PL239292B1 - Analogi 4-(1,1-dioksydo-2H-1,2,4-benzotiadiazyn-3-ylo)benzeno- 1,3-diolu i sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie - Google Patents
Analogi 4-(1,1-dioksydo-2H-1,2,4-benzotiadiazyn-3-ylo)benzeno- 1,3-diolu i sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie Download PDFInfo
- Publication number
- PL239292B1 PL239292B1 PL428106A PL42810618A PL239292B1 PL 239292 B1 PL239292 B1 PL 239292B1 PL 428106 A PL428106 A PL 428106A PL 42810618 A PL42810618 A PL 42810618A PL 239292 B1 PL239292 B1 PL 239292B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- general formula
- benzothiadiazin
- diol
- meo
- dihydroxyphenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- PXKGDKHDFNRRHH-UHFFFAOYSA-N O=S1(NC(=NC2=C1C=CC=C2)C1=C(C=C(C=C1)O)O)=O Chemical class O=S1(NC(=NC2=C1C=CC=C2)C1=C(C=C(C=C1)O)O)=O PXKGDKHDFNRRHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- -1 4- (1,1-dioxido-2H-1,2,4-benzothiadiazin-3-yl) -6-chlorobenzene-1,3-diol Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- YAZSBRQTAHVVGE-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzenesulfonamide Chemical compound NC1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O YAZSBRQTAHVVGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 5
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229960001755 resorcinol Drugs 0.000 claims description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 claims description 3
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N o-dihydroxy-benzene Natural products OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 2
- ZPBFWAARGDUZSW-UHFFFAOYSA-N OC(C=C1)=CC(O)=C1C(C(C=CC(O)=C1)=C1O)=S=S=O Chemical compound OC(C=C1)=CC(O)=C1C(C(C=CC(O)=C1)=C1O)=S=S=O ZPBFWAARGDUZSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N kynurenic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC(=O)C2=C1 HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 108010068073 Kynurenine-oxoglutarate transaminase Proteins 0.000 description 19
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 18
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N (R)-Kynurenine Natural products OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC=CC=C1N YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical class NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 101000808648 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Aromatic amino acid aminotransferase 2 Proteins 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 150000005207 1,3-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 2
- OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylfuran-2-yl)-n-(4-methylphenyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- QCHXXLQQTWUIRQ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-one Chemical class C1=CC=C2S(=O)(=O)NC(=O)NC2=C1 QCHXXLQQTWUIRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- REDASILVGJUAPC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxybenzenecarbodithioic acid Chemical class OC1=CC=C(C(S)=S)C(O)=C1 REDASILVGJUAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNDKYAWHEKZHPJ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzenesulfonimidic acid Chemical class NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O GNDKYAWHEKZHPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine Chemical class C1=CC=C2C=CNSC2=C1 UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBNGVMNBBLPZIR-UHFFFAOYSA-N 4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide Chemical class C1=CC=C2S(=O)(=O)N=CNC2=C1 BBNGVMNBBLPZIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000616862 Belliella Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NTURVSFTOYPGON-UHFFFAOYSA-N Dihydroquinazoline Chemical compound C1=CC=C2C=NCNC2=C1 NTURVSFTOYPGON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 101000846117 Homo sapiens Short transient receptor potential channel 5 Proteins 0.000 description 1
- 102000002791 Interleukin-8B Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010018951 Interleukin-8B Receptors Proteins 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N Methanethial Chemical compound S=C DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- QJVKUZSFWDCLHP-UHFFFAOYSA-N NNS(N)(=O)=O Chemical compound NNS(N)(=O)=O QJVKUZSFWDCLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- XZQREXIIRCNGLX-UHFFFAOYSA-N O=S1(NC(=NC2=C1C=CC=C2)C=1C=CN2C=1C=CC=C2)=O Chemical class O=S1(NC(=NC2=C1C=CC=C2)C=1C=CN2C=1C=CC=C2)=O XZQREXIIRCNGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 101800001554 RNA-directed RNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 102100031772 Short transient receptor potential channel 5 Human genes 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000003825 glutamate receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000848 glutamatergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013525 hypothesis research Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003641 microbiacidal effect Effects 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229960003540 oxyquinoline Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- WDXARTMCIRVMAE-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carbonitrile Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C#N)=CC=C21 WDXARTMCIRVMAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia jest 1,1-dioksydo-2H-1,2,4-benzotiadiazyn o wzorze ogólnym 1 z różnorodnie podstawionym układem 2,4-dihydroksylowym, gdzie: R1: H, HO-, Me, Et, MeO; R2: H, Me, Et, Pr, iPr, Cl, Meo, Eto, HO-; R3: H,, HO-, Me, Et, MeO. Ponadto przedmiotem zgłoszenia jest także sposób otrzymywania analogów 1,1-dioksydo-2H-1,2,4-benzotiadiazyn o wzorze ogólnym 1.
Description
Przedmiot wynalazku stanowią analogi 4-(1,1-dioksydo-2 H-1,2,4-benzotiadiazyn-3-ylo)benzeno-1,3-diolu wykazujące inhibicyjny wpływ na syntezę kwasu kynureninowego oraz aktywność aminotransferaz kynureninowych. Przedmiot wynalazku stanowi również sposób otrzymywania tych związków, a także ich zastosowanie.
