PL238932B1 - Pochodne soli pirydyniowych oraz ich zastosowanie - Google Patents
Pochodne soli pirydyniowych oraz ich zastosowanie Download PDFInfo
- Publication number
- PL238932B1 PL238932B1 PL424073A PL42407317A PL238932B1 PL 238932 B1 PL238932 B1 PL 238932B1 PL 424073 A PL424073 A PL 424073A PL 42407317 A PL42407317 A PL 42407317A PL 238932 B1 PL238932 B1 PL 238932B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- mna
- methylpyridinium iodide
- group
- compounds
- atherosclerosis
- Prior art date
Links
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 claims description 7
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 4
- HNQZZFJSFVRZKE-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C(OCNC(C1=CC=C[N+](C)=C1)=O)=O.[I-] Chemical compound CC(C)(C)C(OCNC(C1=CC=C[N+](C)=C1)=O)=O.[I-] HNQZZFJSFVRZKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014522 Embolism venous Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033892 Hyperhomocysteinemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 3
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- OUNISYCSMBXYCR-UHFFFAOYSA-N [I-].C(C(C)C)(=O)OCNC(=O)C=1C=[N+](C=CC=1)C Chemical compound [I-].C(C(C)C)(=O)OCNC(=O)C=1C=[N+](C=CC=1)C OUNISYCSMBXYCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UOOFLPDLVRVKIO-UHFFFAOYSA-N [I-].C(C)(=O)OCNC(=O)C=1C=[N+](C=CC=1)C Chemical compound [I-].C(C)(=O)OCNC(=O)C=1C=[N+](C=CC=1)C UOOFLPDLVRVKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MYHPZEPJJZJYGX-UHFFFAOYSA-N [I-].C[n+]1cccc(c1)C(=O)NCOC(=O)c1ccccc1 Chemical compound [I-].C[n+]1cccc(c1)C(=O)NCOC(=O)c1ccccc1 MYHPZEPJJZJYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 3
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 3
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002296 eclampsia Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 claims description 3
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 claims description 3
- 230000003225 hyperhomocysteinemia Effects 0.000 claims description 3
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims description 3
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 3
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000035882 stress Effects 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 3
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- OPNONFCJXFCGCF-UHFFFAOYSA-N C[N+]1=CC(=CC=C1)C(=O)NCOC(=O)C1(CCCCC1)C.[I-] Chemical compound C[N+]1=CC(=CC=C1)C(=O)NCOC(=O)C1(CCCCC1)C.[I-] OPNONFCJXFCGCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZOJVSRDYXJRWOG-UHFFFAOYSA-N C[N+]1=CC(=CC=C1)C(=O)NCOC(C1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC)=O.[I-] Chemical compound C[N+]1=CC(=CC=C1)C(=O)NCOC(C1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC)=O.[I-] ZOJVSRDYXJRWOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001680 trimethoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 73
- ADRPZEYTIFWCBC-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-methyl-n-naphthalen-1-ylacetamide Chemical compound C1=CC=C2C(N(C(=O)CF)C)=CC=CC2=C1 ADRPZEYTIFWCBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- JRFKIOFLCXKVOT-UHFFFAOYSA-N hydroxymethylnicotinamide Chemical compound OCNC(=O)C1=CC=CN=C1 JRFKIOFLCXKVOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- -1 Pyridine-3-carbonylamino Chemical group 0.000 description 18
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 18
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 16
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 15
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 15
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- LDHMAVIPBRSVRG-UHFFFAOYSA-O 1-methylnicotinamide Chemical compound C[N+]1=CC=CC(C(N)=O)=C1 LDHMAVIPBRSVRG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- LJQYGRJWKUWQOI-UHFFFAOYSA-N O=C(CCC(=O)O)OCNC(=O)C=1C=NC=CC=1 Chemical compound O=C(CCC(=O)O)OCNC(=O)C=1C=NC=CC=1 LJQYGRJWKUWQOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEOFNBCUGJADBM-UHFFFAOYSA-N Trimethylaethergallussaeure-aethylester Natural products CCOC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 UEOFNBCUGJADBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KACHFMOHOPLTNX-UHFFFAOYSA-N methyl tri-O-methylgallate Natural products COC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 KACHFMOHOPLTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BANIFSFLZJENOB-UHFFFAOYSA-N n-(methoxymethyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound COCNC(=O)C1=CC=CN=C1 BANIFSFLZJENOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACAZZHXCIMULMH-UHFFFAOYSA-M 1,2,4,6-tetramethyl-3-nitropyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].CC1=CC(C)=[N+](C)C(C)=C1[N+]([O-])=O ACAZZHXCIMULMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STPXIOFWKOIYHX-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclohexane-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1(C)CCCCC1 STPXIOFWKOIYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC(OC)=C1OC BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- PBEQCZGBJXMCNL-UHFFFAOYSA-N CC1C(CCCC1)(C(=O)ONC(=O)C=1C=NC=CC=1)C Chemical compound CC1C(CCCC1)(C(=O)ONC(=O)C=1C=NC=CC=1)C PBEQCZGBJXMCNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZGMKBCHLTPKXKU-UHFFFAOYSA-N [I-].C(=O)(O)CCC(=O)OCNC(=O)C=1C=[N+](C=CC=1)C Chemical compound [I-].C(=O)(O)CCC(=O)OCNC(=O)C=1C=[N+](C=CC=1)C ZGMKBCHLTPKXKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFPPDKFWIPUXTD-UHFFFAOYSA-N [I-].C(C)OC(CCC(=O)OCNC(=O)C=1C=[N+](C=CC=1)C)=O Chemical compound [I-].C(C)OC(CCC(=O)OCNC(=O)C=1C=[N+](C=CC=1)C)=O RFPPDKFWIPUXTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWQXBXWHVXCRNW-UHFFFAOYSA-N [I-].COCNC(=O)C=1C=[N+](C=CC=1)C Chemical compound [I-].COCNC(=O)C=1C=[N+](C=CC=1)C VWQXBXWHVXCRNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- MIBQYWIOHFTKHD-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carbonyl chloride Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)Cl)C3 MIBQYWIOHFTKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007073 chemical hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- SHIMPRVDIJTCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-methyl-6-(nitrosomethylidene)pyridine-3-carboxylate hydroiodide Chemical compound [I-].CCOC(=O)C1=CN(C)C(=C[NH+]=O)C=C1 SHIMPRVDIJTCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXZFDJXHLQQSGQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-4-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC(Cl)=O IXZFDJXHLQQSGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000037080 exercise endurance Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002178 gastroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002013 hydrophilic interaction chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950005422 hydroxymethylnicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- NKZISBBWNQEPAH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-methylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1(C)CCCCC1 NKZISBBWNQEPAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNMFHDIDIMZHKY-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)C CNMFHDIDIMZHKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZWPSBHRDLVINI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(pyridine-3-carbonylamino)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=CN=C1 YZWPSBHRDLVINI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHIWKHZACMWKOJ-UHFFFAOYSA-N methyl isobutyrate Chemical compound COC(=O)C(C)C BHIWKHZACMWKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000006636 nicotinic acid Chemical class 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000002666 vasoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy pochodnych soli pirydyniowych stanowiących O-podstawione halogenki 3-oksymetyloaminokarbonylo-1-metylopirydyniowe oraz ich farmaceutyczne dopuszczalnych soli. Ujawnione związki mogą być stosowane jako leki w związku z zaob serwowanym uwalnianiem przez te związki substancji czynnej w postaci N1-metylo-nikotynamidu (MNA). Związki te mogą być stosowane zwłaszcza w leczeniu lub profilaktyce stanów chorobowych związanych z dysfunkcją śródbłonka naczyniowego.
