PL237599B1 - Chiralne triazolowe pochodne alkaloidów chinowca oraz sposób ich wytwarzania - Google Patents
Chiralne triazolowe pochodne alkaloidów chinowca oraz sposób ich wytwarzania Download PDFInfo
- Publication number
- PL237599B1 PL237599B1 PL422559A PL42255917A PL237599B1 PL 237599 B1 PL237599 B1 PL 237599B1 PL 422559 A PL422559 A PL 422559A PL 42255917 A PL42255917 A PL 42255917A PL 237599 B1 PL237599 B1 PL 237599B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alkaloids
- derivatives
- triazole derivatives
- deoxy
- chiral
- Prior art date
Links
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 title claims abstract description 19
- 229940042055 systemic antimycotics triazole derivative Drugs 0.000 title claims abstract description 14
- 241000157855 Cinchona Species 0.000 title claims abstract description 10
- 235000021513 Cinchona Nutrition 0.000 title claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 240000006162 Chenopodium quinoa Species 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 abstract 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Natural products C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 7
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 4
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- -1 triazole tetrazole Chemical class 0.000 description 2
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical class N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 125000003410 quininyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000007979 thiazole derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia są chiralne triazolowe pochodne alkaloidów chinowca, będące 9-deoksy-9-(5-hetarylo-3-merkapto-4H-1,2,4-tetrazol-4-ylo) pochodnymi alkaloidów drzewa chinowego o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupę metoksylową lub wodór zaś szkielet alkaloidowy stanowi układ cynchonanu, natomiast w pozycji 5 znajduje się grupa 4-pirydylowa. Zgłoszenie dotyczy również sposobu wytwarzania chiralnych pochodnych triazolowych o wzorze ogólnym 1, który polega na tym, że 9-izotiocyjano-(9-deoksy) pochodną alkaloidu o wzorze 2 poddaje się reakcji sprzęgania z równomolową ilością hydrazydu kwasu izonikotynowego w temperaturze 333 K do 353 K, w środowisku rozpuszczalnika organicznego.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są chiralne triazolowe pochodne alkaloidów chinowca znajdujące zastosowanie w farmakologii oraz jako chiralne katalizatory w syntezie organicznej oraz sposób wytwarzania chiralnych triazolowych pochodnych alkaloidów chinowca.
Triazole oraz ich pochodne znane są ze swoich własności biologicznych takich jak: przeciwgrzybiczne, przeciwbakteryjne, przeciwwirusowe oraz przeciwnowotworowe [Demirayak, Eur. J. Med. Chem. 2000, 35, 1037; Kaplancikli, Eur. J Med. Chem. 2007, 43, 155; Kharb, Curr. Med. Chem, 2011, 18, 3256 i J Enzyme Inhib. Med. Chem. 2011, 26, 1; Ferreira, Expert Opin. Ther. Pat. 2013, 23, 319; Godhani, Indian J. Chem. Sect. B, 2015, 556]. Przykłady przeciwbakteryjnego i przeciwgrzybicznego działania pochodnych triazolowych opisano np. w amerykańskich zgłoszeniach patentowych US4251512 A, US4147791 A, czy opisie patentowym US6914058 B2. Międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO2006109933 A1 ujawnia przeciwgrzybiczne pochodne triazolu lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, sposób ich wytwarzania oraz kompozycję farmaceutyczną zawierającą takie pochodne triazolu. Z polskiego opisu patentowego PL214249 B1 znane są nowe pochodne triazoli, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie. Są to związki powstałe w wyniku reakcji 4-amino-1,2,4-triazoIu z nitropochodnymi benzaldehydów. Związki te charakteryzują się centrami chiralności i wynikającymi z nich korzystnymi właściwościami chemicznymi i biologicznymi. Pochodne tiazolu znajdują zastosowanie jako substancje aktywne leków zapobiegających i stosowanych w leczeniu infekcji wywołanych obecnością grzybów lub bakterii. Znane są również zdolności 1,2,4-triazoli i ich pochodnych do tworzenia kompleksów metali przejściowych, które opisano w opisie patentowym nr PL146491 B1.
