PL237205B1 - Sposób wytwarzania kokryształów apremilastu z pochodnymi benzenu - Google Patents
Sposób wytwarzania kokryształów apremilastu z pochodnymi benzenu Download PDFInfo
- Publication number
- PL237205B1 PL237205B1 PL424599A PL42459918A PL237205B1 PL 237205 B1 PL237205 B1 PL 237205B1 PL 424599 A PL424599 A PL 424599A PL 42459918 A PL42459918 A PL 42459918A PL 237205 B1 PL237205 B1 PL 237205B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- apremilast
- shows
- ball mill
- ball
- crystal
- Prior art date
Links
- IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N apremilast Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC([C@@H](CS(C)(=O)=O)N2C(C3=C(NC(C)=O)C=CC=C3C2=O)=O)=C1 IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N 0.000 title claims description 50
- 229960001164 apremilast Drugs 0.000 title claims description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title description 24
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 title 1
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- 229940079877 pyrogallol Drugs 0.000 claims description 6
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- -1 amino, methoxy Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims 1
- 238000001875 carbon-13 cross-polarisation magic angle spinning nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 11
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 238000004482 13C cross polarization magic angle spinning Methods 0.000 description 5
- WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 4-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1 WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 235000021474 generally recognized As safe (food) Nutrition 0.000 description 1
- 235000021472 generally recognized as safe Nutrition 0.000 description 1
- 235000021473 generally recognized as safe (food ingredients) Nutrition 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011530 otezla Drugs 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kokryształów apremilastu.
Wytwarzanie zróżnicowanych form krystalicznych aktywnych składników leków (API) ma istotne znaczenie dla przemysłu farmaceutycznego, ponieważ pozwala na modyfikacje fizykochemicznych właściwości API bez ingerencji w ich budowę chemiczną, bez zmiany mechanizmu (istoty) oddziaływania API - organizm. Na całym świecie, w wielu laboratoriach intensywnie prowadzone są prace rozwijające techniki otrzymywania polimorfów, solwatów oraz kokryształów farmaceutycznych. Multikomponentowe układy zawierające cząsteczki leków (np. kokryształy) muszą mieć wyselekcjonowane koformery, które oprócz odpowiedniego powinowactwa do leku, muszą spełniać kryteria bezpieczeństwa w stosunku do pacjenta. Dobór kompatybilnego układu API : koformer wymaga zwykle czasochłonnych i kosztownych działań eksperymentalnych.
Apremilast należy do grupy leków będących inhibitorami fosfodiesterazy typu 4 (PDE4). Aktualnie stosowany jest w leczeniu łuszczycy, która według danych statystycznych dotyka 1-3% dorosłych osób na całym świecie. Łuszczyca w zależności od stopnia jej zaawansowania może objawiać się zmianami skórnymi o różnej powierzchni, a w jej najbardziej krytycznej odmianie powodować zapalenie stawów doprowadzając do stałego kalectwa. Oprócz objawów fizycznych równie ważne są objawy psychiczne. Nieestetyczne zaburzenia skóry, kojarzące się z zaniedbaniem, obniżają komfort życia osób na nią cierpiących powodując w skrajnych przypadkach stany depresyjne. Łuszczyca jest w dużej mierze chorobą genetyczną, która charakteryzuje się zbyt intensywnym wzrostem komórek skórnych spowodowanym nieprawidłowym funkcjonowaniem układu odpornościowego (American Journal of Clinical Dermatology April 2008, Volume 9, Issue 2, pp 111-117).
Apremilast (komercyjna nazwa Otezla®) został dopuszczony do użycia przez amerykańską agencję żywności i leków w 2014 roku objawiając niską toksyczność dla organizmu. Związek ten jest jednak czuły na działanie środowiska. Pod wpływem temperatury, środowiska kwasowego/alkalicznego i światła ulega utlenieniu i rozkładowi. Należy do dużej grupy farmaceutyków o niskiej rozpuszczalności w wodzie, co skutkuje jego słabą biodostępnością. Niekorzystną konsekwencją dla pacjentów jest konieczność przyjmowania dużych dawek leku.
Jego biodostępność można modyfikować poprzez tworzenie różnych form krystalicznych lub tworzenie układów wieloskładnikowych (kokryształy). Projektowanie kokryształów ma za zadanie zmianę właściwości fizykochemicznych apremilastu, a w konsekwencji prowadzić do poprawy biodostępności leku. Wykorzystanie do tego celu mechanochemii ma za zadanie wprowadzenie technologii ekonomicznej i ekologicznej do procesu krystalizacji, która jest wymagająca pod kątem ilości rozpuszczalników. (International Journal of Pharmaceutics 523 (2017) 410-417).