Opisano kilkanaście metod syntezy układu 1,1-ditleno-2 H-1,2,4-benzotiadiazyn najczęściej podstawionych w pozycji 3 pierścieniem arylowym lub heteroarylowym. Reakcja podstawionych anilin z chlorosulfonyloizocyjanianem przy wykorzystaniu 2-aryloamin prowadzi po przekształceniu do 3-aryloamino-2 H-1,2,4-benzotiadiazyn-5-ylo-1,1-ditlenków (Wang et al. 2007). Związki z grupy 3-(1,1-ditleno-2H-1,2,4-benzotiadiazyn-ylo-4-hydroksychinazolin-2-onu otrzymywano w reakcji kondensacji aminosulfamidu z estrami etylowymi kwasu karboksychinolinowego przy udziale polifosforotrimetylosililu (PSS) (Tedesco i wsp. 2006; Wang i wsp. 2009a). Podobnie przy wykorzystaniu PPS i odpowiednich amin otrzymywano (1,1-diokso-2 H -[1,2,4]-benzotiadiazyn-3-ylo)azolo[1,5-a ]pirydyny i azolo[1,5-a pirymidyny (Wang i wsp. 2009b). Do budowy podstawowego pierścienia stosowano też liniowy substrat MeO(CO)NH(SH)N(CO)OMe (Tedesco i wsp. 2006). Niektóre pochodne otrzymywano z cyjanochinoliny w reakcji z 2-aminobenzosulfamidem w obecności Me3AI. Powstające odpowiednie amidyny cyklizują do przedmiotowych związków w obecności zasady (Tedesco i wsp. 2006). Z wykorzystaniem amidyn w reakcji z 2-chloroheteroarylosulfochlorkami otrzymywano 3-(1,1-dioksydo-2 H-[1,2,4]-benzotiadiazyn-3-ylo)-4-hydroksy-2(1H)chinazoliny (Tedesco i wsp. 2009).
W innym rozwiązaniu podstawowy układ cykliczny uzyskiwano przy zastosow aniu w syntezie 2-aminobenzenosulfonamidu i 1-chlorku bursztynianu-2-etylu (Tedesco i wsp. 2009). Podstawione analogii 1-hydroksynaftylowe otrzymywano w reakcji kondensacji chlorków kwasu α hydroksynaftalenokarboksylowego z 2-aminosulfamidem. Powstający podstawiony 2-aminosulfamid cyklizowano w temperaturze 200°C (Wang i wsp. 2009a). Zachowanie grup -OH w pierścieniu naftalenowym wymagało jednakże jej zabezpieczenia przez metylację (Wang i wsp, 2009a). Opracowano też syntezę 2,4-podstawionych 1,2,4-benzotiadiazyn-3-on-1,1-dioksydów w fazie stałej przez redukcję 2-nitrobenzenosulfonamidów cyklizujących z karbonylodiimidazolem (Makino i wsp. 2003).
Związki z przedmiotowej grupy znane są głównie jako inhibitory polimerazy NS5B wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) (Tedesco i wsp. 2009; Tedesco i wsp. 2006; Wang i wsp. 2009a; Wang i wsp. 2009b; Wang i wsp. 2009c). Inne pochodne opisywane są jako selektywni antagoniści receptora CXCR2 (C-X-C motif chemokine receptor 2) (Wang i wsp. 2007), modulatory kanałów potasowych (Khelili i wsp. 1995) oraz kanałów TRPC5 (transient receptor potential cation channel subfamily C member 5) (Beckmann i wsp. 2017).
Związki z tej grupy charakteryzuje działanie przeciwzapalne (Andrisano i wsp. 1981; Raffa i wsp. 1979), cytotoksyczne wobec komórek ludzkich linii nowotworowych (Tait i Di Bella 1990) oraz mikrobiocydalne (Di Bella i wsp. 1979; Di Bella i wsp. 1966).
W dostępnym piśmiennictwie nie znaleziono opisu otrzymywania 4-(1,1-dioksydo-2H-1,2,4-benzotiadiazyn-3-ylo)benzeno-1,3-dioli. W grupach różnorodnie podstawionych analogów nie wskazywano też na ich aktywność inhibicyjną w syntezie kwasu kynureninowego (KYNA) jak i w stosunku do aminotransferaz kynureninowych (KAT).
Jako inhibitory izoformy KAT II w syntezie kwasu kynureninowego wskazywane są 6 lub 7 podstawione 3-amino-1-hydroksy-3,4-dihydrochinazolin-2(1H)-ony (Chang i wsp. 2018), (Dounay i wsp. 2012), (Tuttle i wsp. 2013), hybrydy 1,3-dioxo-1,3-dihydro-2 H-izoindolo -benzenosulfonamidowe (Jayawickrama i wsp. 2018b), S-4-(etylosulfonylo)benzoyloanitina (Pellicciari i wsp. 2006) czy pochodne estrogenu (Jayawickrama i wsp. 2017) (Chang i wsp. 2018) lub kwasu aminopiperazynylo-7-oxo-oksazynochinolinokarboksylowego (Jayawickrama i wsp. 2018a).
Problem chorób neurodegeneracyjnych jest obecnie jednym z najbardziej istotnych konsekwencji wydłużania życia i starzenia się społeczeństw. Na całym świecie rośnie liczba ludzi w podeszłym wieku. Każdego miesiąca ponad milion ludzi kończy 60 rok życia. Szacuje się, że w połowie tego stulecia będzie więcej osób starszych niż młodszych. Ponieważ długość życia ciągle rośnie, tym samym wzrasta liczba problemów zdrowotnych ludzi starszych, którzy chorują na choroby krążenia, nowotwory, zaburzenia pamięci, chorobę Parkinsona, Alzheimera i zaburzenia psychiczne (głównie depresję). Jednocześnie choroby te charakteryzują się wspólnymi cechami takimi jak:
- podłoże neurodegeneracyjne,
- postępujący charakter (progresja choroby),
PL 239 292 Β1 ubytek funkcji psychicznych i somatycznych.
Obecnie leczenie choroby Parkinsona opiera się przede wszystkim na uzupełnieniu niedoboru dopaminy, np. poprzez podawanie prekursora dopaminy, L-DOPA, inhibitorów katabolizmu dopaminy lub agonistów receptorów dopaminergicznych. W leczeniu zaburzeń pamięci podawane są inhibitory esterazy acetylocholinowej lub memantyna, która jest niekompetycyjnym antagonistą receptora glutaminianergicznego NMDA. Skuteczność memantyny wskazuje na dużą rolę układu glutaminianergicznego w powstawaniu chorób neurodegeneracyjnych i zaburzeń pamięci. Jedna z hipotez naukowych zakłada, że za osłabienie pamięci odpowiada wzrost ilości endogennego kwasu kyn u ren i nowego (Wonodi i Schwarcz 2010). Kwas kynureninowy powstaje z kynureniny w reakcji katalizowanej przez enzym aminotransferazę kynureninową (KAT). Występują cztery izoformy KAT: I—IV (Nematollahi i wsp. 2016).