Alkaloidy cynchonowe oraz ich pochodne wykorzystywane są również w farmakologii oraz w syntezach organicznych [Kacprzak, Synthesis 2001, 961; Hiemstra, Synthesis 2010, 1229; Singh: Tetrahedron 2011, 67, 1725; Reports In Organic Chemistry, 2016, 6, 47], Znane są również praktyczne zastosowania pochodnych alkaloidów modyfikowanych w pozycji 9 jako katalizatorów w syntezie asymetrycznej np. ze zgłoszenia US 5260461 A, międzynarodowego zgłoszenia WO2010131881 A2, czy opisu patentowego US8940938 B2.
Chiralne triazolowe pochodne alkaloidów chinowca, będące przedmiotem wynalazku, nie zostały dotychczas opisane w literaturze naukowo-technicznej.
Istotę wynalazku stanowią chiralne triazolowe pochodne alkaloidów chinowca, będące 9-deoksy-9-(5-hetarylo-3-merkapto-4 H-1,2,4-tetrazol-4-ylo) pochodnymi alkaloidów drzewa chinowego o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza grupę metoksylową lub wodór zaś szkielet alkaloidowy stanowi układ cynchonanu, natomiast w pozycji 5 znajduje się grupa 4-pirydylowa.
Sposób wytwarzania chiralnych triazolowych pochodnych alkaloidów chinowca, będących 9-deoksy-9-(5-hetarylo-3-merkapto-4 H-1,2,4-tetrazol-4-yIo) pochodnymi alkaloidów drzewa chinowego o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza grupę metoksylową lub wodór zaś szkielet alkaloidowy stanowi układ cynchonanu, natomiast w pozycji 5 znajduje się grupa 4-piiydylowa, według wynalazku polega na tym, że 9-izotiocyjano-(9-deoksy) pochodną alkaloidu o wzorze 2 poddaje się reakcji sprzęgania z równomolową ilością hydrazydu kwasu izonikotynowego w temperaturze od 333 K do 353 K, w środowisku rozpuszczalnika organicznego, korzystnie bezwodnego etanolu.
Sposób według wynalazku umożliwia wytworzenie chiralnych triazolowych tetrazolowych pochodnych alkaloidów chinowca z dobrą wydajnością i czystością, posiadających określoną konfigurację na wszystkich centrach stereogenicznych.
Przedmiot wynalazku przedstawiony jest bliżej w przykładach wytwarzania.
P r z y k ł a d 1
W celu wytworzenia (8S,9S)-9-[5-(piryd-4-ylo)-3-merkapto-4H-1,2,4-triazol-4-ylo]-6’-metoksy-cynchonanu przedstawionego wzorem numer 1, w którym podstawnik R1 oznacza grupę metoksylową zaś szkielet alkaloidowy stanowi układ chininy, natomiast w pozycji 5 znajduje się grupa 4-pirydylowa, do roztworu 1 mmola (0,366 g) 9, S -izotiocyjano-(9-deoksy)chininy otrzymanej z 9 S -amino-(9-deoksy)chininy metodą znaną z publikacji He: Tetrahedron Lett. 2011,52, str. 3304, w 10 ml bezwodnego etanolu w atmosferze gazu obojętnego w postaci argonu dodaje się hydrazyd kwasu izonikotynowego (1 mmol, 0,137 g), i ogrzewa się mieszaninę reakcyjną przez 24 h w temperaturze 333-353 K. Powstały osad odsącza się i przemywa zimnym etanolem. Po wysuszeniu uzyskuje się 0,199 g (41%), (8S,9S)-9-[5-(piryd-4-ylo)-3-merkapto-4H-1,2,4-triazol-4-ylo]-6’-metoksy-cynchonanu w postaci jasno żółtego ciała stałego, którego tożsamość potwierdzają analizy spektroskopowe. 1H NMR (600 MHz, CDCla): 0,87 (dd, J = 8,4, 4,4 Hz, 1H), 1,58-1,63 (m, 1H), 1,70-1,74 (m, 1H), 1,84-1,89 (m, 2H), 2,42
PL 237 599 B1 (s, 1H), 2,95-3,07 (m, 2H), 3,26 (dd, J = 10,4, 3,6 Hz, 1H),3,58 (q, J = 10,8 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 4,23-4,27 (m, 1H), 5,10-5,16 (m, 2H), 5,86 (ddd, J = 17,2, 10,8, 6,4 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 5,6 Hz, 2H). 13C NMR (101 Hz, CDCI3): 26,8, 27,0, 28,7, 38,5, 42,6, 54,7, 56,1, 57,6, 58,0, 103,0, 114,6, 121,2, 123,2, 124.7 (2C), 128,8, 131,5, 135,2, 137,5, 141,0, 144,6, 145,6, 147,9, 149,4 (2C), 158,9, 169,1. HRMS (ESI): wartości teoretyczne dla [C27H28N6OS+HF: 485,2118; wartości doświadczalne: 485,2219.