Synteza apremilastu, jego siedem polimorfów nazwanych kolejno formami A, B, C, D, E, F, G, H oraz forma amorficzna, otrzymane na drodze krystalizacji z różnych układów rozpuszczalników, została opisana w opisie patentowym US2008/004021.
W opisie patentowym IB2016/053083 zostały przedstawione cztery polimorfy apremilastu nazwane kolejno formami L, M, N, O otrzymane na drodze krystalizacji z różnych układów rozpuszczalników. Z kolei w publikacji WO2017/196192 A1 opisano nowy sposób otrzymywania form N, M, O, P.
W opisie patentowym IL2014/050658 została przedstawiona forma amorficzna apremilastu ze sposobami jej otrzymania, a w WO2016/135755 A1 ujawniono sposoby otrzymywania amorficznego apremilastu, sposób otrzymywania solwatów z anisolem, metyloetyloketonem, iPLASDONE-S-630. W publikacji WO2016/169533 A1 ujawniono sposób otrzymywania solwatu z THF.
Apremilast, komercyjne dostępny lub rekrystalizowany z rozpuszczalników organicznych ma bardzo dobrze zorganizowaną strukturę krystaliczną. W sieci krystalicznej cząsteczki między sobą połączone są licznymi niekowalencyjnymi oddziaływaniami, co stabilizuje strukturę, a jednocześnie w wielu przypadkach zamyka drogę do dalszych modyfikacji i transformacji. Rozpuszczenie kryształów apremilastu w rozpuszczalniku organicznym, w wyniku solwatacji, niszczy te subtelne oddziaływania. W ciele stałym problem jest nieco bardziej skomplikowany. Oddziaływania te można zniszczyć poprzez działania termiczne, stopienie kryształu i utworzenie układu amorficznego. W przypadku apremilastu stopienie powoduje częściową destrukcję, osłabienie oddziaływań niekowalencyjnych, ale główny motyw strukturalny jest zachowany. Taka modyfikacja, nazywana preorganizowanym apremilastem jest bardziej podatna na transformacje chemiczne w porównaniu do innych form i stanowi dogodny materiał do otrzymywania solwatomorfów i kokryształów.
PL 237 205 Β1
Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wytwarzania tanich, szybkich i bezpiecznych dla środowiska dedykowanych, wieloskładnikowych krystalicznych form apremilastu, zawierających koformery z listy GRAS (Generally recognized as safe).
Sposób wytwarzania kokryształów apremilastu według wynalazku polega na tym, że apremilast przed poddaniem procesowi krystalizacji poddaje się stopieniu w temperaturze 150°C-165°C. Następnie preorganizowany apremilast przenosi do naczynia agatowego, dodaje będący benzenem lub jego pochodną koformer A lub B w stosunku molowym 1:0,5 oraz 10 μΙ wody na każde 100 mg apremilastu i otrzymaną mieszaninę poddaje się następnie rozcieraniu w młynie kulowym.
Korzystnie koformerem A jest fenol
który w pozycjach R1, R2, R3, R4, R5 może być podstawiony grupami hydroksylowymi. W innym korzystnym przykładzie wykonania koformerem B są pochodne benzenu
które w pozycjach R6, R7, R8, R9, R10, R11 mogą być podstawione grupami nitrowymi, metoksylowymi lub halogenem (chlorem lub bromem). Rozcieranie mieszaniny w młynie kulowym, korzystnie o objętości 5 ml, na maksymalnie 300 mg produktu, w którego naczyńku znajduje się kula o średnicy 7 mm, prowadzi się przez 1 godzinę z częstotliwością 25 obrotów/sekundę.