Oczekuje się zatem, że jedną z możliwości zapobiegania rozwojowi lub leczenia chorób otępiennych jest ograniczenie biosyntezy kwasu kynureninowego w mózgu. Przykładowo, z publikacji opisu patentowego EP240494B1 znane są strukturalnie 1,3,4-tiadiazole modyfikowane podstawieniem sulfamidowym, które wskazuje się jako związki o sugerowanych właściwościach.
Przedmiotem wynalazku są analogi 1,1-dioksydo-2/-/-1,2,4-benzotiadiazyny o wzorze ogólnym:
z różnorodnie podstawionym układem 2,4-dihydroksylowym, gdzie:
R1: Η, HO-, Me, Et, MeO;
R2: H, Me, Et, Pr, /-Pr, Cl, MeO, Et, HOR3: Η, HO-, Me, Et, MeO.
Korzystnie, analogiem tym jest 4-(1,1-dioksydo-2/-/-1,2,4-benzotiadiazyn-3-ylo)benzeno-1,3-diol.
Korzystnie, analogiem tym jest 4-(1,1-dioksydo-2/-/-1,2,4-benzotiadiazyn-3-ylo)-2-metylobenzeno-1,3-diol.
Korzystnie, analogiem tym jest 4-(1,1-dioksydo-2/-/-1,2,4-benzotiadiazyn-3-ylo)-6-metylobenzeno-1,3-diol.
Korzystnie, analogiem tym jest 4-(1,1-dioksydo-2/-/-1,2,4-benzotiadiazyn-3-ylo)-6-etylobenzeno-1,3-diol.
Korzystnie, analogiem tym jest 4-(1,1-dioksydo-2/-/-1,2,4-benzotiadiazyn-3-ylo)-6-chlorobenzeno-1,3-diol.
Przedmiot wynalazku stanowi również sposób otrzymywania analogów 1,1-dioksydo-2/-/-1,2,4-benzotiadiazyny o wzorze ogólnym I z różnorodnie podstawionym układem 2,4-dihydroksyfenylowym, gdzie:
R1: Η, HO-, Me, Et, MeO;
R2: H, Me, Et, Pr, /-Pr, Cl, MeO, EtO, HO-;
R3: Η, HO-, Me, Et, MeO:
polegający na tym, że 2-aminobenzenosulfonamid poddaje się reakcji wjednohydroksylowym alkoholu ze związkiem o wzorze ogólnym II:
PL 239 292 Β1
gdzie podstawniki R1, R2 mają wyżej wskazane znaczenie, po czym uzyskaną mieszaninę poreakcyjną przesącza się, a przesącz zatęża się lub pozostawia na 15-30 godziny, korzystnie 24 h, a uzyskany osad związku krystalizuje się z alkoholu jednohydroksylowego.
Korzystnie, reagentem o wzorze ogólnym II jest sulfinylobis(2,4-dihydroksyfenylo)metanotion.
Korzystnie, reagentem o wzorze ogólnym II jest sulfinylobis(3-metylo-2,4-dihydroksyfenylo)metanotion (S3MDFM).
Korzystnie, reagentem o wzorze ogólnym II jest sulfinylobis(5-metylo-2,4-dihydroksyfenylo)metanotion.
Korzystnie, reagentem o wzorze ogólnym II jestsulfinylobis(5-etylo-2,4-dihydroksyfenylo)metanotion.
Korzystnie, reagentem o wzorze ogólnym II jest sulfinylobis(5-chloro-2,4-dihydroksyfenylo)metanotion.
Korzystnie, reagentem o wzorze ogólnym II jest sulfinylobis(5-izopropylo-2,4-dihydroksyfenylojmetanotion.
Korzystnie, jednohydroksylowy alkohol stanowi metanol lub etanol.
Korzystnie, mieszaninę reakcyjną ogrzewano we wrzeniu przez 3 godz.
Kolejnym przedmiotem wynalazku są analogi opisane według wynalazku powyżej do zastosowania w leczeniu zaburzeń pamięci.
Kolejnym przedmiotem wynalazku są analogi opisane według wynalazku do zastosowania w leczeniu neurodegeneracyjnych chorób otępiennych.
Jeszcze jednym przedmiotem wynalazku są analogi opisane według wynalazku do zastosowania w leczeniu chorób psychicznych z zaburzeniami funkcji poznawczych.
Przykłady - Synteza związków
Związki z grupy 4-(1,1-dioksydo-2/-/-1,2,4-benzotiadiazyn-3-ylo)benzeno-1,3-dioli otrzymywano w syntezie przedstawionej na Schemacie 1.
RT - reagenty tioarylujące o wzorze ogólnym II Schemat 1. Ogólny mechanizm syntezy związków
PL 239 292 Β1
Ogólną budowę RT dla przykładowych związków l-V przedstawiono na Schemacie 2.
Schemat 2. Budowa RT
Oznaczenia stosowane w opisie:
R1, R2: H - sulfinylobis(2,4-dihydroksyfenylo)metanotion (SDFM),
R1: Me, R2: H - sulfinylobis(3-metylo-2,4-dihydroksyfenylo)metanotion (S3MDFM),
R1: H, R2: Me - sulfinylobis(5-metylo-2,4-dihydroksyfenylo)metanotion (S5MDFM),
R1: H, R2: Et - sulfinylobis(5-etylo-2,4-dihydroksyfenylo)metanotion (S3EDFM),
R1: H, R2: Cl - sulfinylobis(5-chloro-2,4-dihydroksyfenylo)metanotion (S5CIDFM).
Odpowiednie RT otrzymuje się w reakcji podstawionych kwasów 2,4-dihydroksybenzenokarboditiowych z SOCb, a te z homologów i pochodnych rezorcyny w procesie tiokarbamylowania.
Metodyka badań chemicznych
Przykład I
4-(1,1-dioksydo-2H-1,2,4-benzotiadiazyn-3-ylo)benzeno-1,3-diol (związek nr I)
0,0058 mola 2-aminobenzenosulfonamidu oraz 0,0065 mola SDFM przeniesiono do 29 mL MeOH i ogrzewano we wrzeniu przez 3 godziny. Mieszaninę poreakcyjną przesączono na gorąco. Filtrat zatężono. Wydzielony związek przekrystalizowano z 12 mL MeOH.
