PL239999B1 - A midosiarczanowe pochodne 4-(1-fenylo-1H-[1,2,3]triazol- -4-ylo)-fenolu, ich zastosowanie medyczne i diagnostyczne, oraz sposób otrzymywania amidosiarczanowych pochodnych 4-(1-fenylo- 1H-[1,2,3]triazol-4-ylo)-fenolu - Google Patents
A midosiarczanowe pochodne 4-(1-fenylo-1H-[1,2,3]triazol- -4-ylo)-fenolu, ich zastosowanie medyczne i diagnostyczne, oraz sposób otrzymywania amidosiarczanowych pochodnych 4-(1-fenylo- 1H-[1,2,3]triazol-4-ylo)-fenolu Download PDFInfo
- Publication number
- PL239999B1 PL239999B1 PL425970A PL42597018A PL239999B1 PL 239999 B1 PL239999 B1 PL 239999B1 PL 425970 A PL425970 A PL 425970A PL 42597018 A PL42597018 A PL 42597018A PL 239999 B1 PL239999 B1 PL 239999B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- phenyl
- triazol
- phenol
- derivatives
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 12
- UZFZNKRCACYKLS-UHFFFAOYSA-N [4-(1-phenyltriazol-4-yl)phenyl] hydrogen sulfate Chemical class S(=O)(=O)(O)OC1=CC=C(C=C1)C=1N=NN(C=1)C1=CC=CC=C1 UZFZNKRCACYKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 51
- -1 CF 3 Inorganic materials 0.000 claims description 41
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- GCOHQMFWLBOIHL-UHFFFAOYSA-N 4-(2-trimethylsilylethynyl)phenol Chemical compound C[Si](C)(C)C#CC1=CC=C(O)C=C1 GCOHQMFWLBOIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 15
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229940123142 Steroid sulfatase inhibitor Drugs 0.000 claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 239000002834 estrogen receptor modulator Substances 0.000 claims description 9
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 1-Phenyl-1,2-ethanediol Chemical compound OCC(O)C1=CC=CC=C1 PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 7
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 6
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 claims description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 claims description 5
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 claims description 5
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VSMDINRNYYEDRN-UHFFFAOYSA-N 4-iodophenol Chemical compound OC1=CC=C(I)C=C1 VSMDINRNYYEDRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 4
- JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 claims description 4
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006736 Huisgen cycloaddition reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000003477 Sonogashira cross-coupling reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 3
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical compound NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 2
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 208000005605 Hormone-Dependent Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 claims 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- ZVQXQPNJHRNGID-UHFFFAOYSA-N tetramethylsuccinonitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C(C)(C)C#N ZVQXQPNJHRNGID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- XOIYZMDJFLKIEI-UHFFFAOYSA-N (hydroxysulfonimidoyl)oxybenzene Chemical class NS(=O)(=O)OC1=CC=CC=C1 XOIYZMDJFLKIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- 108010087999 Steryl-Sulfatase Proteins 0.000 description 9
- 102100038021 Steryl-sulfatase Human genes 0.000 description 9
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- ILZIKRPASGCGRL-UHFFFAOYSA-N 4-(1-phenyltriazol-4-yl)phenol Chemical class C1(=CC=CC=C1)N1N=NC(=C1)C1=CC=C(C=C1)O ILZIKRPASGCGRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 5
- 102000005262 Sulfatase Human genes 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 108060007951 sulfatase Proteins 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 4
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GVQFAOPYVTURQA-UHFFFAOYSA-N bis(4-nitrophenyl) sulfate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OS(=O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GVQFAOPYVTURQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- IBAFAEHLNXQMQA-OFLQVFCSSA-N (8r,9s,10s,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound C1C(O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(=CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 IBAFAEHLNXQMQA-OFLQVFCSSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000006305 3-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 2
- BAYRWKYWLJEKGE-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(3,5-difluorophenyl)triazol-4-yl]phenol Chemical compound FC=1C=C(C=C(C=1)F)N1N=NC(=C1)C1=CC=C(C=C1)O BAYRWKYWLJEKGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004863 4-trifluoromethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC(F)(F)F)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- QADHLRWLCPCEKT-UHFFFAOYSA-N Androstenediol Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CC=C21 QADHLRWLCPCEKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHSSXTHKNDNCCA-UHFFFAOYSA-N [4-(1-phenyltriazol-4-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound S(N)(OC1=CC=C(C=C1)C=1N=NN(C=1)C1=CC=CC=C1)(=O)=O PHSSXTHKNDNCCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIUMPOYUIZUFMN-UHFFFAOYSA-N [4-[1-(3,5-difluorophenyl)triazol-4-yl]phenyl] sulfamate Chemical compound S(N)(OC1=CC=C(C=C1)C=1N=NN(C=1)C1=CC(=CC(=C1)F)F)(=O)=O PIUMPOYUIZUFMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone sulfate Chemical compound C1[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 2
