Edmund U, Albertsson A-C, Singh SK, Fogelberg I, Lundgren BO. Sterilization, storage stability and in vivo biocompatibility of poly(trimethylene carbonate)/poly(adipic anhydride) blends. Biomaterials 2000, 21, 945-955). Z publikacji pt.: „In vitro release of clomipramine HCI and buprenorphine HCI from poly adipic anhydride (PAA) and poly trimethylene carbonate (PTMC) blends”. (Dinarvand R., Alimorad M.M., Amanlou M., Akbari H.; J Biomed Mater Res A. 2005 Oct 1; 75(1): 185-91) znany jest sposób polimeryzacji polibezwodnika adypinowego, który potencjalnie może być zastosowany jako polimer uwalniający leki. Inny sposób syntezy polibezwodnika adypinowego przedstawiono w publikacji pt.: „Synthesis of Poly(Adipic Anhydride) by Use of Ketene” (Ann-Christine Albertsson & Stefan Lundmark, Journal of Macro molecular Science: Part A - Chemistry 25, 1986, 247-258). Z opublikowanych danych wynika, że degradacja hydrolityczna PADA jest procesem powierzchniowym, przebiegającym z dużą szybkością, w wyniku którego powstaje kwas adypinowy - produkt hydrolizy ugrupowań bezwodnikowych polimeru. W warunkach in vivo, kwas adypinowy jest metabolizowany w procesie β-oksydacji kwasów tłuszczowych.

Znane jest z patentu GB1436473 zastosowanie kwasu adypinowego w produkcji materiałów ceramicznych zawierających cement, do zastosowań budowlanych. Natomiast nie ma w literaturze doniesień odnośnie zastosowania poli(bezwodnika adypinowego) do otrzymywania powłok tlenkowo-polimerowych na materiałach implantacyjnych do kości.

Znany jest z EP3488877 sposób otrzymywania powłok na powierzchni implantów porowatych warstw polimerowych, które składają się z warstwy polimerowej oraz warstwy zawierającej biokompatybilny materiał. W dokumencie tym przedstawiono trzy warstwowy materiał, który w swoim składzie może zawierać kolagen. Znane jest zastosowanie polimerów oraz cyklicznych ligandów peptydów do pokrycia materiałów implantacyjnych stosowanych w kardiochirurgii jako stenty (US2019247539). Znane jest wykorzystanie materiałów polimerowych do otrzymywania rusztowań kostnych (skafoldów) do regeneracji oraz wypełniania ubytków kostnych (US2019255221 ). Znany z dokumentu WO2018076003 jest sposób otrzymywania kompozytów opartych na magnezie oraz polimerach, gdzie polimer stanowi część otrzymanego kompozytu, a nie jest nanoszony na jego powierzchnię.

Znany jest ze zgłoszenia patentowego P.425256 sposób otrzymywania powłok tlenkowo-polimerowych, gdzie zastosowano polimer oparty na bazie kwasy sebacynowego lub innych kwasów karboksylowych. Sposób ten różni się od proponowanego sposobu otrzymywania powłok z zastosowaniem polimeru na bazie kwasu adypinowego tym, że kwas adypinowy jest innym związkiem chemicznym. Jego czas degradacji w płynach fizjologicznych jest znacznie krótszy, otrzymywane są inne produkty degradacji a substancje czynne biologiczne oraz inne substancje aktywne uwalniane są w znacznie krótszym czasie. Na podstawie przeprowadzonych badań stwierdzono, że w zależności od zastosowanej substancji aktywnie biologicznie, zmienny jest czas degradacji warstwy polimerowej opartej na kwasie kwasu adypinowego.

PL 236 822 B1

Celem wynalazku jest opracowanie takiego sposobu otrzymywania warstw polimerowych na powierzchni tytanu lub stopów tytanu, który pozwoli na otrzymanie materiału, z którego z górnej warstwy w krótkim czasie uwalniana jest substancja aktywna biologicznie lub bioaktywna.