Wydajność: 78%; t.t = 213-215°C
C13H10N2O4S; M = 290,29
El MS (m/z, %): 290 (M+, 100), 277 (6), 243 (16), 228 (17), 169 (12), 156 (31), 136 (24), 108 (20), 91 (65), 65 (22), 51 (16), 44 (23), 40 (34), 34 (46), 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 11,54 (s, 1H, HO-C(1)), 10,15 (SO2NH), 8,21 (d, 1H, H-C(Ar)), 8,07 (d, 1H, H-C(Ar)), 7,91 (d, 1H, H-C(Ar)), 7,61 (m, 1H, H-C(Ar)), 7,45 (q, 1H, H-C(Ar)), 6,37 (m, 2 H, H-C(4,5)) ppm; _
IR (KBr) F: 3340, 3250, 3091, 1631, 1595, 1557, 1555, 1523, 1503, 1470, 1443, 1399, 1357, 1310, 1271, 1231, 1178, 1153, 1125, 1073, 986, 943, 839, 802, 769, 739, 704 cm-1.
Przykład II
4-(1,1-dioksydo-2H-1,2,4-benzotiadiazyn-3-ylo)-2-metylobenzeno-1,3-diol (związek nr II)
0,0015 mola 2-aminobenzenosulfonamidu oraz 0,0020 mola S3MDFM przeniesiono do 7,5 mL MeOH i ogrzewano we wrzeniu przez 3 godziny. Mieszaninę poreakcyjną pozostawiono w temperaturze pokojowej na 24 godziny i przefiltrowano. Wydzielono związek. Filtrat zatężono. Wydzielony związek przekrystalizowano z 5 mL MeOH.
Wydajność: 65%; t.t. = 179-180°C
C14H12N2O4S; M = 304,32
El MS (m/z, %): 304 (M+, 100), 258 (6), 239 (38), 211 (10), 156 (38), 150 (20), 122 (7), 108 (14), 92 (39), 65 (16), 52 (5).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 11,85 (s, 1H, HO-C(3)), 11,17 (s, 1H, HO-C(1)), 10,15 (1H, SO2NH), 7,97-7,95 (dd, 1H, H-C(Ar)), 7,75-7,72 (d, 1H, H-C(Ar)), 7,68-7,65 (m, 2H, H-C(Ar)), 7,44 (s, 1H, H-C(Ar-H), 6,49-7,47 (d, 1H, H-C(Ar)), 2,03 (s, 3H, Me),
IR (KBr) 7: 3344, 3098, 2926, 2855, 1610, 1497, 1463, 1441, 1376, 1329, 1290, 1250, 1209, 1158, 1128, 1085, 1015, 909, 873, 798, 758, 726 cm-1.
Przykład III
4-(1,1-dioksydo-2H-1,2,4-benzotiadiazyn-3-ylo)-6-metylobenzeno-1,3-diol (związek nr III)
0,0015 mola 2-aminobenzenosulfonamidu oraz 0,0020 mola S5MDFM przeniesiono do 7,5 mL MeOH i ogrzewano we wrzeniu przez 3 godziny. Mieszaninę poreakcyjną pozostawiono w temperaturze pokojowej na 24 godziny i przefiltrowano. Wydzielony związek przekrystalizowano z 6 mL MeOH.
Wydajność: 72%; t.t. = 204-205°C
C14H12N2O4S; M = 304,32
PL 239 292 B1
El MS (m/z, %): El MS (m/z, %): 304 (M+, 33), 258 (100), 188 (6), 167 (7), 149 (12), 108 (7), 92 (19), 77 (11), 65 (8), 39 (8), 34 (13).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,74 (s, 1H, HO-C(3)), 11,36 (s, 1H, HO-C(1)), 10,16 (1H, SO2NH), 8,11 (s, 1H, H-C(Ar)), 8,08 (d, 1H, H-C(Ar)), 7,91 (dd, 1H, H-C(Ar)), 7,60 (m, 1H, H-C(Ar-H), 7,44 (m, 1H, H-C(Ar)), 6,46 (m, 1H, H-C(Ar)), 2,08 (s, 3 H, Me)
IR (KBr) V: 3330, 3258, 2924, 1627, 1585, 1504, 1483, 1411, 1328, 1290, 1251, 1153, 1072, 1015, 977, 898, 843, 742 cm-1.
Przykład IV
4-(1,1-dioksydo-2H-1,2,4-benzotiadiazyn-3-ylo)-6-etylobenzeno-1,3-diol (związek nr IV)
0,0015 mola 2-aminobenzenosulfonamidu oraz 0,0020 mola S5EDFM przeniesiono do 7,5 mL MeOH i ogrzewano we wrzeniu przez 3 godziny. Mieszaninę poreakcyjną pozostawiono w temperaturze pokojowej na 24 godziny i przefiltrowano. Wydzielony związek przekrystalizowano z 5 mL MeOH.
Wydajność: 72%; t.t. = 192-193°C
C15H14N2O4S; M = 318,2
El MS (m/z, %): 318 (M+, 100), 303 (M+-Me, 78), 290 (6), 271 (10), 256 (16), 239 (12), 181 (6), 169 (10), 165 (21), 156 (39), 148 (36), 123 (8), 108 (29), 92 (51), 77 (161), 69 (20), 65 (27), 39 (15).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,79 (s, 1H, HO-C(3)), 11,37 (s, 1H, HO-C(1)), 10,13 (1H, SO2NH), 8,12 (s, 1H, H-C(Ar)), 8,08 (d, 1H, H-C(Ar)), 7,90 (m, 1H, H-C(Ar)), 7,62 (q, 1H, H-C(Ar-H)), 7,45 (s, 1H, H-C(Ar)), 6,44 (s, 1H, H-C(Ar)), 3,31 (q, 3H, CH2CH3), 1,12 (5, 3H, CH2CH3)
IR (KBr) V: 3284, 2968, 2876, 1385, 1328, 1294, 1243, 1156, 1138, 1074, 962, 901, 846, 765, 742, 715 cm-1.