Powszechnie znane jest to, że MNA jest metabolitem niacyny, który stanowi endogenny modulator uwalniania prostacykliny (Chlopicki S et al. British Journal of Pharmacology 2007; 152(2):230-39) i wykazuje liczne działania farmakologiczne zależne od szlaku COX-2/PGb. W szczególności MNA działa przeciwzakrzepowo (Chlopicki S et al. 2007, op. cit.), przeciwzapalne (Bryniarski K et al. European Journal of Pharmacology 2008; 578(2-3):332-38), gastroprotekcyjne (Brzozowski T et al. Pharmacology 2008; 326(1): 105-16), poprawia wytrzymałość wysiłkową (Przyborowski K et al. PLoS ONE 2015; 10(6): 1-15), a jej terapeutyczne działania w wielu przypadkach można mechanistycznie powiązać z poprawą czynności śródbłonka naczyniowego (Bartuś M et al. Pharmacological Reports 2008; 60(1): 127-38; Bar A et al. Front Pharmacol 2017;8). Tym samym, skutek terapeutyczny MNA może dotyczyć wszystkich chorób przebiegających z dysfunkcja śródbłonka.
Znane jest także działanie przeciwzapalne 1-metylo-N-hydroksymetylonikotynamidu (MNAF) będącego prekursorem MNA. Ponadto, MNAF zmniejsza generację wolnych rodników oraz wykazuje działanie przeciwbakteryjne (Adamiec M et al. Pharmacological Reports 2006; 58(2):246-49; Miedzobrodzki J et al. Acta Poloniae Pharmaceutica 2010; 67(5):487-94).
Z kolei z polskiego zgłoszenia patentowego nr PL 364348 znane jest zastosowanie grupy czwartorzędowych soli pirydyniowych do wytwarzania środka naczynioprotekcyjnego do leczenia i/lub profilaktyki stanów lub chorób związanych z dysfunkcją śródbłonka naczyniowego, stresem oksydacyjnym i niewydolnością śródbłonkowej syntezy prostacykliny (PGI2). Przedmiotem tego zgłoszenia jest również grupa soli pirydyniowych przeznaczona do stosowania w suplementacji diety oraz zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania środka przeznaczenia żywieniowego do ochrony naczyń krwionośnych u ssaków w stanach lub chorobach związanych z dysfunkcją śródbłonka naczyniowego, stresem oksydacyjnym do aktywacji śródbłonkowej syntezy prostacykliny (PGI2).
W związku z tym, że egzogennie podawany MNA cechuje słaba biodostępność oraz niekorzystny profil stężenia związku we krwi - krótki czas, podczas którego obserwowane jest zwiększenie stężenia MNA we krwi - związany z szybką eliminacją i krótkim biologicznym okres półtrwania we krwi, wciąż prowadzone są badania nad nowymi grupami związków, które cechowałby inny prof il farmakokinetyczny niż samego MNA. Istotnym czynnikiem ograniczającym szybkość oraz stopień wchłaniania jest niska lipofilowość MNA, który jest zjonizowanym związkiem niskocząsteczkowym. Utrudnia to bowiem przenikanie przez bariery biologiczne, a transport związku przez błony może odbywać się tylko za pośrednictwem odpowiednich transporterów. Właściwości hydrofilowe związku wpływają również na szybką eliminację związku drogo nerkową, co wiąże się z krótkim okresem przebywania związku w organizmie. Zatem celem rozwiązania według wynalazku było opracowanie nowej grupy związków będących prekursorami MNA, które charakteryzowałyby się większym charakterem lipofilowym oraz lepszą biodostępnością i/lub lepszym profilem uwalnianych stężeń MNA w osoczu, w porównaniu do podawania samego MNA.
Problemem technicznym, jaki rozwiązuje wynalazek, jest opracowanie nowych związków charakteryzujących się tym, że mają charakter proleków i w wyniku hydrolizy te związki uwalniają czynną substancję w postaci MNA, jednak cechuje te związki inna charakterystyka, w tym przede wszystkim inny profil uwalnianych stężeń MNA w osoczu i zatem inna biodostępność, w porównaniu do podawania samego MNA. Tym samym, te związki posiadają takie same działanie farmakologiczne jak MNA, ale nie posiadają ograniczeń farmakokinetycznych samego MNA.
Nieoczekiwanie okazało się, że struktury o wzorze ogólnym (I) wykazują określoną powyżej aktywność. W związku z powyższym przedmiotem wynalazku są pochodne soli pirydyniowych stanowiące O-podstawione pochodne 3-oksymetylo-aminokarbonylo-1-metylopirydyniowe o wzorze (I):
PL 238 932 Β1
gdzie:
R oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmującej: C(O)R1 i -(CHżjR2, gdzie:
R1 oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmującej: niższy linowy lub rozgałęziony alkil C1-C4, grupę adamantylową, fenylową lub trimetoksyfenylową, niższy linowy lub rozgałęziony alkil C1-C5 z grupą COOH lub COOR3, gdzie:
R3 oznacza: niższy alkil C1-C4,
R2 oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmującej: H, niższy alkil C1-C3.
X' oznacza: F', C1-, Br', Γ lub inny farmaceutycznie dopuszczalny przeciwjon.
Korzystnie pochodne soli pirydyniowych według wynalazku obejmują sole szybko uwalniające N1-metylo-nikotynamid (MNA) wybrane z grupy:
jodek 3-(acetoksymetylokarbamoilo)-1-metylopirydyniowy;
jodek 3-[(2,2-dimetylopropionyloksymetylo)karbamoilo]-1-metylopirydyniowy;
jodek 3-(benzoiloksymetylokarbamoilo)-1-metylopirydyniowy;
jodek 3-(izobutyryloksymetylokarbamoilo)-1-metylopirydyniowy;
jodek 3-[(3,4,5-trimetoksy)benzoiloksymetylokarbamoilo]-1-metylopirydyniowy;
jodek 3-[(1-etoksy-1,5-diokso)-pent-5-yloksymetylokarbamoilo]-1-metylopirydyniowy;
jodek 3-[(1-etoksy-1,4-diokso)-but-4-yloksymetylokarbamoilo]-1-metylopirydyniowy;
jodek 3-[(1-hydroksy-1,4-diokso)-but-4-yloksymetylokarbamoilo]-1-metylopirydyniowy.
W innym aspekcie, pochodną soli pirydyniowych według wynalazku jest jodek 3-[(1-mety1o)cykloheks-1-ylokarbonyloksymetylokarbamoilo]-1-metylopirydyniowy.