Istotą wynalazku jest sposób otrzymywania warstw polimerowych na powierzchni tytanu lub stopów tytanu na bazie polimeru z fosforanami i lekami charakteryzujący się tym, że tytan lub stop tytanu utlenia się anodowo w kąpieli wodnej zawierającej podfosforyn wapnia o stężeniu 0,001 mol/dm³10 mol/dm³ stosując napięcie zaciskowe w zakresie od 0,1 V do 800 V, anodową gęstością prądu w zakresie 5-500 A/dm² a następnie tak utleniony tytan lub stop tytanu umieszcza się w roztworze polimeru na bazie pochodnej kwasu adypinowego, rozpuszczalnika korzystnie dichlorometanu, leku korzystnie antybiotyku lub leku przeciwzapalnego korzystnie niesteroidowego lub leku immunosupresyjnego lub leku przeciwgrzybicznego lub leku przeciwwirusowego stosowanego w leczeniu tkanek twardych okołowszczepowych, w ilości od 0,0001 g/L do 1000 g/L oraz nierozpuszczalnych związków fosforanów cynku korzystnie (Zn3(PO4)2) i/lub fosforanów miedzi korzystnie (Cu3(PO4)2) i/lub fosforanów srebra korzystnie (Ag3PO4), a następnie suszy. Korzystnie utlenianie prowadzi się w czasie od 1 s do 10 minut. Korzystnie roztwór polimeru stanowi polimer na bazie kwasu adypinowego i rozpuszczalnik w proporcji 1:100-20:100. Korzystnie pochodną kwasu adypinowego jest poli(bezwodnik adypinowy). Korzystnie pochodną kwasu adypinowego jest (ko)polibezwodnik. Korzystnie tytan lub stop tytanu umieszcza się w roztworze polimeru metodą zanurzeniową. Korzystnie roztwór i tytan lub stop tytanu umieszcza się w zamkniętym pojemniku i wstrząsa. Korzystnie do roztworu polimeru dodaje się lek korzystnie antybiotyk lub lek przeciwzapalny lub lek immunosupresyjny lub lek przeciwgrzybiczny lub lek przeciwwirusowy stosowany w leczeniu tkanek twardych okołowszczepowych, oraz nierozpuszczalnych związków fosforanów cynku korzystnie (Zn3(PO4)2) i/lub fosforanów miedzi korzystnie (Cu3(PO4)2) i/lub fosforanów srebra korzystnie (Ag3PO4) jako roztwór lub proszek. Korzystnie antybiotykiem jest amoksycyklina, wankomycyna, klindamycyna, gentamycyna lub cefalosporyna. Korzystnie lekiem przeciwzapalnym jest niesteroidowy lek przeciwzapalny korzystnie kwas acetylosalicynowy, diklofenak, aklofenak, naproksen, ibuprofen, sudoksykam, ketoprofen lub acetaminophen. Korzystnie lekiem immunosupresyjnym są cyklosporyna. Korzystnie lekiem przeciwgrzybicznym jest fluconazol, terbinafina, itrakonazol, gryzeofulwina, albakonazol, posakonazol, rawukonazol. Korzystnie lekiem przeciwwirusowym jest pranobeks inozyny.

Wynalazek wskazuje, że czas degradacji warstwy polimerowej otrzymanej na powierzchni wcześniej utlenionych implantów tytanowych wynosi od pierwszych kilku minut do 48 godzin. Po pierwszych 8 godzinach zanurzenia implantów z powłoką tlenkową-polimerową na bazie kwasu adypinowego, ilość powstałego kwasy adypinowego jako produktu degradacji polimery wynosi ponad 60%. Proponowany sposób otrzymywania warstw tlenkowo-polimerowych opartych na bazie kwasu adypinowego daje możliwość otrzymania materiału, z którego z górnej warstwy uwalniania jest substancja aktywna biologicznie lub bioaktywna substancja chemiczna już w pierwszych 30 minutach.