Sposób postępowania według wynalazku przedstawiono równaniem:
Kokryształ Apremilast. 0.5 Koformer A lub B
Wynalazek przedstawiono w przykładach wykonania na rysunku, na którym fig. 1 przedstawia widmo 13C CP/MAS NMR kokryształu apremilastu i katecholu, fig. 2 przedstawia profil DSC kokryształu apremilastu i katecholu, fig. 3 przedstawia widmo 13C CP/MAS NMR kokryształu apremilastu i rezorcyny,
PL 237 205 B1 fig. 4 przedstawia profil DSC kokryształu apremilastu i rezorcyny, fig. 5 przedstawia widmo 13C CP/MAS NMR kokryształu apremilastu i pirogallolu, fig. 6 przedstawia profil DSC kokryształu apremilastu i pirogallolu. Fig. 7 przedstawia widma 13C CP/MAS NMR, odpowiednio A) apremilastu krystalizowanego z toluenu, B) apremilastu ogrzewanego do temp 135 C i C) apremilastu stopionego w temp. 170°C i schłodzonego do temp. pokojowej w wyniku czego powstał apremilast preorganizowany, fig. 8 przedstawia dyfraktogram PXRD kokryształu apremilastu i katecholu, fig. 9 przedstawia dyfraktogram PXRD kokryształu apremilastu i rezorcyny, fig. 10 przedstawia dyfraktogram PXRD kokryształu apremilastu i pirogallolu, fig. 11 przedstawia widmo 13C CP/MAS NMR kokryształu apremilastu z p-nitroaniliną, fig. 12 przedstawia profil DSC kokryształu apremilastu z p-nitroaniliną, fig. 13 przedstawia dyfraktogram PXRD kokryształu apremilastu z p-nitroaniliną, fig. 14 przedstawia widmo 13C CP/MAS NMR kokryształu apremilastu z p-metoksyaniliną, fig. 15 przedstawia profil DSC kokryształu apremilastu z p-metoksyaniliną, fig. 16 przedstawia dyfraktogram PXRD kokryształu apremilastu z p-metoksyaniliną, fig. 17 przedstawia widmo 13C CP/MAS NMR kokryształu apremilastu z p-bromoaniliną, fig. 18 przedstawia profil DSC kokryształu apremilastu z p-bromoaniliną, fig. 19 przedstawia dyfraktogram PXRD kokryształu apremilastu z p-bromoaniliną, fig. 20 przedstawia widmo 13C CP/MAS NMR kokryształu apremilastu z p-chloroaniliną, fig. 21 przedstawia profil DSC kokryształu apremilastu z p-chloroaniliną, fig. 22 przedstawia dyfraktogram PXRD kokryształu apremilastu z p-chloroaniliną.
P r z y k ł a d I
100 mg apremilastu w naczyńku ceramicznym umieszczono w piecu i podgrzano do temperatury 160°C. Po ostudzeniu i wyjęciu z pieca, do substratu dodano 11,96 mg katecholu oraz 10 μl wody. Mieszaninę przeniesiono do naczynia agatowego, zaopatrzono w kulkę o średnicy 7 mm i mieszano w młynie kulowym z częstotliwością 25 obrotów/sekundę przez 1 godzinę. Otrzymany produkt to kokryształ apremilastu z katecholem, co potwierdzają widma 13C CP/MAS NMR, profil DSC oraz dyfraktogram PXRD.
P r z y k ł a d II
100 mg apremilastu w naczyńku ceramicznym umieszczono w piecu i podgrzano do temperatury 160°C. Po ostudzeniu i wyjęciu z pieca, do substratu dodano 11,96 mg rezorcyny oraz 10 μl wody. Mieszaninę przeniesiono do naczynia agatowego, zaopatrzono w kulkę o średnicy 7 mm i mieszano w młynie kulowym z częstotliwością 25 obrotów/sekundę przez 1 godzinę. Otrzymany produkt to kokryształ apremilastu z rezorcyną, co potwierdzają widma 13C CP/MAS NMR profil DSC oraz dyfraktogram PXRD.
P r z y k ł a d III
100 mg apremilastu w naczyńku ceramicznym umieszczono w piecu i podgrzano do temperatury 160°C. Po ostudzeniu i wyjęciu z pieca, do substratu dodano 13,71 mg pirogallolu oraz 10 μl wody. Mieszaninę przeniesiono do naczynia agatowego, zaopatrzono w kulkę o średnicy 7 mm i mieszano w młynie kulowym z częstotliwością 25 obrotów/sekundę przez 1 godzinę. Otrzymany produkt to kokryształ apremilastu z pirogallolem, co potwierdzają widma 13C CP/MAS NMR profil DSC oraz dyfraktogram PXRD.
P r z y k ł a d IV
100 mg apremilastu rozpuszczono w kolbie kulistej w 10 ml THF, do której dodano 25 ml heksanu i poddano procesowi krystalizacji w temp. pokojowej przez 7 dni. Następnie zdekantowano roztwór znad kryształów, które przeniesiono na bibułę i suszono przez 1 dzień w temp. pokojowej. Apremilast oraz 11,96 mg katecholu przeniesiono do naczynia agatowego i dodano 10 μl wody. Naczynie zaopatrzono w kulkę o średnicy 7 mm i mieszano w młynie kulowym z częstotliwością 25 obrotów/sekundę przez 1 godzinę. Otrzymany produkt to kokryształ apremilastu z katecholem, co potwierdzają widma 13C CP/MAS NMR, profil DSC oraz dyfraktogram PXRD.