- 229950009829 prasterone sulfate Drugs 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010070743 3(or 17)-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- CDIDGWDGQGVCIB-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 CDIDGWDGQGVCIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQOIBXZRCYFZSO-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC(F)=CC(F)=C1 KQOIBXZRCYFZSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- QJSOTDFXEQYFDI-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(3,4-difluorophenyl)triazol-4-yl]phenol Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC(=C1)N1C=C(N=N1)C1=CC=C(O)C=C1 QJSOTDFXEQYFDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPAGYLMJTMXGRL-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(4-fluorophenyl)triazol-4-yl]phenol Chemical compound C1=CC(=CC=C1F)N1C=C(N=N1)C1=CC=C(O)C=C1 WPAGYLMJTMXGRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKLBQDNXVCYEMZ-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[2-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]triazol-4-yl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CN(C=2C(=CC(=CC=2)C(F)(F)F)F)N=N1 HKLBQDNXVCYEMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XELOSABIBQIQLE-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]triazol-4-yl]phenol Chemical compound FC(C=1C=C(C=C(C=1)C(F)(F)F)N1N=NC(=C1)C1=CC=C(C=C1)O)(F)F XELOSABIBQIQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLXJEKPLQLVJGK-UHFFFAOYSA-N 4-ethynylphenol Chemical compound OC1=CC=C(C#C)C=C1 HLXJEKPLQLVJGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N DEAE-cellulose Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)O[C@H]1O[C@@H]1C(CO)OC(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N 0.000 description 1
- 102100034067 Dehydrogenase/reductase SDR family member 11 Human genes 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O.CN(C)C(C)=O ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- ZUURPPDAZJQYTD-RCSSLFFRSA-N [(8R,9S,10R,13R,14S)-15-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,3,6,7,8,9,11,12,14,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-15-yl] hydrogen sulfate Chemical compound S(=O)(=O)(O)OC1([C@@H]2[C@](CC1)(C)CC[C@H]1[C@H]2CCC2=CCCC[C@]12C)O ZUURPPDAZJQYTD-RCSSLFFRSA-N 0.000 description 1
- OTTXWQWJQOIJQD-UHFFFAOYSA-N [4-[1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]triazol-4-yl]phenyl] sulfamate Chemical compound S(N)(OC1=CC=C(C=C1)C=1N=NN(C=1)C1=CC(=CC(=C1)C(F)(F)F)C(F)(F)F)(=O)=O OTTXWQWJQOIJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FIAJWCJIDOMDES-UHFFFAOYSA-L copper;sodium;sulfate Chemical compound [Na+].[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O FIAJWCJIDOMDES-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 150000004686 pentahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N roxarsone Chemical group OC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Chemical class 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
- C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/573—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for enzymes or isoenzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
PL 239 999 Β1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są amidosiarczanowe pochodne 4-(1-fenylo-1/-/-[1,2,3]triazol-4-ylo)-fenolu jako nowe związki. Przedmiotem wynalazku jest pierwsze zastosowanie medyczne amidosiarczanowych pochodnych 4-(1-fenylo-1/-/-[1,2,3]triazol-4-ylo)-fenolu. Przedmiotem wynalazku jest medyczne i diagnostyczne zastosowanie amidosiarczanowych pochodnych 4-(1-fenylo-1/-/-[1,2,3]triazol-4-ylo)-fenolu czyli jako leku w chorobie nowotworowej o właściwościach inhibitora sulfatazy steroidowej i/lub leku w chorobie nowotworowej o działaniu modulatora receptora estrogenowego, jak i zastosowanie w diagnostyce jako związku o właściwościach inhibitora sulfatazy steroidowej i/lub modulatora receptora estrogenowego. W szczególności przedmiotowe związki - amidosiarczanowe pochodne 4-(1-fenylo-1/-/-[1,2,3]triazol-4-ylo)-fenolu znajdują zastosowanie medyczne jako leki w terapii nowotworowej, a w szczególności w terapii hormonozależnych nowotworów zwierząt, zwłaszcza ssaków, w tym ludzi. Przedmiotem wynalazku jest ponadto sposób otrzymywania tych nowych związków, przy czym pochodne 4-(1-fenylo-1/-/-[1,2,3]triazol-4-ylo)-fenolu stanowią produkt pośredni, z którego bezpośrednio otrzymuje się pochodne amidosiarczanowe.
Z dokumentu EP1608671 znana jest struktura pierścienia steroidowego o ogólnym wzorze:
Każdy z tych pierścieni daje możliwość zastąpienia go pierścieniem heterocyklicznym jak i pierścieniem nieheterocyklicznym. Znane jest również połączenie różnych kombinacji struktury imitującej pierścień steroidowy z grupą amidosiarczanową.
Wśród znanych inhibitorów sulfatazy steroidowej STS zawierających ugrupowanie amidosiarczanowe, w szczególności z dokumentu EP 1193250 znane są inhibitory STS o wzorze ogólnym:
W publikacji 1,4-Diaryl-substituted triazoles as cyclooxygenase-2 inhibitors: Synthesis, biological evaluation and molecular modeling studies, Kaur J. i wsp., Bioorganic & Medicinal Chemistry (2013), 21(14), 4288-4295, ujawniono związki chemiczne zawierające grupę sulfonamidową o wzorze:
a w szczególności:
PL 239 999 Β1
Opisane związki mają właściwości inhibitorów cyklooksygenazy.
Z dokumentu WO2015101670, znane są związki o wzorze ogólnym:
zwłaszcza
Związki mają zastosowanie jako inhibitory dehydrogenazy 178-hydroksysteroidowej. Enzym dehydrogenazy 178-hydroksysteroidowej katalizuje redukcję 178-steroidów, w tym: estronu do estradiolu, siarczanu dehydroepiandrosteronu (DHEAS) do siarczanu androstendiolu czy też dehydroepiandrosteronu (DHEA) do androstendiolu, wykazując działanie w odmiennym szlaku biosyntezy estrogenów oraz androgenów w organizmie w porównaniu ze szlakiem obejmującym działanie sulfatazy steroidowej. Ze względu na odmienną topologię miejsca aktywnego dehydrogenazy 178-hydroksysteroidowej oraz sulfatazy steroidowej, inhibicja tych enzymów angażuje związki różniące się pod względem strukturalnym oraz mechanizmu działania.
W publikacji pt. Design, Synthesis, Biological Evaluation and Pharmacokinetics of Bis(hydroxyphenyi) substituted Azoles, Thiophenes, Benzenes, and Aza-Benzenes as Potent and Selective Nonsteroidal Inhibitors of 17fi-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 (17P-HSDI), Bey. E. i wsp., J. Med. Chem., 2008, 51 (21), pp 6725-6739 przedstawiono związki o wzorze ogólnym:
W, X. Y, Z = N. S, Se, C, CH, CCH3 R„ R^H, OH
Opisane związki mają również zastosowanie jako inhibitory dehydrogenazy 178-hydroksysteroidowej. Ze względu na odmienną topologię miejsca aktywnego dehydrogenazy 17p-hydroksysteroidowej oraz sulfatazy steroidowej, inhibicja tych enzymów angażuje związki różniące się pod względem strukturalnym oraz mechanizmu działania.
Przedmiotem wynalazku są w szczególności nowe związki chemiczne o wzorze ogólnym 1:
gdzie R-i = H albo F albo CF3 albo OCF3; R2= H albo F albo CF3 albo Cl albo Br albo I albo CH3 albo OCH3 albo etyl Et albo izopropyl iPr albo NO2; Rs= H albo F albo CF3 albo OCF3; R4= H albo F albo CF3 albo Cl albo Br albo I albo CH3 albo OCH3; Rs= H albo F albo CF3.