Wynalazek także dotyczy pochodnych soli pirydyniowych według wynalazku do stosowania jako lek, zwłaszcza do stosowania w leczeniu lub profilaktyce stanów chorobowych związanych z dysfunkcją śródbłonka naczyniowego, definiowaną jako upośledzenie wytwarzania śród błon kowego tlenku azotu (NO), któremu towarzyszy aktywacja procesów zakrzepowych i zapalnych śródbłonka naczyniowego i ściany naczyń krwionośnych, wybranych z grupy: miażdżyca tętnic; miażdżyca tętnic u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową, niedokrwiennym epizodem mózgowym lub miażdżycą kończyn, w tym zakrzepowo-zarostowym zapaleniem tętnic; hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia; zakrzepica o innym podłożu niż miażdżyca tętnic, w szczególności zakrzepica związana z implantacją metalowych protez naczyniowych, operacją pomostowania aortalno-wieńcowego, hemodializą, chorobą zakrzepowo-zatorową żył; stan z obecnym czynnikiem ryzyka rozwoju miażdżycy tętnic wybranym z grupy: hipercholesterolemia, nadciśnienie tętnicze, hiperhomocysteinemia, otyłość, stres psychiczny, infekcje, miażdżyca naczyń przeszczepu przy przeszczepie narządów; przewlekła niewydolność serca, nadciśnienie płucne, zespół nerczycowy, przewlekła niewydolność nerek, zespół ostrej niewydolności oddechowej typu dorosłych, mukowiscydoza, przewlekła obturacyjna choroba płuc, stan przedrzucawkowy, rzucawka, zaburzenia wzwodu, zespół Steina-1eventhala, zespół bezdechu śródsennego, toczeń rumieniowaty układowy, anemia sierpowata, choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy, jaskra, przewlekłe choroby wątroby, wirusowe zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby, jak również przerzutowość nowotworowa.
Stosowane w niniejszym opisie wyrażenie „związki według wynalazku” odnosi się do związków o wzorze (I) .
Określenie „farmaceutycznie akceptowalne przeciwjony” dotyczy takich przeciwjonów, które tworzą sole będące - w zakresie oceny medycznej - odpowiednie do stosowania w kontakcie z tkankami ludzi i niższych zwierząt bez nadmiernej toksyczności, podrażnienia, czy odpowiedzi alergicznej. Farmaceutycznie dopuszczalne sole, np. sole metali i sole addycyjne z kwasami, zarówno z kwasami organicznymi jak i nieorganicznymi, są znane w dziedzinie środków farmaceutycznych. Reprezentatywne przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami obejmują między inny
PL 238 932 Β1 mi: chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, azotany, fosforany, sulfoniany, metanosulfoniany, mrówczany, winiany, maleiniany, cytryniany, benzoesany, salicylany, askorbiniany, octany i szczawiany.
Wynalazek obejmuje swoim zakresem wszystkie możliwe izomery optyczne np. diastereoizomery i enancjomery związków. Ponadto, wynalazek obejmuje swoim zakresem zarówno poszczególne izomery, jak i dowolne ich mieszaniny, np. mieszaniny racemiczne. Poszczególne izomery można otrzymać, stosując odpowiednie formy izomeryczne substancji wyjściowej lub można je rozdzielać po wytworzeniu związku końcowego według typowych metod rozdzielania. Do rozdzielania izomerów optycznych, np. enancjomerów, z ich mieszaniny, można stosować typowe metody rozdzielania, np. krystalizacja frakcjonowana.
W celu ułatwienia zrozumienia istoty wynalazku, poniżej opisano pewne jego korzystne realizacje. Stanowią one jedynie przykłady ilustrujące i nie powinny być utożsamiane z pełnym zakresem wynalazku. Przedmiot wynalazku został przedstawiony także na rysunku, na którym:
fig. 1 stanowi struktury chemiczne związków szybko uwalniających MNA;
fig. 2 stanowi struktury chemiczne związków stabilnych metabolicznie, uwalniających niewielkie ilości MNA;
fig. 3 stanowi struktury chemiczne związków według wynalazku o budowie betain;
fig. 4 stanowi wykres zależności stężeń MNAF oraz MNA od czasu inkubacji prowadzonej w buforze PBS dla związków szybko uwalniających MNA;
fig. 5 stanowi wykres zależności stężeń MNAF oraz MNA od czasu inkubacji prowadzonej w świeżym osoczu szczura dla związków szybko uwalniających MNA;
fig. 6 stanowi wykres zależności stężenia od czasu inkubacji badanych związków w PBS oraz w osoczu szczura dla związków bardzo stabilnych i uwalniających niewielkie ilości MNA;
fig. 7 stanowi wykres zależności stężeń substancji macierzystych w osoczu szczura dla związków uwalniających MNA o charakterze betain.
Przykłady
Ogólny sposób otrzymywania związków według wynalazku pokazano na schemacie 1:
Schemat 1
Widma NMR rejestrowano w temperaturze otoczenia przy użyciu spektrometru Varian 400 OXFORD NMR (400 MHz). LC-MS przeprowadzono z wykorzystaniem systemu Acquity UPLC (Waters) połączonym z tandemowym spektrometrem mas Micromass Ouatre microTM API (Micromass) pracującym w trybie dodatnich jonów ESI (jonizacja przez elektrorozpylanie) i stosując kolumnę Acquity UPLC BEH HILIC (1,7 pm, 2,1 x 100 mm) na gradiencie 80-50% acetonitrylu/10 mM octanu amonu (pH 4). Analizy elementarne uzyskano za pomocą przyrządu Carlo Erba EA 1108. Temperatury topnienia mierzono w aparacie do oznaczania temperatury topnienia Gallenkamp lub OptiMelt i nie korygowano. Różne odczynniki i rozpuszczalniki zakupiono od Sigma-Aldrich, Acres Organie, Alfa Aesar i Apollo Scientific. Silicagel, 0,035-0,070 mm, (Acros) zastosowano do chromatografii kolumnowej. W tabeli 1 przedstawiono sposób syntezy i właściwości związków według wynalazku.
PL 238 932 Β1
Tabela 1
Symbol Sposób syntezy i właściwości
N-(hydroksymetylo)pirydyno-3-karboksyamid (SI) otrzymano jak opisano w: N. Singh, V. K. Pandey,R. Gupta. Pharma Chemica, 2015, 7 (6), 305-311.
Octan pirydyno-3-karbonyloamino) metylu (S2a) otrzymano sposobem opisanym w: Ivan A.Natchev Tetrahedron, 1988, 44 (20), 6465-70.
(2,2-dimetylopropionian (S2b) pirydyno-3-karbonyloamino) metylu. Do zawiesiny N(hydroksymetylo) pirydyno-3-karboksy amidu (SI) (1,52 g, 10 mmol) w acetonitrylu (20 ml) dodano trietyloaminę (1,52 g, 15 nimoli), a następnie roztwór 2,2-dimetylopropanoilu. chlorek (1,57 g, 1,3 mmol) w acetonitrylu (10 ml) dodano w ciągu 10 minut w 15-20°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu przez 24 godziny, osad przesączono i przemyto acetonitrylem (10 ml). Przesącz odparowano, wodę (20 ml) dodano do pozostałości i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 x 30 ml), przemyto nasyconym NaCI (20 ml), osuszono (Na^SOa) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent chloroform / metanol (10:1), w wyniku czego otrzymano (S2b) (2,63-dimetylopropanian pirydyno-3-karbonyloamino) metylu (1,63 g, 69%).