Wynalazek został uwidoczniony w poniższych przykładach wykonania, które nie wyczerpują wszystkich wariantów wykonania zgodnie z wynalazkiem.

P r z y k ł a d I.

W procesie modyfikacji warstwy wierzchniej tytanu (Grade 4) stosuje się kąpiel zawierającą podfosforyn wapnia o stężeniu 0,5 mol/dm³. Proces prowadzi się w temperaturze 5°C stosując anodową gęstość prądu 100 mA/cm², napięcie 300 V i czas trwania procesu 5 minut. Następnie na utlenioną powierzchnię metalu naniesiony zostaje polimer z 1% (w/v) roztworu poli(bezwodnika adypinowego) (PADA) w dichlorometanie w ilości 1 g polimeru i 100 ml dichlorometanu. Do roztworu polimeru dodaje się antybiotyk w postaci amosycyckliny w ilości 2 g/dm³ i nierozpuszczalny związek fosforanu(V) cynku(II) (Zn3(PO4)2) w ilości 2 g/L. Roztwór był mieszany przez 5 sekund.

Szybkość zanurzania próbki utlenionej do roztworu polimeru wynosi 2 cm/min, czas przebywania próbki utlenionej w roztworze polimeru wynosi 30 s, szybkość wyciągania próbki wynosi 2 cm/min a czas jej suszenia w temperaturze otoczenia wynosi 30 min.

P r z y k ł a d II.

W procesie modyfikacji warstwy wierzchniej stopu Ti-6A1-4V stosuje się kąpiel zawierającą podfosforyn wapnia o stężeniu 4 mol/dm³. Proces prowadzi się w temperaturze 15°C stosując anodową gęstość prądu 100 mA/cm², napięcie 600 V i czas trwania procesu 5 minut. Następnie na utlenioną powierzchnię metalu naniesiony zostaje polimer z 1,5% (w/v) roztworu poli(bezwodnika adypinowego) (PADA) w dichlorometanie w ilości 0,2 polimeru i 10 ml dichlorometanu.

PL 236 822 B1

Do roztworu dodaje się lek przeciwzapalny w postaci acetaminophenu w ilości 4 g/dm³ i nierozpuszczalny związek fosforan(V) miedzi(II):(Cu3(PO4)2) w ilości 0,5 g/L. Roztwór byt mieszany przez 10 sekund.

Szybkość zanurzania próbki utlenionej do roztworu polimeru wynosi 1 cm/min, czas przebywania próbki utlenionej w roztworze polimeru wynosi 60 s, szybkość wyciągania próbki wynosi 1 cm/min a czas jej suszenia w temperaturze otoczenia wynosi 5 min.

P r z y k ł a d III.

W procesie modyfikacji warstwy wierzchniej stopu Ti-13Nb-13Zr stosuje się kąpiel zawierającą podfosforyn wapnia o stężeniu 10 mol/dm³. Proces prowadzi się w temperaturze 35°C stosując anodową gęstość prądu 150 mA/cm², napięcie 450 V i czas trwania procesu 5 minut.

Następnie utleniony anodowo stop tytanu umieszcza się w pojemniku zawierającym roztwór polimeru z 10% roztworu, (ko)polibezwodnika w ilości 0,2 g oraz 10 ml dichlorometanu. Do roztworu dodaje się lek immunosupresyjny w postaci cyklosporyny w ilości 4 g/dm³ i nierozpuszczalny związek fosforan(V) srebra(l) (Ag3(PO4)2) w ilości 25 g/L. Roztwór przed umieszczeniem stopu był mieszany przez 10 sekund.

Pojemnik zamyka oraz ręcznie operator wstrząsa zamknięty pojemnik przez 10 sekund.

P r z y k ł a d IV.

Przykład IV różni się tym od przykładu I, że zamiast antybiotyku dodaje się lek przeciwgrzybiczny w postaci flukonazolu w ilości 5 g/dm³, a zamiast fosforanu cynku dodaje się mieszaninę nierozpuszczalnego związku fosforanu(V) cynku(Il) (Zn3(PO4)2) i fosforanu(V) miedzi(II) (Cu3(PO4)2) w ilościach odpowiednio 5 g/L oraz 10 g/L. Roztwór był mieszany przez 10 sekund.