PL 239 999 Β1
Związki te posiadają budowę naśladującą układ steroidowy i zawierają ugrupowanie amidosiarczanowe. Odejście od klasycznej budowy steroidowej powoduje znaczne obniżenie lub brak właściwości estrogenowych związków o strukturze ogólnej 1, które to właściwości są często parametrem limitującym wykorzystanie leków, zwłaszcza inhibitorów sulfatazy steroidowej, w onkologicznej praktyce klinicznej. Związki te wykazują znaczące różnice w stosunku do znanych związków imitujących układ steroidowy, zwłaszcza w podstawnikach R1-R2, co znacząco wpływa na właściwości fizykochemiczne, sposób i efektywność wiązania się tego związku w miejscu aktywnym sulfatazy steroidowej (w wyniku oddziaływań elektrostatycznych) oraz na siłę inhibicji enzymu. Konsekwencją tego jest zdecydowanie wyższa selektywność związków o wzorze ogólnym 1 w porównaniu ze związkami stanowiącymi stan techniki oraz niższe lub brak efektów ubocznych działania tych inhibitorów, jak i wykazują dodatkowe unikalne i oczekiwane właściwości biologiczne i medyczne. Przykładowe, korzystne związki z tej grupy przedstawiono poniżej w tabeli 1. Związki te mają aktywne działanie medyczne i biologiczne, i mają zastosowanie jako leki, a w szczególności jako leki o działaniu inhibitora sulfatazy steroidowej i/lub o działaniu modulatora receptora estrogenowego, mające zastosowanie zwłaszcza w przeciwnowotworowej terapii, zwłaszcza przeznaczone do terapii nowotworów hormonozależnych zwierząt a zwłaszcza ssaków, w tym ludzi. Związki będące przedmiotem wynalazku mają zastosowanie biologiczne czyli w diagnostyce np. badaniach in vitro, jako inhibitory sulfatazy steroidowej i/lub modulatory receptora estrogenowego.
Związki o wzorze ogólnym 1 otrzymuje się poprzez związki pośrednie w szlaku otrzymywania związków o wzorze ogólnym 1. Związki te stanowią pochodne 4-(1-fenylo-1/-/-[1,2,3]triazol-4-ylo)-fenolu, które przedstawiono na wzorze ogólnym 2:
gdzie R1 = H albo F albo CF3 albo OCF3; R2= H albo F albo CF3 albo Cl albo Br albo I albo CH3 albo OCH3 albo etyl Et albo izopropyl iPr albo NO2; Rs= H albo F albo CF3 albo OCF3; R4= H albo F albo CF3 albo Cl albo Br albo I albo CH3 albo OCH3; Rs= H albo F albo CF3.
Produkt pośredni oraz produkt końcowy w tym przypadku zawierają to samo istotne ugrupowanie chemiczne - rdzeń cząsteczki imitujący ugrupowanie steroidowe oraz produkt końcowy otrzymywany jest bezpośrednio z produktu pośredniego. Przykładowe związki o wzorze ogólnym 2 przedstawiono w tabeli 2.
PL 239 999 Β1
T a b e I a 1
Przykładowe, korzystne amidosiarczanowe pochodne 4-(1-fenylo-1/-/-[1,2,3]triazol-4-ylo)fenolu
amidosiarczan 4-(lfenylo-1 //-[ 1,2,3]triazol4-ylo)-fenylu o=s=o I o
F amidosiarczan 4-(1-(3,4difluoro-feny lo)-1H[ 1,2,3]triazol-4-ylo]fenylu —«RT o=s=o i o
H amidosiarczan 4-(1-(4fluoro-fenylo)-l//[1,2,3]triazol-4-ylo]fenylu o=s=o I
F amidosiarczan 4-(1-(3,5di fluoro-fenylo)-1H[ 1,2,3 ]triazol-4-ylo]fenylu o=s=o i o
F amidosiarczan 4-(1-(3fluoro-feny lo)-1H[ 1,2,3 ]triazol-4-ylo] fenylu
amidosiarczan 4-[l (2,3,4-trifluoro-fenylo)[1,2,3]triazoI-4-ylo]fenylu
PL 239 999 Β1
| o=s=o I ο (/ Η Ι^Λ ΡιΟ'^'Η Η amidosiarczan 4-(1-(4tri fluoromety lo-feny 1 o)1//-(1,2,3]triazol-4-ylo]fenylu | nh2 o=s=o r 0 H CFj amidosiarczan 4-(1-(3- trifluorometylo-fenylo)- [l,2,3]triazo!-4-ylo]- fenylu | NH, 0=S=0 1 0 (/ H H amidosiarczan 4-(1-(2trifluorometylo-fenylo)1//-(1,2,3]triazol-4-ylo]- fenylu |
| o=s=o 1 0 o H r==\ CF, amidosiarczan 4-(1-(3,5- bis-trifluorometylo- fenylo)-l/f- [l,2,3]triazol-4-ylo]- fenylu | NHj O=S=O 1 0 h-JY'/ IX H amidosiarczan 4-(1-(2- fluoro-4-tri fluorometylofenylo)-!//- [1,2,3]triazol-4-ylo]fenylu | NH2 o=s=o 1 0 (/ K amidosiarczan 4-(1-(4fluoro-2 -trifluorometylofenylo)-1//-(1,2,3]triazol4-ylo]-fenylu |
| nh2 o=i=o ό (/ H r^\ FjCO-^Y^H H amidosiarczan 4-(1-(4- trifluorometoksy- | nh2 o=s=o ó o OCFj r^\ Η'^γ^Η H amidosiarczan 4-(1-(2- trifluorometoksy-fenylo)- | NHj 0=5=0 1 p Η amidosiarczan 4-(1-(3chloro-fenylo)-1 //- |
PL 239 999 Β1 fenylo)-lif
[ 1,2,3 ] triazol-4-y Ιο] fenylu
ci amidosiarczan 4-(1-(3,5dichloro-fenylo)-1H[1,2,3]triazol-4-ylo]fenylu
H amidosiarczan 4-(1-(3jodo-fenylo)-l/f[1,2,3]triazol-4-ylo]fenylu
dimety lo-feny lo)-1H1H[ 1,2,3 ]triazo 1-4-ylo] fenylu
amidosiarczan 4-(1-(3bromo-fenylo)-1H[ 1,2,3 ]triazol-4-ylo]fenylu