(benzoesan pirydyno-3-karbonyloaminc) metylowy (S2c) otrzymano z N- (hydroksymetylo) pirydyno-3-karboksyamidu (SI) i chlorku benzoilu według podobnego protokołu do 2b, wydajność 42%.
(pirydyno-3-karbonyloamino)metylo-propanian (S2d) otrzymano z N- (hydroksymetylo) pirydyno3-karboksyamidu (SI) i chlorku 2-metylopropanoilu według podobnego protokołu do 2b, wydajność 53%.
C-2912 (3,4,5-trimetoksybenzoesan pirydyno-3-karbonyloamino)metylu (S2e) otrzymano z N(hydroksymetyIo)pirydyno-3-karboksaniidu (SI) i chlorku 3,4,5-trimetoksybenzoilu według podobnego protokołu do S2b, wydajność 39%.
Ci7HibN2O6 (M: 346.33); temp, topnienia: 134-136°C; ’Η-NMR spectrum 400 MHz: (DMSO-d<„ HMDSO) δ: 3.74 (s, 3H); 3.83 (s, 6H); 5.61 (d, 1=6.7 Hz, 2H); 7.23 (s, 2H); 7.55 (ddd, J=0.8 Hz, 4.8 Hz, 8.0 Hz, 1H); 8.27 (ddd, J=1.8 Hz, 2.3 Hz, 8.0 Hz, 1H); 8.75 (dd, J=1.7 Hz, 4.8 Hz, 1H); 9.09 (dd, J=0.8 Hz, 2.3 Hz, 1H); 9.86 (t, J=6.7 Hz, 1H) (1-metylocykloheksanokarboksylan pirydyno-3-karbonyloamino) metylu (S2f) otrzymano z N(hydroksymetylo) pirydyno-3-karboksy amidu (SI) i chlorku 1-metylocykloheksanokarbonylu według podobnego protokołu do 2b, wydajność 54%.
(2-glikozyd kwasu pirydyno-3-karbonyloamino) metylo-adamantano-2-karboksylowego otrzymano z N- (hydroksymetylo) pirydyno-3-karboksyamidu (SI) i chlorku adamantano-l-karbonylu podobnym protokołem do 2b, wy dajność 37%.
N- (Metoksymetylo) pirydyno-3-karboksyamid (S2h) otrzymano sposobem opisanym w: J. Pernak, B. Mrówczyński, J. Węglewski. Synthesis 1994, (12), 1415-17.
PL 238 932 Β1
Kwas 4-okso-4-[(pirydyn-3-karbonyloamino) metoksy] butanowy (S2i), Mieszaninę N(hydroksymetylo) pirydyno-3-karboksyamidu (1) (1,52 g, 10 mmol) i bezwodnika bursztynowego (1,0 g, 10 mmol) ogrzewano w 125-140°C przez 20 mm. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent chloroform / metanol (3: 1), w wyniku czego otrzymano kwas 4-okso-4-[(pirydyno-3karbonyloaminojmetoksy] butanowy (S2i) (1,03 g, 41%).
Ol-etylo O5-[(pirydyno-3-karbonyloamino)metylo] pentanodionian (S2j) otrzymano z N(hydroksymetylo)pirydyno-3-karboksyamidu (1) i 5-chloro-5-okso-pentamanu etylu według podobnego protokołu do S2b, wydajność 49%.
Ol-Etylo 04 - [(pirydyno-3-karbonyloamino)metyloJ butanodionian (S2k) otrzymano z N(hydroksymetylo) pirydyno-3-karboksyamidu (1) i 4-chloro-4-okso-butanianu etylu według podobnego protokołu do 2b, wydajność 52%.
C-2578 Jodek 3-(acetoksymetylokarbamoilo)-l-metylopirydyniowy (S3a). (Octan pirydyno-3karbonyloamino) metylu (S2a) (0,97 g, 5 mmoli) rozpuszczono w acetonie (10 ml) i dodano jodek metylu (1,42 g, 10 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu przez 24 godziny, produkt przesączono i przemyto acetonem (2 ml). Wydajność 1,21 g (72%).
C10H13IN2O3 (M: 336.13); temp, topnienia: 93-95°C; 'H-NMR spectrum 400 MHz: (DMSO-d6, HMDSO) δ: 2.04 (s, 3H); 4 40 (s, 3H); 5.35 (d, J=6.6 Hz, 2H); 8.26 (dd, J=6.1 Hz, 8 1 Hz, 1H);
8.92 (dt, J= 1.5 Hz, 8.1 Hz, 1H); 9.13 (dt, J=1.5 Hz, 6.1 Hz, 1H); 9.44 (br s, 1H); 10.08 (t, J=6.6 Hz, 1H).
C-2647 Jodek 3-[(2,2-dimetylopropionyloksymetylo)karbamoilo]-l-metylopirydyniowy (S3b) otrzymano z 2,2-dimetylopropionianu (S2b) pirydyno-3-karbonyloamino) metylu (S2b) według podobnego protokołu do S3a. Produkt otrzymano jako olej po odparowaniu mieszaniny reakcyjnej. Wydajność 79%.
Ci3H19IN2O3 (M: 378.21); 1H-NMR spectrum 400 MHz: (DMSO-d6, HMDSO) δ: 1.14 (s, 9H); 4.40 (s, 3H); 5.38 (d, J=6.6 Hz, 2H); 8.25 (dd, J=6.1 Hz, 8.1 Hz, 1H); 8.92 (d, J=8.2 Hz, 1H); 9.12 (d, J=6.1 Hz, 1H); 9.4 5 (br s, 1 H); 1 O. O 9 (t, J=6. 6 Η z, 1H)
C-2648 Jodek 3-(benzoiloksymetylokarbamoilo)-l-metylopirydyniowy (S3c) otrzymano z benzoesanu(pirydyno-3-karbonyloamino)metylu (S2c) według podobnego protokohi do S3a. Wydajność 71%.
CisHułNiOi (M: 398.20); temp, topnienia: 112-114°C; Ή-NMR spectrum 400 MHz: (DMSO-de, HMDSO) δ: 4.40 (s, 3H); 5.65 (d, J=6.6 Hz, 2H); 7.51-7.59 (m, 2H); 7.65-7.72 (m, 1H); 7.93 -8.00 (m, 2H); 8.26 (dd, J=6.1 Hz, 8.1 Hz, 1H); 8.95 (d, J =8.2 Hz, 1H); 9.12 (d, J=6.1 Hz, 1H); 9.46 (br s, 1H); 10.25 (t, J=6.6 Hz, 1H)
C-2649 Jodek 3-(izobutyryloksymetylokarbamoilo)-l-metylopirydyniowy (S3d) otrzymano z (2metylopropionian 2-pirydyno-3-karbonyloamino) metylu (S2d) podobnego protokołu do S3b. Wydajność 77%.