Przykład V
4-(1,1-dioksydo-2H-1,2,4-benzotiadiazyn-3-ylo)-6-chlorobenzeno-1,3-diol (związek nr V)
0,0015 mola 2-aminobenzenosulfonamidu oraz 0,0020 mola S5CIDFM przeniesiono do 7,5 mL MeOH i ogrzewano we wrzeniu przez 3 godziny. Mieszaninę poreakcyjną pozostawiono w temperaturze pokojowej na 24 godziny i przefiltrowano. Wydzielony związek przekrystalizowano z 5 mL MeOH.
Wydajność: 75%; 221-222°C
C13H9N2O4SCI; M = 324,65
El MS (m/z, %): 324 (M+, 100), 290 (18), 278 (22), 260 (17), 231 (7), 197 (7), 169 (33), 155 (86), 138 (16), 117 (16), 108 (27), 91 (96), 78 (19), 69 (23), 65 (22), 63 (32), 39 (28).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,85 (s, 1H, HO-C(3)), 11,76 (s, 1H, HO-C(1)), 10,98 (1H, SO2NH), 8,35 (s, 1H, H-C(Ar)), 8,15 (d, 1H, H-C(Ar)), 7,93 (m, 1H, H-C(Ar)), 7,64 (m, 1H, H-C(Ar-H)), 7,49 (m, 1H, H-C(Ar)), 6,62 (s, 1H, H-C(Ar)).
IR (KBr) V: 3260, 3096, 2890, 2855, 2714, 1614, 1582, 1497, 1440, 1391, 1331, 1291, 1247, 1160, 1148, 1078, 1025, 1007, 984, 960, 899, 846, 769, 746.
Oryginalnym rozwiązaniem w syntezie i jednocześnie przedmiotem wynalazku jest specyficzny przebieg reakcji cyklizacji izomeryzujących form imino-tiolowych powstających w mechanizmie Se. Te równowagowe formy są produktem przejściowym reakcji tioaryloilowania odpowiedniego substratu. W stosunku do innych reakcji ambidentnego ugrupowania imino-tiolowego z karboksyamidami (benzotiazyny), w tym przypadku grupa tiolowa nie działa litycznie na ugrupowanie sulfonamidowe z jego rozszczepieniem. Przy odpowiedniej nukleofilowości równowagowo powstającej grupy SH, cyklizacja polega na elektrofilowym ataku atomu węgla w wiązaniu iminotiolowym na azot grupy amidowej i cyklizacji według reguł substytucji z deprotonizacją amidu.
Metodyka badań biologicznych
Badania wykonano na szczurach, samcach rasy Wistar o masie ciała 150-200 gramów. Zwierzęta utrzymywano w standardowych warunkach laboratoryjnych z dostępem do wody i pokarmu bez ograniczeń. Doświadczenia zostały zaakceptowane przez Lokalną Komisję ds. Doświadczeń na Zwierzętach w Lublinie.
W celu analizy tkankowej produkcji kwasu kynureninowego po dekapitacji szczurów natychmiast pobrano ich mózg i nerki. Nerki homogenizowano w buforze Krebsa-Ringera (w/v 1 : 4). Kora mózgowa została oddzielona od reszty mózgowia i podzielona na skrawki o wymiarach 1 mm χ 1 mm. Następnie skrawki mózgu (10 skrawków/studzienka inkubacyjna) lub homogenaty nerek (100 μl/studzienka inkubacyjna) inkubowano w natlenowanym buforze Krebsa-Ringera o pH 7,4 w temperaturze 37°C przez 2 godziny w obecności prekursora kwasu kynureninowego, kynureniny i analizowanej substancji. Ilość
PL 239 292 B1 wyprodukowanego kwasu kynureninowego w uzyskanych po inkubacji supernatantach oceniano za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej z detektorem fluorescencyjnym (Thermo Fisher Scientific HPLC system, ESA catecholamine HR-80, 3 μm, C18 reverse-phase column, długość fal detektora fluorescencyjnego: ekscytacja 344 nm, emisja 398 nm).
Do oceny aktywności aminotransferaz kynureninowych wykorzystano homogenaty mózgu i nerek szczura. Homogenaty pobranych po dekapitacji szczura narządów dializowano przez 12 godzin w buforze dializacyjnym w temperaturze 8°C. Homogenaty tkankowe (100 μl) z wyizolowanymi enzymami inkubowano przez 2 godziny w roztworze inkubacyjnym w temperaturze 37°C w obecności kynureniny i analizowanej substancji. Po zakończeniu inkubacji ocenę ilości wytworzonego kwasu kynureninowego wykonano za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej z detektorem fluorescencyjnym (Thermo Fisher Scientific HPLC system, ESA catecholamine HR-80, 3 μm, C18 reverse-phase column, długość fal detektora fluorescencyjnego: ekscytacja 344 nm, emisja 398 nm).
Statystyka
Wyniki wyrażono jako % kontrolnej produkcji kwasu kynureninowego w analogicznych warunkach ale pod nieobecność badanego związku. Wyznaczono średnie arytmetyczne i odchylenie standardowe. Analizę statystyczną przeprowadzono przy użyciu testu t-Studenta (co najmniej p < 0,05).
Wyniki badań biologicznych
Produkcja kwasu kynureninowego (KYNA) w skrawkach kory mózgu szczura in vitro.
W badaniach in vitro przy zastosowaniu związku I w stężeniu 0,1 i 1,0 mM na skrawki kory mózgu szczura stwierdzono zmniejszenie produkcji kwasu kynureninowego do odpowiednio 76% (p < 0,05) i 74% (p < 0,05) wartości kontrolnej.
Po zastosowaniu związku IV w stężeniu 0,1 mM i 1 mM stwierdzono zmniejszenie produkcji KYNA w skrawkach kory mózgu szczura in vitro do odpowiednio 73% (P < 0,01) i 70% (P < 0,05) wartości kontrolnej.
Stwierdzono zmniejszenie produkcji KYNA w skrawkach kory mózgu szczura in vitro po zastosowaniu substancji V w stężeniu 0,1 mM i 1 mM do odpowiednio 54% (P < 0,001) i 34% (P < 0,001) wartości kontrolnej.