-------------RHT
O=S=O
I
I amidosiarczan 4-(1-(3,5dij odo-fenylo)-1H(1,2,3]triazol-4-ylo]fenylu
0=3=0
I o
amidosiarczan 4-(1-(3metoksy-fenylo)-lff(1,2,3]triazol-4-ylo]fenylu
amidosiarczan 4-(1-(3,5dibromo-fenylo)-l H[l,2,3]triazol-4-ylo]fenylu
amidosiarczan 4-(l-mtolylo-1/7[1,2,3]triazol-4-ylo)fenylu
OCH, amidosiarczan 4-(1-(3,5dimetoksy-fenylo)-1H8
PL 239 999 Β1
[l,2,3]triazol-4-ylo]fenylu
amidosiarczan 4-[ 1 -(3etylo-fenylo)-177[ 1,2,3]triazol-4-ylo] fenylu
[ 1,2,3]triazol-4-ylo]fenylu -------------------RPT o=i=o
amidosiarczan 4-(1-(3izopropy lo-feny lo)-1H[1,2.3]triazof4-ylo]fenylu
[l ,2,3]triazol-4-ylo] fenylu
amidosiarczan 4-(1-(3nitro-fenylo)-l/7[1,2,3 Jtriazol -4-y lo] fenylu
Tabela 2
Przykładowe pochodne 4-(1-fenylo-1/-/-[1,2,3]triazol-4-ylo)fenolu
OH
H
H
4-[ 1 -(4-fluoro-fenylo)[1,2,3]triazol-4-ylo]-fenol
OH
F
4-(l-fenylo-l//(1,2,3]triazol-4-ylo)fenol
4-(1-(3 -fluoro-fenylo)1^[ 1,2,3 Jtriazol-4-y lo]-fenol
PL 239 999 Β1
| OH F 4-[l-(3,4-difluorofenylo)-l//- [1,2,3]triazol-4-ylo]fenol | OH F 4-[l-(3,5-difluorofenylo)-lff- [ 1,2,3 ]triazol-4 -ylo] -fenol | OH O F 4- [ 1 -(2,3,4-trifluorofenylo)-!//- [l,2,3]triazol-4-ylo]-fenol |
| OH H ΑΛ/ H 4- [ 1 - (4-trifluoromety 1 ofenylo)-l/f- [ 1,2,3]triazol-4-ylo]fenol | OH O Η H^/La / XX Η'^Α^'Η cf3 4[l(3-trifluorometylo- fenylo)-lH- [ 1,2,3]triazol-4-ylo]-fenol | OH H γΜν H^^Y^CF, H 4-[ l-(2 -tri fi uoromety lo - fenylo)-1 H-[ 1,2,3]triazol- 4-yIo]-fenol |
| OH θ H r=A Η'^γ^Η CF, 4-[l-(3,5-bis- trifluorometylo-fenylo)lff-[l,2,3]triazol-4-ylo]fenol | OH O FjCT H 4-[l-(2-fluoro-4trifluoromety lo- fenylo)- IH- [l,2,3]triazol-4-ylo]-fenol | OH O CF3 r==\ ΗγγΧ H 4-[l-(4-fluoro-2trifluorometylo-fenylo)l#-[l,2,3]triazol-4-ylo]fenol |
PL 239 999 Β1
Η
TJH
4-[l -(4-trifluorometoksyfenylo)-lźf[1,2,3 ]triazol -4-ylo] -
fenylo)-lH[ l,2,3]triazol-4-ylo]-fenol
[1,2,3]triazol-4-yIo]-fenol fenol
4-[l-(3,5-dichloroΧ5Η fenylo)-l//[1,2,3]triazol-4-ylo]-
4- [ 1 -(3 -bromo-fenylo)lH-[l,2,3]triazol-4-ylo]fenol
4-[1-(3,5-dibromofenylo)-!//[ 1,2,3]triazol-4-ylo]-fenol
4-[ 1 -(3-jodo-fenylo)-l/f[ 1,2,3]triazol-4-ylo]fenol
4- [ 1 -(3,5 -dij odo- fenylo)\H-
[1,2,3 ]triazol-4-ylo]-fenol
4-(l-m-tolylo-l/7[l,2,3]triazol-4-ylo)-fenol
PL 239 999 Β1
CH3
OCH,
4- [ 1 -(3,5 -dimetylofenylo)-lH[1,2,3 ]triazol-4-ylo] 4-[ 1 -(3-metoksy-fenylo)[l,2,3]triazol-4-ylo]-fenol
4- [ 1 -(3,5-dimetoksyfenylo)-l/7-
[ 1,2,3]triazol-4-ylo]-fenol
4-(1-(3 -ety lo-fenylo)-1H[1,2,3]triazol-4-ylo]fenol
4-[l-(3-izopropylofenylo)-l/7[1,2,3 Jtriazol -4-ylo] -fenol
4- [ 1 -(3 -nitro*feny lo)-1H[1,2,3] triazol-4-ylo] -fenol
Przedmiotem wynalazku jest również sposób otrzymywania związków o wzorze ogólnym 1:
gdzie Ri = H, F, CF3, OCF3; R2= H, F, CF3, Cl, Br, I, CH3, OCH3, etyl Et, izopropyl iPr, NO2; R3= H, F, CF3, OCF3; R4 = H, F, CF3, Cl, Br, I, CH3, OCFI3; R5=H, F, CF3, przy czym sposób przeprowadza się kilkuetapowo według schematu 1:
Etap 1
PL 239 999 Β1
OH
Etap 3
0
X
Cl N=C—O
DCM
HCOOH DMA
W pierwszym etapie otrzymuje się 4-((trimetylosililo)etynylo)fenol (3) w wyniku reakcji sprzęgania Sonogashiry p-jodofenolu oraz trimetylosililoacetylenu w obecności chlorku palladu (II) (PdCŁ), trifenylofosfiny (PhsP), jodku miedzi (I) (Cul) oraz Metyloaminy (NEts). Etap ten przeprowadza się w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika korzystnie w postaci acetonitrylu [ACN]). W drugim etapie otrzymuje się pochodne 4-(1-fenylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ylo)-fenolu (4) poprzez reakcję 1,3-dipolarnej cykloaddycji pochodnej azydku otrzymanej w wyniku traktowania pochodnej aniliny kolejno azotynem tert-butylu [tBuONO], azydkiem trimetylosililowym [TMSN3] w acetonitrylu [ACN]) z 4-((trimetylosililo)etynylo)fenolem (3), korzystnie w obecności fluorku tetrabutyloamoniowego (TBAF), askorbinianu sodu z pięciowodnym siarczanem miedzi (II) (CuSO4 * 5H2O). W trzecim etapie otrzymuje się produkt końcowy w wyniku reakcji generowanego in situ chlorku aminosulfurylu otrzymanego poprzez dodanie kwasu mrówkowego [HCOOH] oraz katalitycznej ilości Ν,Ν-dimetyloacetamidu [DMA] do izocyjanianu chlorosulfurylu w dichlorometanie [DCM] z pochodną 4-(1-fenylo-1H-[1,2,3 ]triazol-4-ylo)-fenolu (4) i etap ten przeprowadza się w warunkach bezwodnych.