P r z y k ł a d V
100 mg apremilastu w naczyńku ceramicznym umieszczono w piecu i podgrzano do temperatury 160°C. Po ostudzeniu i wyjęciu z pieca, do substratu dodano 15,01 mg p-nitroaniliny oraz 10 μl wody. Mieszaninę przeniesiono do naczynia agatowego, zaopatrzono w kulkę o średnicy 7 mm i mieszano w młynie kulowym z częstotliwością 25 obrotów/sekundę przez 1 godzinę. Otrzymany produkt to kokryształ apremilastu z p-nitroaniliną, co potwierdzają widma 13C CP/MAS NMR, profil DSC oraz dyfraktogram PXRD.
P r z y k ł a d VI
100 mg apremilastu w naczyńku ceramicznym umieszczono w piecu i podgrzano do temperatury 160°C. Po ostudzeniu i wyjęciu z pieca, do substratu dodano 13,39 mg p-metoksyaniliny oraz 10 μl
PL 237 205 Β1 wody. Mieszaninę przeniesiono do naczynia agatowego, zaopatrzono w kulkę o średnicy 7 mm i mieszano w młynie kulowym z częstotliwością 25 obrotów/sekundę przez 1 godzinę. Otrzymany produkt to kokryształ apremilastu z p-metoksyaniliną, co potwierdzają widma 13C CP/MAS NMR, profil DSC oraz dyfraktogram PXRD.
Przykład VII
100 mg apremilastu w naczyńku ceramicznym umieszczono w piecu i podgrzano do temperatury 160°C. Po ostudzeniu i wyjęciu z pieca, do substratu dodano 18,70 mg p-bromoaniliny oraz 10 μΙ wody. Mieszaninę przeniesiono do naczynia agatowego, zaopatrzono w kulkę o średnicy 7 mm i mieszano w młynie kulowym z częstotliwością 25 obrotów/sekundę przez 1 godzinę. Otrzymany produkt to kokryształ apremilastu z p-bromoaniliną, co potwierdzają widma 13C CP/MAS NMR, profil DSC oraz dyfraktogram PXRD.
Przykład VIII
100 mg apremilastu w naczyńku ceramicznym umieszczono w piecu i podgrzano do temperatury 160°C. Po ostudzeniu i wyjęciu z pieca, do substratu dodano 13,87 mg p-chloroaniliny oraz 10 μΙ wody. Mieszaninę przeniesiono do naczynia agatowego, zaopatrzono w kulkę o średnicy 7 mm i mieszano w młynie kulowym z częstotliwością 25 obrotów/sekundę przez 1 godzinę. Otrzymany produkt to kokryształ apremilastu z p-chloroaniliną, co potwierdzają widma 13C CP/MAS NMR, profil DSC oraz dyfraktogram PXRD.
Claims (6)
1. Sposób wytwarzania kokryształów apremilastu z pochodnymi benzenu, znamienny tym, że apremilast przed poddaniem procesowi krystalizacji poddaje się stopieniu w temperaturze 150°-165°C, następnie preorganizowany apremilast przenosi się do naczynia agatowego, dodaje będący benzenem lub jego pochodną koformer A lub B w stosunku molowym 1:0,5 oraz wodę w ilości 10 μΙ na każde 100 mg apremilastu i otrzymaną mieszaninę poddaje się rozcieraniu w młynie kulowym.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że koformerem A jest fenol:
który w pozycjach R1, R2, R3, R4, R5 może być podstawiony grupami hydroksylowymi.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że podstawiony fenol jest wybrany spośród katecholu, rezorcyny i pirogallolu.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że koformerem B są pochodne benzenu
PL 237 205 B1 które w pozycjach R6, R7, R8, R9, R10, R11 mogą być podstawione grupami aminowymi, metoksylowymi, nitrowymi, halogenem.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że rozcieranie mieszaniny wykonywane jest w młynie kulowym o objętości 5 ml, na maksymalnie 300 mg produktu, w którego naczyńku znajduje się kula o średnicy 7 mm.