W relacjach budowy związków czytelny jest wpływ podstawnika w pierścieniu rezorcylowym. W ocenie zależności wydaje się, że bardzo istotne znaczenie ma specyficzność działania tej grupy związków, bowiem zwiększenie ich stężenia nie wywołuje spektakularnego efektu inhibicyjnego. Wydaje się, że może to być szczególnie istotny mechanizm działania układowego związków. W przypadku farmakologicznego zastosowania tego rodzaju substancji, dla których obserwuje się niepełną relację dawka-efekt, może to być bardzo korzystny mechanizm inhibicji, a związek bardziej bezpieczny.
Uzyskane wyniki odnoszą się do hipotezy badawczej i są obiecujące, gdyż stwierdzono dotychczas, że endogenne nagromadzenie kwasu kynureninowego w mózgu jest przyczyną niektórych objawów chorób neurodegeneracyjnych takiej jak choroba Alzheimera oraz zaburzeń psychicznych (głównie schizofrenii) i zaburzeń pamięci.
Aktywność aminotransferaz kynureninowych (KAT) w homogenacie kory mózgu szczura
Po zastosowaniu związku I w stężeniu 1 mM zaobserwowano wzrost aktywności aminotransferazy kynureninowej typu I (KAT I) w homogenacie kory mózgu szczura do 210% (P < 0,05) wartości kontrolnej, natomiast spadek aktywności aminotransferazy kynureninowej typu II (KAT II) w homogenacie kory mózgu szczura do 51 % (P < 0,05) wartości kontrolnej.
Stwierdzono zmniejszenie aktywności KAT I w homogenacie kory mózgu szczura do 43% (P < 0,05) wartości kontrolnej oraz zmniejszenie aktywności KAT II w homogenacie kory mózgu szczura do 36% (P < 0,05) wartości kontrolnej po zastosowaniu związku IV w stężeniu 1 mM. Po zastosowaniu substancji V w stężeniu 1 mM stwierdzono zmniejszenie aktywności KAT I w homogenacie kory mózgu szczura do 45% (P < 0,05) wartości kontrolnej oraz brak zmian w aktywności KAT II w homogenacie kory mózgu szczura.
Produkcja kwasu kynureninowego (KYNA) oraz aktywność aminotransferaz kynureninowych w homogenacie nerki szczura in vitro
Po zastosowaniu substancji nr I, IV i V nie stwierdzono istotnych statystycznie zmian w produkcji KYNA w homogenacie nerki szczura in vitro. Po zastosowaniu substancji nr I, IV i V nie stwierdzono istotnych statystycznie zmian w aktywności aminotransferazy kynureninowej typu I (KAT I) oraz aminotransferazy kynureninowej typu II (KAT II) w homogenacie nerki szczura.
PL 239 292 B1
Literatura
Andrisano MG, Di Bella M, Ferrari P, Raffa L, Baggio GG (1981) [Heteroarylalkanoic acids with potential anti-inflammatory activity. II]. Farmaco Sci 36(11):905-15.
Beckmann H, Richter J, Hill K, Urban N, Lemoine H, Schaefer M (2017) A benzothiadiazine derivative and methylprednisolone are novel and selective activators of transient receptor potential canonical 5 (TRPC5) channels. Cell Calcium 66:10-18 doi:10.1016/j.ceca.2017.05.012.
Chang C, Fonseca KR, Li C, et al. (2018) Quantitative Translational Analysis of Brain Kynurenic Acid Modulation via Irreversible Kynurenine Aminotransferase II Inhibition. Mol Pharmacol doi:10.1124/mol.118.111625.
Di Bella M, Monzani A, Albasini A, Conti G (1966) [Research in the field of 1,2,4-benzothiadiazine. XXXVI. Halogen derivatives of 3-oxodihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxide]. Farmaco Sci 21(2):829-38.
Di Bella M, Monzani A, Andrisano MG, Fabio U, Quaglio GP (1979) [Antimicrobial effect of derivatives of 1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxide. VII]. Farmaco Sci 34(1):81-8.
Dounay AB, Anderson M, Bechle BM, et al. (2012) Discovery of Brain-Penetrant, Irreversible Kynurenine Aminotransferase II Inhibitors for Schizophrenia. ACS Med Chem Lett 3(3): 187-92 doi:10.1021/ml200204m.
Guidetti P, Okuno E, Schwarcz R. Characterization of rat brain kynurenine aminotransferases I and II. J Neurosci Res. 1997 Nov 1;50(3):457-65.
Jayawickrama GS, Nematollahi A, Sun G, Church WB (2018a) Fragment Screening of Human Kynurenine Aminotransferase-ll. SLAS Discov:2472555218764620 doi:10.1177/2472555218764620.
Jayawickrama GS, Nematollahi A, Sun G, Church WB (2018b) Improvement of kynurenine aminotransferase-ll inhibitors guided by mimicking sulfate esters. PLoS One 13(4):e0196404 doi:10.1371/journal.pone.0196404.
Jayawickrama GS, Nematollahi A, Sun G, Gorrell MD, Church WB (2017) Inhibition of human kynurenine aminotransferase isozymes by estrogen and its derivatives. Sci Rep 7(1): 17559 doi:10.1038/s41598-017-17979-7.
Khelili S, Leclerc G, Faury G, Verdetti J (1995) Synthesis and vasodilator effects of 3- and 7-sulfonylurea-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxides on rat aorta. Bioorg Med Chem 3(5):495-503.
Makino S, Nakanishi E, Tsuji T (2003) Efficient synthesis of 2,4-disubstituted benzothiadiazin-3-one 1,1-dioxides on solid support. J Comb Chem 5(1):73-8 doi:10.1021/cc020056k.
Nematollahi A, Sun G, Jayawickrama GS, Church WB. Kynurenine Aminotransferase Isozyme Inhibitors: A Review. Int J Mol Sci. 2016 Jun 15;17(6). pii: E946. doi:10.3390/ijmsl7060946.
Pellicciari R, Rizzo RC, Costantino G, et al. (2006) Modulators of the kynurenine pathway of tryptophan metabolism: synthesis and preliminary biological evaluation of (S)-4-(ethylsulfonyl)benzoylalanine, a potent and selective kynurenine aminotransferase II (KAT II) inhibitor. ChemMedChem 1(5):528-31 doi:10.1002/cmdc.200500095.