Korzystnie, pierwszy etap przeprowadza się w czasie minimum 1 godziny, korzystnie w czasie od 2 do 24 godzin.
Korzystnie, drugi etap przeprowadza się w temperaturze pokojowej.
Korzystnie, drugi etap przeprowadza się in situ bez izolacji lub z izolacją.
Korzystnie, drugi etap prowadzi się przez co najmniej 12 godzin, korzystnie w czasie od 12 do 48 godzin.
Korzystnie, trzeci etap przeprowadza się w warunkach bezwodnych w temperaturze w zakresie od 15 do 40°C, korzystnie 30-40°C, korzystnie w temperaturze pokojowej.
Korzystnie, trzeci etap przeprowadza się w czasie minimum 6 godzin.
Przykłady wykonania
A) Otrzymywanie związków o wzorze ogólnym 1:
PL 239 999 Β1 gdzie Ri = H albo F albo CF3 albo OCF3; R2= H albo F albo CF3 albo Cl albo Br albo I albo CH3 albo OCH3 albo Et albo iPr albo NO2; Rs= H albo F albo CF3 albo OCF3; R4= H albo F albo CF3 albo Cl albo Br albo I albo CH3 albo OCH3; Rs = H albo F albo CF3, zostało przeprowadzone wg. sposobu przedstawionego na schemacie I:
Etap 1
PdCI; Ph3P Gut NEtj
ACN
Etap 3
Schemat 1. Synteza nowych inhibitorów sulfatazy steroidowej (STS) na bazie amidosiarczanowych pochodnych 4-(1-fenylo-1/-/-[1,2,3]triazol-4-ylo)-fenolu (5); ACN - acetonitryl, TMS - trimetylosilan, tBuONO - azotyn tert-butylu, TMSN3- azydek trimetylosililowy, TBAF - fluorek tetrabutyloamoniowy, DMA - A/,A/-dimetyloacetamid, DCM - dichlorometan.
Pierwszy etap syntezy polega na otrzymaniu 4-((trimetylosililo)etynylo)fenolu (3) w wyniku reakcji sprzęgania Sonogashiry p-jodofenolu oraz trimetylosililoacetylenu. Drugi etap polega na syntezie pochodnych 4-(1-fenylo-1/-/-[1,2,3]triazol-4-ylo)-fenolu (4) w wyniku reakcji 1,3-dipolarnej cykloaddycji pochodnej azydku z 4-((trimetylosililo)etynylo)fenolem (3) w obecności fluorku tetrabutyloamoniowego (TBAF)/ lub 4-etynylofenolem in situ bez izolacji/ lub z izolacją produktów pośrednich. W drugim etapie otrzymuje się związki pośrednie o wzorze ogólnym 2. Trzeci etap polega na otrzymaniu produktu końcowego w wyniku reakcji generowanego in situ chlorku aminosulfurylu z pochodną 4-(1-fenylo1/-/-[1,2,3]triazol-4-ylo)-fenolu (4).
W zależności od tego jaki produkt końcowy będzie syntezowany, do rekcji używa się innego substratu tj. podstawionej w pierścieniu aromatycznym pochodnej aniliny o wzorze ogólnym 3:
gdzie R1 = H albo F albo CF3 albo OCF3; R2 = H albo F albo CF3 albo Cl albo Br albo I albo CH3 albo OCH3 albo Et albo iPr albo NO2; Rs= H albo F albo CF3 albo OCF3; R4= H albo F albo CF3 albo Cl albo Br albo I albo CH3 albo OCH3; R5= H albo F albo CF3.
PL 239 999 Β1
Podstawniki w substracie dobiera się stosowanie do otrzymywanych związków pośrednich i produktu końcowego, co jest znane dla osoby biegłej w tej dziedzinie. Poszczególne etapu syntezy, dla wariantów wynalazku, przedstawiono poniżej.
Etap 1:
Otrzymywanie 4-((trimetylosililo)etynylo)fenolu (3)
W kolbie kulistej sporządzono roztwór zawierający 4-jodofenol (0,88 g, 4 mmol), trimetylosililoacetylen (0,855 mL, 6 mmol), chlorek palladu (II) (35,8 mg, 0,20 mmol), trifenylofosfinę (0,106 g, 0,40 mmol), jodek miedzi (I) (19 mg, 0,10 mmol) oraz trietyloaminę (3,94 mL, 28,2 mmol) w acetonitrylu (20 mL). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny w atmosferze gazu obojętnego. Po upływie tego czasu, mieszaninę reakcyjną przesączono i odparowano. Produkt w postaci 4-((trimetylosililo)etynylo)fenolu (3) izolowano z wykorzystaniem preparatywnej chromatografii kolumnowej (w układzie faz normalnych) stosując mieszaninę octanu etylu oraz heksanu w stosunku objętościowym 1:4 jako eluentu.
Wydajność 70%; temperatura topnienia 63-66°C; vmax(KBr)/cnr1 3308, 2956, 2160, 1606, 1508, 1434, 1356, 1206, 826; Ή NMR 5h (400 MHz, CDCI3) 7.38 (2H, d, J 8.8 Hz, Ar-H), 6.77 (2H, d, J 8.8, Ar-H), 6.00-3.40 (1H, brs, OH), 0.26 (9H, s, CH3); 13C NMR 5c (101 MHz, CDCh) 155.8, 133.7, 115.5, 115.4, 105.1, 92.6, 0.1. HRMS (m/z) [M-H]- obliczone 189.0741, obserwowane 189.0951.