6. Sposób według zastrz. 1 albo 5, znamienny tym, że rozcieranie w młynie kulowym prowadzi się przez 1 godzinę z częstotliwością 25 obrotów/sekundę.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL424599A PL237205B1 (pl) | 2018-02-14 | 2018-02-14 | Sposób wytwarzania kokryształów apremilastu z pochodnymi benzenu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL424599A PL237205B1 (pl) | 2018-02-14 | 2018-02-14 | Sposób wytwarzania kokryształów apremilastu z pochodnymi benzenu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL424599A1 PL424599A1 (pl) | 2019-08-26 |
| PL237205B1 true PL237205B1 (pl) | 2021-03-22 |
Family
ID=67683636
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL424599A PL237205B1 (pl) | 2018-02-14 | 2018-02-14 | Sposób wytwarzania kokryształów apremilastu z pochodnymi benzenu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL237205B1 (pl) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3455209A1 (en) * | 2016-05-12 | 2019-03-20 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA | Crystalline forms of apremilast |
| EP3339292A1 (en) * | 2016-12-23 | 2018-06-27 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA | Cocrystals of apremilast |
-
2018
- 2018-02-14 PL PL424599A patent/PL237205B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL424599A1 (pl) | 2019-08-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6432962B2 (en) | Benzophenones as inhibitors of IL-1β and TNF-α | |
| JP4414237B2 (ja) | ケチアピンヘミフマレートの結晶形 | |
| AU2001260081A1 (en) | Benzophenones as inhibitors of IL-1beta and TNF-alpha | |
| WO2001081345A1 (en) | Aromatic amide compounds | |
| JP2020530473A (ja) | ロキサデュスタットの多形および共結晶 | |
| JP2018527363A (ja) | リナグリプチン結晶形及びこの製造方法 | |
| RU2607515C2 (ru) | Кристаллическая форма натриевой соли 4-трет-бутил-n-{ 4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил} -бензолсульфонамид | |
| Manzoor et al. | Synthesis and Pharmacological Evaluation of Novel Triazole-Pyrimidine Hybrids as Potential Neuroprotective and Anti-neuroinflammatory Agents: Neuroprotective and Anti-neuroinflammatory Agents-Novel Triazole-Pyrimidine Hybrids | |
| CN103813793A (zh) | 4-叔丁基-n-[4-氯-2-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺钠盐的多晶型 | |
| TW201638090A (zh) | 一種週期素依賴性蛋白激酶抑制劑的結晶形式及其製備方法 | |
| KR20130025857A (ko) | 2-［［［2-［(히드록시아세틸)아미노］-4-피리디닐］메틸］티오］-ｎ-［4-(트리플루오로메톡시)페닐］-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염, 이의 결정, 이의 결정 다형 및 이들의 제조 방법 | |
| CN106243047B (zh) | 具有VEGFR-2和B-raf双重抑制作用的喹喔啉酮双芳基脲及其衍生物、制备方法及其应用 | |
| HU201322B (en) | Process for producing pharmaceutically applicable p 188 polymorphous modification of buspiron hydrochloride | |
| PL237205B1 (pl) | Sposób wytwarzania kokryształów apremilastu z pochodnymi benzenu | |
| Ayyagari et al. | Conjugate addition of curcumins to chalcones and azodicarboxylates | |
| EP1272470B1 (en) | Amorphous torasemide modification | |
| CA2409699A1 (en) | Novel polymorph v of torasemide | |
| EP3941472B1 (en) | Crystalline and amorphous forms of-(5-((4-ethylpiperazin-1-yl)methyl)pyridine-2-yl)-5-fluoro-4-(3-isopropyl-2-methyl-2 <ns1:i>h</ns1:i>?-indazol-5-yl)pyrimidin-2-amine and its salts, and preparation methods and therapeutic uses thereof | |
| EP3053919B1 (en) | Crystalline form of 1-(beta-d-glucopyranosyl)-4-methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienylmethyl]benzene and preparation method thereof | |
| JPWO2018199277A1 (ja) | ３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾールの結晶形及び塩 | |
| CA3034535C (en) | Novel salt of (r)-(1-methylpyrrolidine-3-yl)methyl(3'-chloro-4'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)carbamate and a crystal form thereof | |
| CN116003397B (zh) | 一种苯并多元环噻唑啉酰胺类化合物及其应用 | |
| JPH10237028A (ja) | Ｎｏｓ阻害作用を有する芳香族アミン誘導体 | |
| CN111320596A (zh) | 盐酸美呋哌瑞多晶型物及其制备方法 | |
| JP2015522591A (ja) | 重水素化ω―ジメチル尿素又はその塩の多形物 |