PL 238 932 Β1
| C12H17IN2O3 (M: 364.18); ‘H-NMR spectrum 400 MHz; (DMSO-d6, HMDSO) δ: 1.90 (d, J=7.0 Hz, 6H); 2.54 (septet, J=7.0 Hz, 1H); 4.40 (s, 3H); 5.38 (d, J=6.6 Hz, 2H); 8.26 (dd, J=6.1 Hz, 8.1 Hz, 1H); 8.92 (d, J=8.2 Hz. 1H); 9.13 (d, J=6.1 Hz, 1H);9.44 (brs, 1H); 10.09 (t,J=6.6Hz, 1H) | |
| C-2942 | .Todek3-[[[(3,4,5-trimetoksybenzoilo)oxy]metyło]karbamoilo] 1- metylopirydyniowy (S3e) otrzymano z 3,4,5-trimetoksybenzoesanu (pirydyn-3-karbonyloamino) metylu (S2e) według podobnego protokołu do S3a. Wydajność 55%. ClsH2iłN2O6 (M: 488.27); temp. Topmnienia: 142-144°C; H-NMR spectrum 400 MHz: (CDC13, HMDSO) 5: 3.88 (s, 3H); 3.88 (s, 6H); 4.63 (s, 3H); 5.73 (d, .1=6.7 Hz, 2H); 7.27 (s, 2H); 8.10 (dd, J=6.2 Hz, 8.2 Hz, 1H); 8.89 (d, J=6.2 Hz, 1H); 9.05 (d, J=8.2 Hz, 1H); 9.59 (t, J=6.7 Hz, 1H); 10.26 (s, 1H) |
| C-2959 | Jodek 34LlL(l-melylocykloheksylo)karbonyloJoksyJnietylo]karbamoik)]-l-metylo-pirydyniowy (S3f) uzyskano z (Slf) (pirydyno-3-karbonyloamino) metylo-l-metylocykloheksanokarboksylanu (S2f) za pomocą podobnego protokołu do S3b. Wydajność 74%. C16H23IN2O3 (M: 418.27); temp, topnienia: olej; H-NMR spectrum 400 MHz: (CDCls, HMDSO) δ: 1.41 (s, 3H); 1.17-1.40 (m, 5H); 1.40-1.56 (m, 3H); 1.91-2.01 (m, 2H); 4.69 (s, 3H); 5.47 (d, .1=6.5 Hz, 2H); 8.21 (dd, J=5.6 Hz, 7.9 Hz, 1H); 9.10 (d, .1=7.9 Hz, 1H); 9.26 (d, J=5.6 Hz, 1H); 9.35 (t, J=6.5 Hz, 1H); 10.04 (s, 1H) |
| C-2808 | Jodek 3-[(adamantano l-karbonyloksymetylo)karbamoilo]-l-metylopirydyniowy (S3g) otrzymano z (pirydyn-3-karbonyloamino) metylo adamantano-l-karboksylanu (S2g) za pomocą podobnego protokołu do S3b. Wydajność 81%. C19H25IN2O3 * 0.5 H2O (M: 465.33); H-XMR spectrum400MHz: (DMSO-dfc HMDSO) 6: 1.601.72 (m, 6H); 1.76-1.83 (m, 6H); 1.92-2.00 (111, 3H); 4.40 (s, 3H); 5.36 (d, J=6.5 Hz. 2H); 8.25 (dd, J=6.1 Hz, 8.1 Hz, 1H); 8.92 (dt, J=1.4 Hz, 8.1 Hz, 1H); 9.12 (d, J=6.1 Hz, 1H); 9.45 (br s, 1H); 10.08 (t, J=6.5 Hz. 1H) |
| C-2823 | Jodek 3-(metoksymetylokarbamoilo)-l-metylopirydyniowy (S3h) otrzymano z N-(metoksymetylo) pirydyno-3-karboksyamidu (S2h) według podobnego protokołu do S3a Wydajność 71%. C9H13IN2O2 (M: 308.12); temp. Topnienia: 101-103°C; H-NMR spectrum 400 MHz: (DMSO-de, HMDSO) δ: 3.29 (s, 3H); 4.41 (s, 3H); 4.75 (d, J=6.2 Hz, 2H); 8.27 (dd, J=6.1 Hz, 8.2 Hz, 1H); 8.92 (dt, J=1.6 Hz, 8.2 Hz, 1H); 9.12 (d, J=6.1 Hz, 1H); 9.43 (br s, 1H); 9.80 (t, J=6.2 Hz, 1H) |
| C-3008 | Jodek 3-[[[(3-karboksypropanoi1o)oksy]metylo]karbamoi1o]-l -metylopirydyniowy (S3i)otrzymano z kwasu 4-okso-4-[(pirydyno-3-karbonyloamino)metoksy]butanowego (S2i) za pomocą podobnego protokołu do S3b. Wydajność 74%. C12Hi5łN2O5 (M: 394.16), iH-NMR spectrum 400 MHz: (DMSO-dfi, HMDSO) δ: 2.46-2.58 (m, overlapped with DMSO, 4H); 4.40 (s, 3H); 5.38 (d, 1=6.6 Hz, 2H); 8.25 (dd, 1=6.1 Hz, 8.1 Hz, 1H); 8.91 (d, 8.1 Hz, lH);9.12(d,1=6.1 Hz, 1H);9.43 (s, 1H); 10.10 (t, .1=6.6 Hz, 1H); 12.22 (br s, 1H); (CD3OD, HMDSO) δ: 2.65 (s. 4H); 4.51 (s, 3H); 5.51 (s, 2H); 8.24 (dd, 1=6.2 Hz, 8.0 Hz, 1H); 8.96 (d, 8.0 Hz, 1H); 9.09 (d, 1=6.2 Hz, 1H); 9.41 (s, 1H) |
PL 238 932 Β1
C-3027 Jodek 3-[[[(5-etoksy-5-oksopentaoilo)oksy]metylo]karbanioilo]-l-metylopirydytiiowy (S3j) otrzymano z Ol-etylo 05 [(pirydyno-3-karbonyloamino) metylo] pentanodionianu (S2j) za pomocą podobnego protokołu do S3h. Wydajność 78%.
C15H2i1N2O5 (M: 436.25); Ή-NMR spectrum 400 MHz: (CDC13, HMDSO) 5: 1.23 (t, J=7.2 Hz, 3H); 1.86 (quintet, J=7.4 Hz, 2H); 2.33 (t, J=7.4 Hz, 2H); 2.38 (t, J=7.4 Hz, 2H); 4.09 (q, J=7.2 Hz, 2H); 4.67 (s, 3H); 5.44 (d, J=6.7 Hz. 2H); 8.26 (dd, J=6.1 Hz, 8.1 Hz, 1H); 9.09 (dt. J=1.5 Hz, 8.2 Hz, 1H); 9.30 (dt, J=1.2 Hz, 6.1 Hz, 1H); 9.37 (t, 1=6.7 Hz, 1H); 9.91 (s, 1H); 13C-NMR spectrum 400 MHz: (CDC13, HMDSO) δ: 14.2, 19.9, 33.1,33.2,49.8, 60.5, 64.1, 128.3, 133.1, 145.0, 145.2, 147.6, 162.2, 172.6, 173.0
C-3029 Jodek 3-[[[(4-etoksy-4-oksobutanoilo)oksy]metylo]karbamoilo]-l-metylopirydyniowy (S3k) otrzymano z Ol-etylo O4-[(pirydyno-3-karbonyloamino) metylo] butanodionianu (S2k) podobny m protokołem do S3b. Wydajność 74%.