P r z y k ł a d V.

Przykład V różni się tym od przykładu II, że zamiast antybiotyku dodaje się lek przeciwwirusowy w postaci pranobeksu inozyny w ilości 5 g/dm³ a zamiast fosforanu miedzi dodaje się mieszaninę nierozpuszczalnego związku fosforanu(V) srebra(l) (Ag3(PO4)2) i fosforanu(V) miedzi(II) (Cu3(PO4)2) w ilościach odpowiednio 2 g/L oraz 5 g/L i miesza przez 10 sekund.

P r z y k ł a d VI.

Przykład VI różni się od przykładu I tym, że antybiotykiem jest wankomycyna.

P r z y k ł a d VII

Przykład VII różni się od przykładu I tym, że antybiotykiem jest klindamycyna.

P r z y k ł a d VIII.

Przykład VIII różni się od przykładu I tym, że, antybiotykiem jest gentamycyna.

P r z y k ł a d IX.

Przykład IX różni się od przykładu I tym, że antybiotykiem jest cefalosporyna.

P r z y k ł a d X.

Przykład X różni się od przykładu II tym, że lekiem przeciwzapalnym jest kwas acetylosalicynowy.

P r z y k ł a d XI.

Przykład XI różni się od przykładu II tym, że lekiem przeciwzapalnym jest diklofenak.

P r z y k ł a d XII.

Przykład XII różni się od przykładu II tym, że lekiem przeciwzapalnym jest aklofenak.

P r z y k ł a d XIII.

Przykład XIII różni się od przykładu II tym, że lekiem przeciwzapalnym jest naproksen.

P r z y k ł a d XIV.

Przykład XIV różni się od przykładu II, tym, że lekiem przeciwzapalnym jest ibuprofen.

P r z y k ł a d XV.

Przykład XV różni się od przykładu II tym, że lekiem przeciwzapalnym jest sudoksykam.

P r z y k ł a d XVI.

Przykład XVI różni się od przykładu II tym, że lekiem przeciwzapalnym jest ketoprofen.

P r z y k ł a d XVII.

Przykład XVII różni się tym od przykładu I, że zamiast antybiotyku dodaje się lek przeciwgrzybiczny w postaci terbinafina.

P r z y k ł a d XVIII.

Przykład XVIII różni się tym od przykładu I, że zamiast antybiotyku dodaje się lek przeciwgrzybiczny w postaci itrakonazolu.

PL 236 822 B1

P r z y k ł a d XIX.

Przykład XIX różni się tym od przykładu I, że zamiast antybiotyku dodaje się lek przeciwgrzybiczny w postaci gryzeofulwiny.

P r z y k ł a d XX.

Przykład XX różni się tym od przykładu I, że zamiast antybiotyku dodaje się lek przeciwgrzybiczny w postaci albakonazolu.

P r z y k ł a d XXI.

Przykład XXI różni się tym od przykładu I, że zamiast antybiotyku dodaje się lek przeciwgrzybiczny w postaci posakonazolu.

P r z y k ł a d XXII.

Przykład XXII różni się tym od przykładu I, że zamiast antybiotyku dodaje się lek przeciwgrzybiczny w postaci rawukonazolu.

P r z y k ł a d XXIII.

Przykład XXIII różni się tym od przykładu III, że zamiast fosforanu srebra dodaje się mieszaninę fosforanu(V) cynku(II) (Zn3(PO4)2), fosforanu(V) srebra(I) (Ag3(PO4)2) i fosforanu(V) miedzi(II) (Cu3(PO4)2) w Ilościach odpowiednio 2 g/L oraz 5 g/L oraz 7 g/L.