Etap 2:
Ogólna procedura otrzymywania pochodnych 4-(1-fenylo-1/-/-[1,2,3]triazol-4-ylo)-fenolu (4) związków pośrednich
Do schłodzonego w łaźni lodowej roztworu odpowiedniej aminy (2.63 mmol) w acetonitrylu (6.1 mL), wkroplono azotyn tert-butylu (0.325 g, 3.16 mmol) oraz azydotrimetylosilan (0.333 g, 2.89 mmol). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, po czym dodano 4-((trimetylosililo)etynylo)fenol (3) (0.5 g, 2.63 mmol) oraz 1 M roztwór fluorku tetrabutyloamoniowego w THF (2.89 mL). Całość mieszano w temperaturze 0°C przez 30 min. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano świeżo przygotowany roztwór askorbinianu sodu (0.104 g, 0.526 mmol) w 0.525 mL wody, oraz pięciowodny siarczan miedzi (II) (65.7 mg, 0.263 mmol). Całość mieszano przez 24 godziny w atmosferze gazu obojętnego. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (30 mL). Całość przemyto 0.1 M roztworem HCI. Oddzieloną warstwę organiczną wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu, odsączono i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt krystalizowano z acetonitrylu.
Przykład 1 - Etap 2
Otrzymywanie 4-[1-(3,5-Bis-trifluorometylo-fenylo)1/-/-[1,2,3]triazol-4-ylo]-fenolu
cf3
Do schłodzonego w łaźni lodowej roztworu 3,5-bis-(trifluorometylo)-aniliny (0.603 g, 2.63 mmol) w acetonitrylu (6.1 mL), wkroplono azotyn tert-butylu (0.325 g, 3.16 mmol) oraz azydotrimetylosilan (0.333 g, 2.89 mmol). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, po czym dodano 4-((trimetylosililo)etynylo)fenol (3) (0.5 g, 2.63 mmol) oraz 1 M roztwór fluorku tetrabutyloamoniowego w THF (2.89 mL). Całość mieszano w temperaturze 0°C przez 30 min. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano świeżo przygotowany roztwór askorbinianu sodu (0.104 g, 0.526 mmol) w 0.525 mL wody, oraz pięciowodny siarczan miedzi (II) (65.7 mg, 0.263 mmol). Całość mieszano przez 24 godziny w atmosferze gazu obojętnego. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (30 mL). Całość przemyto 0.1 M roztworem HCI. Oddzieloną warstwę organiczną wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu, odsączono i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt krystalizowano z acetonitrylu.
PL 239 999 Β1
Wydajność 66%; temperatura topnienia 270-272°C; vmax (KBr)/cnr1 3172, 1615, 1492, 1426, 1361, 1223, 1054, 846; Ή NMR 5h (400 MHz, DMSO) 9.72 (1H, s, OH), 9.43 (1H, s, CH), 8.65 (2H, s, Ar-H), 8.26 (1H, s, Ar-H), 7.75 (2H, d, J 8.6 Hz, Ar-H), 6.90 (2H, d, J 8.7 Hz, Ar-H); 13C NMR 5c (101 MHz, DMSO) 158.3, 148.6, 138.4, 132.3 (m), 127.3, 123.3 (q, 1Jc-f 273 Hz), 122.2 (m), 121.1, 120.8 (m), 119.1, 116.3. HRMS (m/z) [M+H]+obliczone 374.0728, obserwowane 374.0757.
Przykład 2 - Etap 2
Otrzymywanie 4-[1-(3,5-difluoro-fenylo)-1H-1,2,3-triazol-4-ylo]-fenolu
OH
F
Do schłodzonego w łaźni lodowej roztworu 3,5-difluoro-aniliny (0.340 g, 2.63 mmol) wacetonitrylu (6.1 mL), wkroplono azotyn tert-butylu (0.325 g, 3.16 mmol) oraz azydotrimetylosilan (0.333 g, 2.89 mmol). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, po czym dodano 4-((trimetylosililo)etynylo)fenol 3 (0.5 g, 2.63 mmol) oraz 1 M roztwór fluorku tetrabutyloamoniowego wTHF (2.89 mL). Całość mieszano w temperaturze 0°C przez 30 min. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano świeżo przygotowany roztwór askorbinianu sodu (0.104 g, 0.526 mmol) w 0.525 mL wody, oraz pięciowodny siarczan miedzi (II) (65.7 mg, 0.263 mmol). Całość mieszano przez 24 godziny w atmosferze gazu obojętnego. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (30 mL). Całość przemyto 0.1 M roztworem HCI. Oddzieloną warstwę organiczną wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu, odsączono i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt krystalizowano z acetonitrylu.
Wydajność 63%; temperatura topnienia 214-216°C; vmax (KBr)/cnr1 3333, 1627, 1493, 1408, 1331, 1216, 1029, 823; Ή NMR 5h (400 MHz, DMSO) 9.71 (1H, s, OH), 9.19 (1H, s, CH), 7.85-7.67 (4H, m, Ar-H), 7.47-7.35 (1H, m, Ar-H), 6.90 (2H, d, J 8.7 Hz, Ar-H); 13C NMR 5c (101 MHz, DMSO) 163.4 (d, 1Jc-f247 Hz),158.3, 148.4, 138.9 (m), 127.3, 121.2, 118.8, 116.3, 104.3 (m), 104.1 (m). HRMS (m/z) [M+H]+ obliczone 274.0792, obserwowane 274.0812.
Etap 3:
Ogólna procedura otrzymywania amidosiarczanowych pochodnych 4-(1-fenylo-1/-/-[1,2,3]triazol-4-ylo)-fenolu (5)
Do roztworu izocyjanianu chlorosulfurylu (212.3 mg, 1.50 mmol) w bezwodnym dichlorometanie (0.5 mL) dodano mieszaninę kwasu mrówkowego (70.9 mg, 1.54 mmol) oraz A/,A/-dimetyloacetamidu (1.4 mg, 0.016 mmol). Całość mieszano w temperaturze 40°C przez 3.5 godziny. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór odpowiedniej pochodnej 4-(1-fenylo-1/-/-[1,2,3]triazol-4-ylo)-fenolu (4) (1.00 mmol) w N,N-dimetyloacetamidzie (3.4 mL). Całość mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po upływie tego czasu, mieszaninę reakcyjną wylano na wodę (50 mL). Powstałą zawiesinę mieszano przez 2 godziny. Wytrącony surowy produkt odsączono, przemyto wodą i krystalizowano z acetonitrylu.