Raffa L, Di Bella M, Ferrari P, Monzani A, Andrisano MG, Baggio G (1979) [Heteroarylalkanoic acids with potential anti-inflammatory activity], Farmaco Sci 34(3): 199-210.
Tait A, Di Bella M (1990) Antitumor activity of methyl-4 H-1,2,4-benzothiadiazin-3-yl-carbamodithioate-S,S,-dioxide. Boll Chim Farm 129(9):273-5.
Tedesco R, Chai D, Darcy MG, et al. (2009) Synthesis and biological activity of heteroaryl 3-(1,1-dioxo-2H-(1,2,4)-benzothiadizin-3-yl)-4-hydroxy-2(1H)-quinolinone derivatives as hepatitis C virus NS5B polymerase inhibitors. Bioorg Med Chem Lett 19(15):4354-8 doi:10.1016/j.bmcl.2009.05.080.
Tedesco R, Shaw AN, Bambal R, et al. (2006) 3-(1,1-dioxo-2H-(1,2,4)-benzothiadiazin-3-yl)-4-hydroxy-2(1H)-quinolinones, potent inhibitors of hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase. J Med Chem 49(3):971-83 doi:10.1021 /jm050855s.
Tuttle JB, Anderson M, Bechle BM, et al. (2013) Structure-Based Design of Irreversible Human KAT II Inhibitors: Discovery of New Potency-Enhancing Interactions. ACS Med Chem Lett 4(1):37-40 doi: 10.1021 /ml300237v.
Wang G, He Y, Sun J, et al. (2009a) HCV NS5B polymerase inhibitors 1: Synthesis and in vitro activity of 2-(1,1-dioxo-2H-benzothiadiazin-[1,2,4]benzothiadiazin-3-yl)-1-hydroxynaphthalene derivatives. Bioorg Med Chem Lett 19(15):4476-9 doi:10.1016/j.bmcl.2009.05.063.
Wang G, Lei H, Wang X, et al. (2009b) HCV NS5B polymerase inhibitors 2: Synthesis and in vitro activity of (1,1-dioxo-2 H-[1,2,4]benzothiadiazin-3-yl) azolo[1,5-a]pyridine and azolo[1,5-a]pyrimidine derivatives. Bioorg Med Chem Lett 19(15):4480-3 doi:10.1016/j.bmcl.2009.05.022.
PL 239 292 Β1
Wang G, Zhang L, Wu X, et al. (2009c) HCV NS5B polymerase inhibitors 3: Synthesis and in vitro activity of 3-(1,1-dioxo-2/-/-benzothiadiazin-3-yl)-4-hydroxy-2/-/-quinolizin-2-one derivatives. Bioorg Med Chem Lett 19(15):4484-7 doi: 10.1016/j.bmcl.2009.05.021.
Wang Y, Busch-Petersen J, Wang F, et al. (2007) 3-Arylamino-2/-/-1,2,4-benzothiadiazin-5-ol 1,1-dioxides as novel and selective CXCR2 antagonists. Bioorg Med Chem Lett 17(14):3864-7 doi:10.1016/j.bmcl.2007.05.011.
Wonodi I, Schwarcz R (2010) Cortical kynurenine pathway metabolism: a novel target for cognitive enhancement in Schizophrenia. Schizophr Buli 36{2):211-8 doi:10.1093/schbul/sbq002.
Claims (18)
1. Analogi 1,1 -dioksydo-2H-1,2,4-benzotiadiazyn o wzorze ogólnym /:
z różnorodnie podstawionym układem 2,4-d i hydroksylowym, gdzie:
R1: Η, HO-, Me, Et, MeO,
R2: H, Me, Et, Pr, iPr, Cl, MeO, EtO, HO-,
R3: Η, HO-, Me, Et, MeO.
2. Analog według zastrzeżenia 1 znamienny tym, że stanowi go 4-(1,1-dioksydo-2/-/-1,2,4-benzotiadiazyn-3-ylo)benzeno-1,3-diol.
3. Analog według zastrzeżenia 1 znamienny tym, że stanowi go 4-(1,1-dioksydo-2/-/-1,2,4-benzotiadiazyn-3-ylo)-2-metylobenzeno-1,3-diol.
4. Analog według zastrzeżenia 1 znamienny tym, że stanowi 4-(1,1-dioksydo-2/-/-1,2,4-benzotiadiazyn-3-ylo)-6-metylobenzeno-1,3-diol.
5. Analog według zastrzeżenia 1 znamienny tym, że stanowi 4-(1,1-dioksydo-2/-/-1,2,4-benzotiadiazyn-3-ylo)-6-etylobenzeno-1,3-diol.
6. Analog według zastrzeżenia 1 znamienny tym, że stanowi 4-(1,1-dioksydo-2/-/-1,2,4-benzotiadiazyn-3-ylo)-6-chlorobenzeno-1,3-diol.
7. Sposób otrzymywania analogów 1,1-dioksydo-2/-/-1,2,4-benzotiadiazyn o wzorze ogólnym I:
z różnorodnie podstawionym układem 2,4-dihydroksylowym, gdzie:
R1: Η, HO-, Me, Et, MeO,
R2: H, Me, Et, Pr, iPr, Cl, MeO, EtO, HO-,
R3: Η, HO-, Me, Et, MeO, w którym do rozpuszczalnika organicznego wprowadza się substraty, po czym wydziela się produkt, znamienny tym, że w jednohydroksylowym alkoholu poddaje się reakcji 2-aminobenzenosulfonamid, ze związkiem o wzorze ogólnym II:
PL 239 292 B1 gdzie podstawniki R1, R2 mają wyżej wskazane znaczenie, po czym uzyskaną mieszaninę poreakcyjną przesącza się, a przesącz zatęża się lub pozostawia na 15-30 godzin, korzystnie 24 godziny, a uzyskany osad związku krystalizuje się z alkoholu jednohydroksylowego.
8. Sposób według zastrzeżenia 7 znamienny tym, że reagent o wzorze ogólnym II stanowi sulfinylobis(2,4-dihydroksyfenylo)metanotion.
9. Sposób według zastrzeżenia 7 znamienny tym, że reagent o wzorze ogólnym II stanowi sulfinylobis(3-metylo-2,4-dihydroksyfenylo)metanotion (S3MDFM).