Claims (13)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób otrzymywania warstw polimerowych na powierzchni tytanu lub stopów tytanu na bazie polimeru z fosforanami i lekami, znamienny tym, że tytan lub stop tytanu utlenia się anodowo w kąpieli wodnej zawierającej podfosforyn wapnia o stężeniu 0,001 mol/dm³-10 mol/dm³ stosując napięcie zaciskowe w zakresie od 0,1 V do 800 V, anodową gęstością prądu w zakresie 5-500 A/dm² a następnie tak utleniony tytan lub stop tytanu umieszcza się w roztworze polimeru na bazie pochodnej kwasu adypinowego, rozpuszczalnika korzystnie dichlorometanu, leku korzystnie antybiotyku lub leku przeciwzapalnego, korzystnie niesteroidowego lub leku immunosupresyjnego lub leku przeciwgrzybicznego lub leku przeciwwirusowego stosowanego w leczeniu tkanek twardych okołowszczepowych, w ilości od 0,0001 g/L do 1000 g/L oraz nierozpuszczalnych związków fosforanów cynku korzystnie (Zn3(PO4)2) i/lub fosforanów miedzi korzystnie (Cu3(PO4)2) i/lub fosforanów srebra korzystnie (Ag3(PO4) a następnie suszy.
2. 2. Sposób wg zastrz. 1, znamienny tym, że utlenianie prowadzi się w czasie od 1 s do 10 minut.
3. 3. Sposób wg zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, że roztwór polimeru stanowi polimer na bazie kwasu adypinowego i rozpuszczalnik w proporcji 1:100-20:100.
4. 4. Sposób wg zastrz. 1,2 lub 3, znamienny tym, że pochodną kwasu adypinowego jest poli(bezwodnik adypinowy).
5. 5. Sposób wg zastrz. 1,2 lub 3, znamienny tym, że pochodną kwasu adypinowego jest (ko)polibezwodnik.
6. 6. Sposób według zastrz. od 1 do 5, znamienny tym, że tytan lub stop tytanu umieszcza się w roztworze polimeru metodą zanurzeniową.
7. 7. Sposób według zastrz. od 1 do 5, znamienny tym, że roztwór i tytan lub stop tytanu umieszcza się w zamkniętym pojemniku i wstrząsa.
8. 8. Sposób według zastrz. od 1 do 7, znamienny tym, że do roztworu polimeru dodaje się lek korzystnie antybiotyk lub lek przeciwzapalny lub lek immunosupresyjny lub lek przeciwgrzybiczny lub lek przeciwwirusowy stosowany w leczeniu tkanek twardych okołowszczepowych, oraz nierozpuszczalnych związków fosforanów cynku korzystnie (Zn3(PO4)2) i/lub fosforanów miedzi korzystnie (Cu3(PO4)2) i/lub fosforanów srebra korzystnie (Ag3(PO4) jako roztwór lub proszek, korzystnie w ilości od 0,1 g/L do 100 g/L każdy.
9. 9. Sposób wg zastrz. od 1 do 8, znamienny tym, że antybiotykiem jest amoksycyklina, wankomycyna, klindamycyna, gentamycyna lub cefalosporyna.
10. 10. Sposób wg. zastrz. od 1 do 8, znamienny tym, że lekiem przeciwzapalnym jest niesteroidowy lek przeciwzapalny korzystnie kwas acetylosalicynowy, diklofenak, aklofenak, naproksen, ibuprofen, sudoksykam, ketoprofen lub acetaminophen.
11. 11. Sposób wg zastrz. od 1 do 8, znamienny tym, że lekiem immunosupresyjnym są cyklosporyna.

    PL 236 822 B1
12. 12. Sposób wg zastrz. od 1 do 8, znamienny tym, że lekiem przeciwgrzybicznym jest fluconazol, terbinafina, itrakonazol, gryzeofulwina, albakonazol, posakonazol, rawukonazol.
13. 13. Sposób wg zastrz. od 1 do 8, znamienny tym, że lekiem przeciwwirusowym jest pranobeks inozyny.