Przykład 1 - Etap 3
Otrzymywanie amidosiarczanu 4-[1-(3,5-Bis-trifluorometylo-fenylo)-1/-/-[1,2,3]triazol-4-ylo]-fenylu
NHS
O=S=O
I O
PL 239 999 Β1
Do roztworu izocyjanianu chlorosulfurylu (212.3 mg, 1.50 mmol) w bezwodnym dichlorometanie (0.5 mL) dodano mieszaninę kwasu mrówkowego (70.9 mg, 1.54 mmol) oraz A/,A/-dimetyloacetamidu (1.4 mg, 0.016 mmol). Całość mieszano w temperaturze 40°C przez 3.5 godziny. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór 4-[1-(3,5-Bis-trifluorometylo-fenylo)-1/-/-[1,2,3]triazol-4-ylo]-fenolu (0.373 g, 1.00 mmol) (otrzymanego wg. procedury przedstawionej w przykładzie 1, etap 2), w N,N-dimetyloacetamidzie (3.4 mL). Całość mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po upływie tego czasu, mieszaninę reakcyjną wylano na wodę (50 mL). Powstałą zawiesinę mieszano przez 2 godziny. Wytrącony surowy produkt odsączono, przemyto wodą i krystalizowano z acetonitrylu.
Wydajność 79%; temperatura topnienia 231-232°C (z rozkładem); vmax (KBr)/cnT1 3358, 3145, 1493, 1373, 1277, 1153, 1052, 808, 755; Ή NMR 5h (400 MHz, DMSO) 9.65 (1H, s, CH), 8.68 (2H, s, Ar-H), 8.30 (1H, s, Ar-H), 8.10 (2H, s, NH2), 8.02 (2H, d, J 8.7 Hz, Ar-H), 7.45 (2H, d, J 7.45 Hz, Ar-H); 13C NMR 5c (101 MHz, DMSO) 150.6, 147.6, 138.3, 132.4 (m), 128.6, 127.2, 123.4, 123.3 (q, 1Jc-f 273 Hz), 122.6 (m), 121.1 (m), 121.0. HRMS (m/z) [M+H]+obliczone 453.0456, obserwowane 453.0511.
Przykład 2 - Etap 3
Otrzymywanie amidosiarczanu 4-[1-(3,5-difluoro-fenylo)-1/-/-1,2,3-triazol-4-ylo]-fenylu
Do roztworu izocyjanianu chlorosulfurylu (212.3 mg, 1.50 mmol) w bezwodnym dichlorometanie (0.5 mL) dodano mieszaninę kwasu mrówkowego (70.9 mg, 1.54 mmol) oraz A/,A/-dimetyloacetamidu (1.4 mg, 0.016 mmol). Całość mieszano w temperaturze 40°C przez 3.5 godziny. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór 4-[1-(3,5-difluoro-fenylo)-1/-/-1,2,3-triazol-4-ylo]-fenolu (0.273 g, 1.00 mmol) (otrzymanego wg. procedury przedstawionej w przykładzie 2, etap 2) w A/,A/-dimetyloacetamidzie (3.4 mL). Całość mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po upływie tego czasu, mieszaninę reakcyjną wylano na wodę (50 mL). Powstałą zawiesinę mieszano przez 2 godziny. Wytrącony surowy produkt odsączono, przemyto wodą i krystalizowano z acetonitrylu.
Wydajność 80%; temperatura topnienia 227-228°C; vmax (KBr)/cm‘1 3343, 3155, 1493, 1376, 1227, 1157, 1056, 844, 756; Ή NMR 5h (400 MHz, DMSO) 9.42 (1H, s, CH), 8.09 (1H, s, NH2), 7.99 (2H, d, J 8.7 Hz, Ar-H), 7.86-7.76 (2H, m, Ar-H), 7.51-7.40 (3H, m, Ar-H); 13C NMR 5c (101 MHz, DMSO) 163.4 (d, 1Jc-f 247 Hz), 150.6, 147.2, 138.8 (m), 128.7, 127.2, 123.4, 120.6, 104.5 (m), 104.3 (m). HRMS (m/z) [M+H]+ obliczone 353.0520, obserwowane 353.0548.
W podobny sposób otrzymuje się pozostałe związki o wzorze ogólnym 1 i 2.
B) Badania aktywności diagnostycznej - biologicznej i medycznej otrzymanych związków w teście enzymatycznym
Badania aktywności in vitro otrzymanych nowych związków o wzorze ogólnym 1:
PL 239 999 B1 gdzie Ri = H albo F albo CF3 albo OCF3; R2 = H albo F albo CF3 albo Cl albo Br albo I albo CH3 albo OCH3 albo Et albo iPr albo NO2; R3= H albo F albo CF3 albo OCF3; R4= H albo F albo CF3 albo Cl albo Br albo I albo CH3 albo OCH3; R5= H albo F albo CF3.
Aktywność medyczną i biologiczną związków o wzorze ogólnym 1, mających zastosowanie jako związki aktywne - leki w chorobie nowotworowej i/lub jako inhibitory sulfatazy steroidowej STS, zostały wykonane z wykorzystaniem enzymu sulfatazy steroidowej STS wyizolowanej z łożyska ludzkiego według następującej procedury:
- ludzkie łożysko pozbawione zostało wszelkich błon, a następnie zostało homogenizowane w zimnym buforze Tris-HCl o pH 7.4, zawierającym 0.1% Tritonu X-100 i 0.2% NaN3.
- homogenat został kilkukrotnie zamrażany i rozmrażany, a następnie odwirowany przy 100000 g przez 60 min,
- supernatant został usunięty, a procedura rozpoczynająca się od homogenizacji została 5-krotnie powtórzona.
- ostatecznie enzym został oczyszczony na drodze trójstopniowej chromatografii z wykorzystaniem kolumn: DEAE-celuloza, Con A-Sefaroza i Bio-Gel A-1,5 oraz odpowiednich buforów.