Ci4Hi9IN2O5 (M: 422.22); Ή-NMR spectrum 400 MHz: (CDC13, HMDSO) 5: 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3H); 2.58-2.67 (m, 4H); 4.11 (q, J=7.2 Hz. 2H); 4.66 (s. 3H); 5.46 (d. J=6.7 Hz. 2H); 8.21 (dd, J=6.1 Hz, 8.1 Hz, 1H); 9.08 (dt, J=L5 Hz, 8.2 Hz, 1H); 9.19 (dt, J=1.2 Hz, 6.1 Hz, 1H); 9.36 (t, J=6.7 Hz, 1H); 9.99 (s, 1H)
Związki z grupy pochodnych soli pirydyniowych według wynalazku w swojej strukturze posiadają tak usytuowane ugrupowanie estrowe, że w wyniku hydrolizy związku macierzystego uwalniały cząsteczkę stabilnego metabolitu - MNAF, który następnie zostaje przekształcony do MNA w kolejnej reakcji hydrolizy katabolizowanej przez esterazy, jak pokazano poniżej na 5 schemacie 2.
Schemat 2
Rodzaj wprowadzonego podstawnika R dołączonego do struktury wiodącej określonej wzorem I ma wpływ na stabilność związku macierzystego oraz kinetykę uwalniania związku aktywnego. W zależności od struktury związki będące przedmiotem wynalazku wykazują dodatkowe właściwości, takie jak: (a) szybkie uwalnianie związku pośredniego MNAF, który następnie przekształcany jest do MNA (grupa związków zilustrowanych na fig. 1 obejmująca struktury C-2578, C-2647, C-2648, C-2649, C-2942, C-2959); (b) stabilność metaboliczną - bardzo wolno hydrolizują (grupa związków zilustrowanych na fig. 2 obejmująca struktury C-2808, C-2823); (c) o zwiększonych właściwościach lipofilowych - związki o strukturze betain, czyli wewnątrzcząsteczkowych soli organicznych, w których znajdują się równocześnie równoważące się ładunki dodatni oraz ujemny (grupa związków zilustrowanych na fig. 3 obejmująca struktury C-3008, C-3027, C-3029).
Uwalnianie MNA przez badane związki zostało zbadane w warunkach in vitro w badaniach stabilności hydrofitycznej. W tym celu przeprowadzono inkubację badanych związków: (1) w buforze PBS - badając stabilność hydrolityczną w roztworze; (2) w osoczu szczurzym - badając dodatkowo hydrolizę zależną od esteraz. Inkubację prowadzono w łaźni wodnej z wytrząsaniem, w temperaturze 37°C. Badane związki dodawano do przygotowanej matrycy biologicznej oraz inkubowano przez 120 min. Badane próbki pobierano po upływie 1, 5, 15, 30, 60, 90 oraz 120 min. od rozpoczęcia inkubacji, poprzez pobieranie 50 pL próbki, do której dodawano 500 pL schłodzonego do -20°C acetonitrylu w celu przerwania reakcji hydrolizy. Próbki chłodzono przez 20 min w temperaturze 4°C w celu precypitacji białek, a następnie wirowano w następujących warunkach: 4°C, 15 000 x rpm,
PL 238 932 B1 min. Supernatant przenoszono do osobnych probówek chromatograficznych i 5 μΕ nanoszono na kolumnę chromatograficzną.
System analityczny służący do oznaczania stężeń MNA i MNAF składał się z chromatografu cieczowego UltiMate 3000 (Dionex, Thermo Scientific) oraz spektrometru masowego TSQ Quantum Ultra (Thermo Scientific). Do rozdzielania chromatograficznego zastosowano kolumnę Thermo, Aquasil C18 (4,6 x 150 mm, 5 μm) z izokratycznym przepływem fazy ruchomej będącej mieszaniną
0,1% kwasu mrówkowego w acetonitrylu i 5 mM mrówczanu amonu (80 : 20, v/v), przy szybkości przepływu fazy ruchomej wynoszącej 0,8 mL/min.. Detekcję prowadzono w trybie śledzenia wybranych reakcji fragmentacji (SRM) w jonizacji dodatniej, monitorując następujące przejścia jonowe: m/z 137 ^ 94 (CE = 19 V) dla MNA, m/z 167 ^ 137 (CE 10) dla MNAF, m/z 140 ^ 97 (CE = 19 V) dla MNA-d3 - standardu wewnętrznego. Parametry źródła jonów były następujące: ciśnienie gazów 30 psi (sheath gas) oraz 10 psi (auxiliary gas), napięcie przyłożone do igły 4500 V, temperatura źródła jonów 300°C, temperatura kapilary 300°C, ciśnienie w komorze kolizyjnej 1,5 mTorr (argon).
(1) Związki szybko uwalniające MNA
Na fig. 1 przedstawiono związki szybko uwalniające MNA, które charakteryzują się bardzo szybką hydrolizą do metabolitu pośredniego MNAF. Podczas inkubacji prowadzonej w buforze PBS zaobserwowano stopniowe zmniejszenie stężeń związków macierzystych oraz jednoczesne zwiększenie stężeń metabolitów tych związków - MNAF oraz MNA (krzywe zależności stężeń MNAF oraz MNA od czasu inkubacji przedstawiono na fig. 4). Świadczy to o chemicznej hydrolizie związków do ich metabolitów. Chemiczna hydroliza związków macierzystych do metabolitu pośredniego MNAF oraz MNA była badana poprzez pomiar stężenia badanych związków inkubowanych przez 2 godz. w roztworze PBS w 37°C. Na fig 4 przedstawiono przykładowe krzywe zależności czasu od stężenia związków macierzystych - C-2647 (A), C-2648 (B) oraz C-2649 (C) - kolor niebieski, metabolitu pośredniego MNAF - kolor czerwony oraz końcowego aktywnego metabolitu MNA - kolor zielony.
Inkubacja tych związków w świeżym osoczu szczura powodowała bardzo szybką hydrolizę związków macierzystych (oznaczone stężenia związków macierzystych znajdywały się poniżej granicy detekcji już po 1 minucie od rozpoczęcia inkubacji) do metabolitu pośredniego MNAF (którego stężenia na początku inkubacji były bardzo wysokie), a następnie do MNA (stężenia MNAF zmniejszały się wraz z jednoczesnym zwiększaniem się stężeń MNA). Świadczy to o bardzo szybkiej hydrolizie związków macierzystych w osoczu krwi do związku pośredniego MNAF i następnie do MNA. Dużo szybsza hydroliza związków macierzystych w osoczu, niż w buforze PBS świadczy o udziale esteraz osoczowych w reakcji rozpadu związków macierzystych oraz w przemianie MNAF do MNA. Przykładowe krzywe zależności stężenia związków od czasu inkubacji w świeżym osoczu przedstawiono na fig. 5. Hydroliza związków macierzystych zależna od esteraz osoczowych do metabolitu pośredniego MNAF oraz MNA badana poprzez pomiar stężenia badanych związków inkubowanych przez 2 godz. w osoczu szczura w 37°C. Na fig. 5 przedstawiono przykładowe krzywe zależności czasu od stężenia związków macierzystych - C-2647 (A), C-2648 (B) oraz C-2649 (C) - kolor niebieski, metabolitu pośredniego MNAF - kolor czerwony oraz końcowego aktywnego metabolitu MNA - kolor zielony.