P r z y k ł a d 2
Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast 9 S -izotiocyjano-(9-deoksy)chininy stosuje się 9 R -izotiocyjano-(9-deoksy)chinidynę (0,366 g, 1,0 mmola) otrzymaną z 9 R -amino-9-deoksychinidyny metodą znaną z publikacji He: Tetrahedron Lett. 2011, 52, str. 3304, otrzymuje się w wyniku czysty (0,184 g, 38%) (8 R ,9 R)-9-[5-(piryd-4-ylo)-3-merkapto-4 H-1,2,4-triazol-4-ylo]-6’-metoksy-cynchonan w postaci lekko żółtego ciała stałego, którego tożsamość potwierdzają analizy spektroskopowe. 1H NMR (600 MHz, CDCh) δ ppm; 0,86-0,89 (m, 1H), 1,54-1,57 (m, 1H), 1,68-1,75 (m, 3H), 2,34 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 3,0-3,02 (m, 2H), 3,11 (dd, J = 15,1, 10,1 Hz, 1H), 3,48-3,57 (m, 1H), 4.7 (s, 3H), 4,21 (br s, 1H), 5,08 (dt, J = 10,5, 1,5 Hz, 1H), 5,25 (dt, J = 17,3, 1,5 Hz, 1H), 5.84 (ddd, J = 17,0, 10,5, 6,3 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,62-6,73 (m, 3H), 7,39 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 5,4 Hz, 2H). I3C NMR (151 Hz, CDCh): 26,4, 27,6, 28,1, 39,1,48,3, 49,8, 56,2, 57,7, 58,1, 103,4, 115,3, 121,5, 123,3, 124,9 (2C), 129,0, 131,7, 135,5, 138,0, 139,6,144,9, 145,8,148,6, 149,7 (2C), 159,1,169,2. HRMS (ESI): wartość teoretyczna dla [C27H28N6OS+HF: 485,2118; wartości doświadczalne: 485,2220.
Claims (3)
1. Chiralne triazolowe pochodne alkaloidów chinowca, będące 9-deoksy-9-(5-hetarylo-3-merkapto-4H-1,2,4-tetrazol-4-ylo) pochodnymi alkaloidów drzewa chinowego o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupę metoksylową lub wodór zaś szkielet alkaloidowy stanowi układ cynchonanu, natomiast w pozycji 5 znajduje się grupa 4-pirydylowa.