10. Sposób według zastrzeżenia znamienny tym, że reagent o wzorze ogólnym II stanowi sulfinylobis(5-metylo-2,4-dihydroksyfenylo)metanotion.
11. Sposób według zastrzeżenia 7 znamienny tym, że reagent o wzorze ogólnym II stanowi sulfinylobis(5-etylo-2,4-dihydroksyfenylo)metanotion.
12. Sposób według zastrzeżenia 7 znamienny tym, że reagent o wzorze ogólnym II stanowi sulfinylobis(5-chloro-2,4-dihydroksyfenylo)metanotion.
13. Sposób według zastrzeżenia 7 znamienny tym, że reagent o wzorze ogólnym II stanowi sulfinylobis(izopropylo-2,4-dihydroksyfenylo)metanotion.
14. Sposób według zastrzeżenia 7 znamienny tym, że jednohydroksylowy alkohol stanowi metanol lub etanol.
15. Sposób według zastrzeżenia 7 znamienny tym, że mieszaninę reakcyjną ogrzewano we wrzeniu przez 3 godziny.
16. Analogi opisane w zastrzeżeniu 1 do 6 do zastosowania w leczeniu zaburzeń pamięci.
17. Analogi według zastrzeżenia 1 do 6 do zastosowania w leczeniu neurodegeneracyjnych chorobach otępiennych.
18. Analogi według zastrzeżenia 1 do 6 do zastosowania w leczeniu chorób psychicznych z zaburzeniami funkcji poznawczych.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL428106A PL239292B1 (pl) | 2018-12-10 | 2018-12-10 | Analogi 4-(1,1-dioksydo-2H-1,2,4-benzotiadiazyn-3-ylo)benzeno- 1,3-diolu i sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL428106A PL239292B1 (pl) | 2018-12-10 | 2018-12-10 | Analogi 4-(1,1-dioksydo-2H-1,2,4-benzotiadiazyn-3-ylo)benzeno- 1,3-diolu i sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL428106A1 PL428106A1 (pl) | 2020-06-15 |
| PL239292B1 true PL239292B1 (pl) | 2021-11-22 |
Family
ID=71086977
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL428106A PL239292B1 (pl) | 2018-12-10 | 2018-12-10 | Analogi 4-(1,1-dioksydo-2H-1,2,4-benzotiadiazyn-3-ylo)benzeno- 1,3-diolu i sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL239292B1 (pl) |
-
2018
- 2018-12-10 PL PL428106A patent/PL239292B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL428106A1 (pl) | 2020-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103242341B (zh) | 噻吩并2，4取代嘧啶类化合物及其药物组合物与应用 | |
| Jiang et al. | Synthesis and biological evaluation of 2-styrylquinazolin-4 (3H)-ones, a new class of antimitotic anticancer agents which inhibit tubulin polymerization | |
| Sun et al. | Synthesis of pyrazolo [1, 5-a][1, 3, 5] triazine derivatives as inhibitors of thymidine phosphorylase | |
| AU2011288503B2 (en) | 6-Cycloalkyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as PDE9A inhibitors | |
| EP3852533B1 (en) | Pyridazinones and methods of use thereof | |
| Cao et al. | Synthesis and antiproliferative activity of 4-substituted-piperazine-1-carbodithioate derivatives of 2, 4-diaminoquinazoline | |
| AU2015345258B2 (en) | 2-amino-6-(difluoromethyl)- 5,5-difluoro-6-phenyl-3,4,5,6-tetrahydropyridines as BACE1 inhibitors | |
| CN111961037B (zh) | 一种作为jak激酶抑制剂的药物化合物 | |
| EP3256475A2 (en) | Lrrk2 inhibitors and methods of making and using the same | |
| Xie et al. | Structure-based design, synthesis, and anticonvulsant activity of isatin-1-N-phenylacetamide derivatives | |
| WO2018098204A1 (en) | 6-membered uracil isosteres | |
| Kawakita et al. | Design and synthesis of pyrrolo [3, 2-d] pyrimidine HER2/EGFR dual inhibitors: Improvement of the physicochemical and pharmacokinetic profiles for potent in vivo anti-tumor efficacy | |
| KR20090116732A (ko) | Ｃｃｒ９ 활성의 억제제로서의 1-벤젠술포닐-1ｈ-인돌 유도체 | |
| Kilic-Kurt et al. | Design, synthesis and in vitro apoptotic mechanism of novel pyrrolopyrimidine derivatives | |
| Zhang et al. | Synthesis and antidepressant activities of 4-(substituted-phenyl) tetrazolo [1, 5-a] quinazolin-5 (4 H)-ones and their derivatives | |
| Guerrini et al. | Synthesis and pharmacological evaluation of pyrazolo [1, 5-a] pyrimidin-7 (4H)-one derivatives as potential GABAA-R ligands | |
| Skibo et al. | Pyrimidoquinazoline-based antitumor agents. Design of topoisomerase II to DNA cross-linkers with activity against protein kinases | |
| Adki et al. | Synthesis and biological evaluation of pyrazole analogues linked with 1, 2, 3-triazole and 4-thiazolidinone as antimicrobial agents | |
| Rahman et al. | Synthesis and antihypertensive screening of new derivatives of quinazolines linked with isoxazole | |
| El-Ansary et al. | Design and synthesis of some thieno [2, 3-c] pyridazine derivatives of expected anticancer activity | |
| Ivashchenko et al. | Antagonists of serotonin 5-HT6 receptors. III. Pyridine-substituted 3-(phenylsulfonyl) pyrazolo [1, 5-a] pyrimidines: synthesis and structure–activity relationship | |
| KR20080069265A (ko) | Ｃｃｒ9 활성의 억제제 | |
| Erkin et al. | 2-(2-Amino-6-methylpyrimidin-4-yl)-4-arylmethylidene-5-methyl-2, 4-dihydro-3H-pyrazol-3-ones: Design, synthesis, structure, in vitro anti-tubercular activity, and molecular docking study | |
| Hassan et al. | Synthesis of novel spiro (indolone‐3, 2′‐[1, 3, 4] thiadiazol)‐2‐ones and evaluation of their antidepressant and anticonvulsant activities | |
| KR20030020414A (ko) | Ｃｄｃ25 포스파타제 억제제 |