(2) Związki bardzo stabilne i uwalniające niewielkie ilości MNA
Na fig. 2 zilustrowano podgrupę związków według wynalazku - stanowiących analogi C-2823 oraz C-2808 - wykazujących stabilność chemiczną i odpornych na hydrolizę. Związki te w badaniach in vitro wykazywały dużą stabilność w buforze PBS. Podczas inkubacji w osoczu zaobserwowano jedynie powolną i niewielką hydrolizę tych związków. Przykładowe krzywe zależności stężenia od czasu inkubacji badanych związków w PBS oraz w osoczu szczura przedstawiono na fig. 6. Badane związki z 2 grupy wykazują dużą stabilność hydrolityczną. Nie zaobserwowano zmian stężeń badanych związków C-2808 (A) oraz C-2823 (B) podczas inkubacji w roztworze PBS. Podczas inkubacji związków w świeżym osoczu (C i D) występowała powolna hydroliza związków macierzystych. Na fig. 6 uwidoczniono przykładowe krzywe zależności czasu od stężenia związków macierzystych - kolor niebieski, metabolitu pośredniego MNAF - kolor czerwony oraz końcowego aktywnego metabolitu MNA - kolor zielony.
(3) Związki uwalniające MNA o charakterze betain
Związki uwalniające MNA o charakterze betain (przykładowe struktury zostały zamieszczone na fig. 3), podobnie jak związki z podgrupy (1), w warunkach in vitro w osoczu rozkładały się natychmiast do MNAF, który następnie szybko hydrolizo wał do MNA. Reakcja hydrolizy MNAF do MNA w osoczu zachodziła z udziałem esteraz osoczowych z kinetyką reakcji pierwszego rzędu. Nie obserwowano stężeń substancji macierzystych w osoczu, co może świadczyć o całkowitej biotransformacji związków
PL 238 932 Β1 macierzystych do MNAF i MNA. Związeki hydrolizowały do MNAF oraz do MNA również w warunkach pozbawionych esteraz - w PBS, lecz reakcja rozpadu zachodziła z mniejszą szybkością z kinetyką rozkładu zerowego rzędu (fig. 7). Związki z grupy betain w warunkach in vitro szybko uwalniają metabolit pośredni, następnie przekształcany do MNA. Na fig. 7 zilustrowano zależności stężeń związku pośredniego MNAF oraz MNA po inkubacji przykładowych badanych związków C-3008 (A) oraz C-3027 (B) w roztworze PBS (A) oraz świeżym osoczu (C i D) - metabolit pośredni MNAF - kolor niebieski oraz MNA - kolor czerwony.
Dla specjalisty w dziedzinie farmakologii jest oczywiste, że związki będące przedmiotem wynalazku, które uwalniają MNA, posiadają aktywności farmakologiczne analogiczne do samego MNA i mogą być stosowane jako leki, przy czym w szczególności mogą być stosowane w leczeniu lub profilaktyce stanów chorobowych związanych z dysfunkcją śródbłonka naczyniowego, definiowaną jako upośledzenie wytwarzania śród błon kowego tlenku azotu (NO), któremu towarzyszy aktywacja procesów zakrzepowych i zapalnych śródbłonka naczyniowego i ściany naczyń krwionośnych, wybranych z grupy: miażdżyca tętnic; miażdżyca tętnic u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową, niedokrwiennym epizodem mózgowym lub miażdżycą kończyn, w tym zakrzepowo-zarostowym zapaleniem tętnic; hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia; zakrzepica o innym podłożu niż miażdżyca tętnic, w szczególności zakrzepica związana z implantacją metalowych protez naczyniowych, operacją pomostowania aortalno-wieńcowego, hemodializą, chorobą zakrzepowo-zatorową żył; stan z obecnym czynnikiem ryzyka rozwoju miażdżycy tętnic wybranym z grupy: hipercholesterolemia, nadciśnienie tętnicze, hiperhomocysteinemia, otyłość, stres psychiczny, infekcje, miażdżyca naczyń przeszczepu przy przeszczepie narządów; przewlekła niewydolność serca, nadciśnienie płucne, zespół nerczycowy, przewlekła niewydolność nerek, zespół ostrej niewydolności oddechowej typu dorosłych, mukowiscydoza, przewlekła obturacyjna choroba płuc, stan przedrzucawkowy, rzucawka, zaburzenia wzwodu, zespół Steina-1eventhala, zespół bezdechu śródsennego, toczeń rumieniowaty układowy, anemia sierpowata, choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy, jaskra, przewlekłe choroby wątroby, wirusowe zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby, jak również przerzutowość nowotworowa.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodne soli pirydyniowych stanowiące O-podstawionę pochodne 3-oksymetyloaminokarbonylo-1-metylopirydyniowe o wzorze (I):Ogdzie:R oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmującej: C(0)R' i -(CFhjR2, gdzie:R1 oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmującej: niższy linowy lub rozgałęziony alkil C1-C4, grupę adamantylową, fenylową lub trimetoksyfenylową, niższy linowy lub rozgałęziony alkil C1-C5 z grupą COOH lub COOR3, gdzie:R3 oznacza: niższy alkil C1-C4,R2 oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmującej: H, niższy alkil C1-C3.X oznacza: F’, Cl’, Br', Γ lub inny farmaceutycznie dopuszczalny przeciwjon.
- 2. Pochodne soli pirydyniowych według zastrz. 1, znamienne tym, że obejmują sole wybrane z grupy:jodek 3-(acetoksymetylokarbamoilo)-1-metylopirydyniowy;jodek 3-[(2,2-dimetylopropionyloksymetylo)karbamoilo]-1-metylopirydyniowy;jodek 3-(benzoiloksymetylokarbamoilo)-1-metylopirydyniowy;jodek 3-(izobutyryloksymetylokarbamoilo)-1-metylopirydyniowy;jodek 3-[(3,4,5-trimetoksy)benzoiloksymetylokarbamoilo]-1-metylopirydyniowy;jodek 3-[(1-etoksy-1,5-diokso)-pent-5-yloksymetylokarbamoilo]-1-metylopirydyniowy;PL 238 932 B1 jodek 3-[(1-etoksy-1,4-diokso)-but-4-yloksymetylokarbamoilo]-1-metylopirydyniowy;jodek 3-[(1-hydroksy-1,4-diokso)-but-4-yloksymetylokarbamoilo]-1-metylopirydyniowy.
- 3. Jodek 3-[(1-metylo)cykloheks-1-ylokarbonyloksymetylokarbamoilo]-1-metylopirydyniowy.
- 4. Pochodne soli pirydyniowych określone w zastrzeżeniach od 1 do 3 do stosowania jako lek.