2. Sposób wytwarzania chiralnych triazolowych pochodnych alkaloidów chinowca, będących 9-deoksy-9-(5-hetarylo-3-merkapto-4H-1,2,4-tetrazol-4-ylo) pochodnymi alkaloidów drzewa chinowego o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupę metoksylową lub wodór zaś szkielet alkaloidowy stanowi układ cynchonanu, natomiast w pozycji 5 znajduje się grupa 4-pirydylowa, znamienny tym, że 9-izotiocyjano-(9- deoksy) pochodną alkaloidu o wzorze 2 poddaje się reakcji sprzęgania z równomolową ilością hydrazydu kwasu izonikotynowego w temperaturze od 333K do 353K, w środowisku rozpuszczalnika organicznego.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się bezwodny etanol.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL422559A PL237599B1 (pl) | 2017-08-16 | 2017-08-16 | Chiralne triazolowe pochodne alkaloidów chinowca oraz sposób ich wytwarzania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL422559A PL237599B1 (pl) | 2017-08-16 | 2017-08-16 | Chiralne triazolowe pochodne alkaloidów chinowca oraz sposób ich wytwarzania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL422559A1 PL422559A1 (pl) | 2018-04-09 |
| PL237599B1 true PL237599B1 (pl) | 2021-05-04 |
Family
ID=61809981
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL422559A PL237599B1 (pl) | 2017-08-16 | 2017-08-16 | Chiralne triazolowe pochodne alkaloidów chinowca oraz sposób ich wytwarzania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL237599B1 (pl) |
-
2017
- 2017-08-16 PL PL422559A patent/PL237599B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL422559A1 (pl) | 2018-04-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HK1258862A1 (zh) | 抗真菌化合物方法 | |
| Milen et al. | Propylphosphonic anhydride (T3P®) mediated one-pot three-component synthesis of racemic dialkyl (2-substituted-3-oxo-2, 3-dihydro-1H-isoindol-1-yl) phosphonates | |
| Pandit et al. | Copper (II) triflate-catalyzed reactions for the synthesis of novel and diverse quinoline carboxylates | |
| Obradović et al. | Discovery of Schiff bases as potent antibacterial and antifungal agents | |
| Vlaović et al. | Synthesis, AntiBacteriol, and antifungal activities of some new benzimidazoles | |
| Vora et al. | Synthesis, Spectral and Microbial Studies of Some Novel Schiff Base Derivatives of 4‐Methylpyridin‐2‐amine | |
| CN110105356B (zh) | 一种氮杂吲哚类化合物及其制备方法和用途 | |
| Paidi et al. | Benzohydrazide incorporated imidazo [1, 2-b] pyridazine: synthesis, characterization and in vitro anti-tubercular activity | |
| Radi et al. | One pot synthesis and in vitro antitumor activity of some bipyrazolic tripodal derivatives | |
| Meshram et al. | Boric acid promoted an efficient and practical synthesis of fused pyrimidines in aqueous media | |
| US3349095A (en) | 1-(5'-nitrofuryl)-1, 3-diketopropane derivatives and their preparation | |
| PL237599B1 (pl) | Chiralne triazolowe pochodne alkaloidów chinowca oraz sposób ich wytwarzania | |
| JP3413632B2 (ja) | グアニジン誘導体の製造方法 | |
| Hosseini et al. | Synthesis of 5-amino-N′-(9 H-fluoren-9-ylidene)-8-nitro-7-aryl-1, 2, 3, 7-tetrahydroimidazo [1, 2-a] pyridine-6-carbohydrazide derivatives based on heterocyclic ketene aminals | |
| Shitre et al. | CHEMISTRY & BIOLOGY INTERFACE | |
| Jilloju et al. | Characterization and molecular docking studies of substituted 3-(2-benzylidenehydrazinyl)-6-phenyl-7H-[1, 2, 4] triazolo [3, 4-b][1, 3, 4] thiadiazines synthesized via a one-pot, three-component reaction | |
| Pavan et al. | Potential anti-bacterial agents: montmorillonite clay-catalyzed synthesis of novel 2-(3, 5-substituted-1 H-pyrazol-1-yl)-3-substituted quinolines and their in silico molecular docking studies | |
| Abdullah et al. | Synthesis and evaluation of new pyrazoline and thiazolidinone derivatives as anticancer activity | |
| Karim et al. | Synthesis and antimicrobial evaluation of arylated 1, 3, 5-triphenyl pyrazoline derivatives using suzuki-miyaura reactions | |
| Shahbazi-Alavi et al. | Synthesis of 4, 4′-(arylmethylene) bis (3-carboxymethyl-1-phenyl-1 H-pyrazol-5-ol) s using ionic liquid attached to colloidal silica nanoparticles in water | |
| WO2016147205A1 (en) | Novel substituted 3-spirophosphoryl pyrazole-2-oxindoles as anti-infectives and process for the synthesis thereof | |
| Nagaraj et al. | Synthesis of novel N-hydroxy heterocycles via intramolecular reductive cyclization of diketoximes by NaBH 3 CN | |
| RU2802003C1 (ru) | Производные 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана с салициловыми кислотами в качестве анальгетических средств и способ их получения | |
| Devi et al. | Green Synthesis and in silico Neuraminidase Study of Some Substituted 2-Benzylidene-1-Benzofuran-3-Ones | |
| Al-Hussaini et al. | Synthesis of 2, 3, 5-trisubstituted-1, 2, 4-triazine-6-ones as potential antitumor agent |