- 5. Pochodne soli pirydyniowych określone w zastrzeżeniach od 1 do 3 do stosowania w leczeniu lub profilaktyce stanów chorobowych związanych z dysfunkcją śródbłonka naczyniowego, definiowaną jako upośledzenie wytwarzania śródbłonkowego tlenku azotu (NO), któremu towarzyszy aktywacja procesów zakrzepowych i zapalnych śródbłonka naczyniowego i ściany naczyń krwionośnych, wybranych z grupy: miażdżyca tętnic; miażdżyca tętnic u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową, niedokrwiennym epizodem mózgowym lub miażdżycą kończyn, w tym zakrzepowo-zarostowym zapaleniem tętnic; hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia; zakrzepica o innym podłożu niż miażdżyca tętnic, w szczególności zakrzepica związana z implantacją metalowych protez naczyniowych, operacją pomostowania aortalnowieńcowego, hemodializą, chorobą zakrzepowo-zatorową żył; stan z obecnym czynnikiem ryzyka rozwoju miażdżycy tętnic wybranym z grupy: hipercholesterolemia, nadciśnienie tętnicze, hiperhomocysteinemia, otyłość, stres psychiczny, infekcje, miażdżyca naczyń przeszczepu przy przeszczepie narządów; przewlekła niewydolność serca, nadciśnienie płucne, zespół nerczycowy, przewlekła niewydolność nerek, zespół ostrej niewydolności oddechowej typu dorosłych, mukowiscydoza, przewlekła obturacyjna choroba płuc, stan przedrzucawkowy, rzucawka, zaburzenia wzwodu, zespół Steina-1eventhala, zespół bezdechu śródsennego, toczeń rumieniowaty układowy, anemia sierpowata, choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy, jaskra, przewlekłe choroby zapalne wątroby, wirusowe zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby, jak również przerzutowość nowotworowa.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL424073A PL238932B1 (pl) | 2017-12-31 | 2017-12-31 | Pochodne soli pirydyniowych oraz ich zastosowanie |
| PL18248109.3T PL3505512T3 (pl) | 2017-12-31 | 2018-12-28 | Pochodne soli pirydyniowych jako prekursory do uwalniania MNA |
| EP18248109.3A EP3505512B1 (en) | 2017-12-31 | 2018-12-28 | Quaternary nicotinamide derviatives as precursors for release of mna |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL424073A PL238932B1 (pl) | 2017-12-31 | 2017-12-31 | Pochodne soli pirydyniowych oraz ich zastosowanie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL424073A1 PL424073A1 (pl) | 2019-07-01 |
| PL238932B1 true PL238932B1 (pl) | 2021-10-18 |
Family
ID=65493778
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL424073A PL238932B1 (pl) | 2017-12-31 | 2017-12-31 | Pochodne soli pirydyniowych oraz ich zastosowanie |
| PL18248109.3T PL3505512T3 (pl) | 2017-12-31 | 2018-12-28 | Pochodne soli pirydyniowych jako prekursory do uwalniania MNA |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL18248109.3T PL3505512T3 (pl) | 2017-12-31 | 2018-12-28 | Pochodne soli pirydyniowych jako prekursory do uwalniania MNA |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3505512B1 (pl) |
| PL (2) | PL238932B1 (pl) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB675430A (en) * | 1949-07-12 | 1952-07-09 | Cilag Ltd | Novel quaternary nicotinic acid amide derivatives and production thereof |
| PL364348A1 (pl) * | 2004-01-12 | 2005-07-25 | PHARMENA Sp.z o.o. | Zastosowanie czwartorzędowych soli pirydyniowych jako środka naczynioprotekcyjnego |
| PL2307380T3 (pl) * | 2008-07-01 | 2013-01-31 | Univ Jagiellonski | Pochodne N’-nitroksyalkilonikotynamidu do leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego |
| CN104812388A (zh) * | 2012-10-05 | 2015-07-29 | 斯菲拉制药私人有限公司 | 新型化合物、其合成及其用途 |
-
2017
- 2017-12-31 PL PL424073A patent/PL238932B1/pl unknown
-
2018
- 2018-12-28 EP EP18248109.3A patent/EP3505512B1/en active Active
- 2018-12-28 PL PL18248109.3T patent/PL3505512T3/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3505512B1 (en) | 2022-03-09 |
| EP3505512A1 (en) | 2019-07-03 |
| PL424073A1 (pl) | 2019-07-01 |
| PL3505512T3 (pl) | 2022-07-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP4331584B1 (fr) | Utilisations thérapeutiques de dérivés deutérés du lanifibranor | |
| TW202045514A (zh) | 作為ｎｒｆ２活化劑之羥基吡啶并氧氮呯 | |
| CA2690349C (fr) | Derives de 7 -alkynyl-1,8-naphthyridones, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| KR20090106633A (ko) | ＰＤＥ5 억제제로서 유용한 6-벤질-2,3,4,7-테트라히드로-인돌로[2,3-ｃ]퀴놀린 화합물 | |
| KR20220044942A (ko) | C17 극성-치환된 헤테로방향족 합성 트리터페노이드 및 그의 사용 방법 | |
| US8222282B2 (en) | Sulfonate salts of 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridine | |
| CN108727293B (zh) | 1，2，8-氧代二氮杂环壬-9-酮衍生物及其合成方法 | |
| EP3421456A1 (en) | New route of synthesis for opicapone | |
| PL238932B1 (pl) | Pochodne soli pirydyniowych oraz ich zastosowanie | |
| WO2020020099A1 (zh) | 含硒异唑胺类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN108069980A (zh) | 银杏内酯k新型衍生物及其制备方法和用途 | |
| ES2439322T3 (es) | Derivados de amino alcohol y sus actividades terapéuticas | |
| KR20230128511A (ko) | 신규한 오토택신 억제제 | |
| KR20070114197A (ko) | 씨피티를 억제하는 아미노부탄산의 유도체 | |
| US20140336226A1 (en) | Salt Of (R)-3-(6-Amino-Pyridin-3-Yl)-2-(1-Cyclohexyl-1H-Imidazol-4-Yl) Ethyl Propionate | |
| JP6461113B2 (ja) | ＴＡＦＩａの阻害剤としての大環状尿素誘導体、それらの製造および医薬としての使用 | |
| JPH07138248A (ja) | レチノイドとアスコルビン酸からなるエステル化合物およびその誘導体ならびにそれらの製造法 | |
| WO2010109115A1 (fr) | Composés anticancéreux, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| WO2011059080A1 (ja) | 同位体置換されたジアミン誘導体 | |
| JPH07242670A (ja) | ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体及びこれを含有する循環器系疾患治療剤 | |
| BG104577A (bg) | Производни на 5-заместени пиримидин-2-илокси-карбоксилни киселини, тяхното получаване и използване като ендотелин-антагонисти | |
| FR2534913A1 (fr) | Acide (dimethyl-2,6 diethoxycarbonyl-3,5 dihydro-1,4 pyridine carboxamido-4)-2 glutarique et son sel disodique, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| JPS62174060A (ja) | ５−フルオロウラシル誘導体およびこれを含有する医薬製剤 | |
| CN120230041A (zh) | 咪唑衍生物晶型及其制备方法和用途 | |
| HK40052014B (en) | Deuterated derivatives of lanifibranor |