Wszystkie etapy zostały przeprowadzone w temperaturze 4°C.
Aktywność biologiczną i medyczną inhibitorów STS tj. związków według wzoru 1, została oznaczona poprzez analizę przebiegu reakcji enzymatycznej z wykorzystaniem siarczanu p-nitrofenylu (NPS). Objętość końcowa mieszaniny reakcyjnej wyniosła 120 μL (pH = 7.25) i zawierała 0.8 μmol NPS, 40 μmol Tris-HCI oraz odpowiednią ilość enzymu. Po 60 minutach trwania reakcji, do mieszaniny reakcyjnej zostało dodane 0.5 mL 1M NaOH. Uwolniony p-nitrofenol został oznaczony z wykorzystaniem spektrofotometru przy długości fali 405 nm. W końcowym etapie wyznaczono wartości parametru IC50 charakteryzujące zdolność otrzymanych pochodnych do hamowania aktywności sulfatazy steroidowej. Dla wszystkich możliwych związków o wzorze ogólnym 1, które szczegółowo przedstawiono w tabeli 1 jako korzystne amidosiarczanowe pochodne 4-(1-fenylo-1 H-[1,2,3]triazol-4-ylo) fenolu, zaobserwowano aktywność inhibitora względem sulfatazy steroidowej na poziomie parametru IC50 w przedziale od 0.036 do 0.821 μM. Przykładowo wykazano, że dla amidosiarczanu 4-[1-(3,5-difluoro-fenylo)-1 H-1,2,3-triazol-4-ylo]-fenylu IC50 = 0.036 μM, amidosiarczanu 4-[1-(3-trifluorometylo-fenyIo)-1 H -1,2,3-triazol-4-ylo]-fenylu IC50 = 0.180 μM, amidosiarczanu 4-[1-(4-trifluorometoksy-fenylo)-1 H-1,2,3-triazol-4-ylo]-fenylu IC50 = 0.240 μM, amidosiarczanu 4-[1-(3,5-Bis-trifluorometylo-fenylo)-1 H-[1,2,3]triazol-4-ylo]-fenylu
IC50 = 0.821 μM. Z tego względu związki o wzorze ogólnym 1 wykazują działanie biologiczne jak medyczne, i mają zastosowanie medyczne jako leki. Potwierdzono, że nowe związki według wzoru ogólnego 1, jako jeden z możliwych mechanizmów działania biologicznego, wykazują silne działanie hamujące aktywność enzymu sulfatazy steroidowej w niskim mikromolowym lub nanomolowym stężeniu, co jest wystarczające aby związki działały jako leki zaliczane do inhibitorów sulfatazy steroidowej lub też jato związki znajdujące zastosowanie jako inhibitory sulfatazy steroidowej w naukach biologicznych, w tym badaniach diagnostycznych, badaniach klinicznych in vitro. W szczególności związki o wzorze ogólnym 1 mają zastosowanie jako leki w terapii nowotworowej a w szczególności w terapii hormonozależnych nowotworów zwierząt, zwłaszcza ssaków, w tym ludzi.
Zbadano również działanie biologiczne i medyczne związków o wzorze ogólnym 2 mające zastosowanie jako leki o działaniu modulatora receptora estrogenowego lub też jako związki znajdujące zastosowanie w naukach biologicznych, w tym badaniach diagnostycznych jako modulatory receptora estrogenowego. Badanie to przeprowadzono za pomocą wstępnej analizy powinowactwa związków do receptorów estrogenowych w znanych testach in vitro. Potwierdzono działanie biologiczne i medyczne związków przedstawionych w tabeli 2.
Ze względu na fakt, iż związki o wzorze ogólnym 1 mogą być hydrolizowane do związków o wzorze ogólnym 2, zbadano również działanie biologiczne i medyczne związków o wzorze ogólnym 1 mających zastosowanie jako leki o działaniu modulatora receptora estrogenowego lub też jako związki znajdujące zastosowanie w naukach biologicznych, w tym badaniach diagnostycznych jako modulatory receptom estrogenowego. W badaniach z wykorzystaniem standardowego testu in vitro zaobserwowano wysoki stopień powinowactwa związków o wzorze ogólnym 1 do receptorów estrogenowych.
Claims (12)
- PL 239 999 Β1Zastrzeżenia patentowe1. Związki chemiczne imitujące układ steroidowy i zawierające ugrupowanie amidosiarczanowe o wzorze ogólnym 1:gdzie Ri = H albo F albo CF3 albo OCF3; R2= H albo F albo CF3 albo Cl albo Br albo I albo CH3 albo OCH3 albo etyl albo izopropyl albo NO2; R3 = H albo F albo CF3 albo OCF3; R4 = H albo F albo CF3 albo Cl albo Br albo I albo CH3 albo OCH3; Rs= H albo F albo CF3.
- 2. Związki chemiczne o wzorze ogólnym 1:do zastosowania jako leki w chorobie nowotworowej, gdzie R1 = H albo F albo CF3 albo OCF3; R2= H albo F albo CF3 albo Cl albo Br albo I albo CH3 albo OCH3 albo etyl albo izopropyl albo NO2; R3 = H albo F albo CF3 albo OCF3; R4 = H albo F albo CF3 albo Cl albo Br albo I albo CH3 albo OCH3; Rs= H albo F albo CF3.
- 3. Związki chemiczne według zastrz. 2 do zastosowania jako leki o działaniu inhibitora sulfatazy steroidowej w chorobie nowotworowej i/lub jako leki o działaniu modulatorów receptora estrogenowego w chorobie nowotworowej.
- 4. Związki chemiczne do zastosowania według zastrz. 2, znamienne tym, że ma działanie w hormonozależnym nowotworze u zwierząt.
- 5. Związki chemiczne o wzorze ogólnym 1:do zastosowania w diagnostyce jako inhibitor sulfatazy steroidowej w chorobie nowotworowej /lub modulator receptora estrogenowego w chorobie nowotworowej, gdzie R1 = H albo F albo CF3 albo OCF3; R2= H albo F albo CF3 albo Cl albo Br albo I albo CH3 albo OCH3 albo etyl albo izopropyl albo NO2; Rs= H albo F albo CF3 albo OCF3; R4= H albo F albo CF3 albo Cl albo Br albo I albo CH3 albo OCH3; Rs= H albo F albo CF3.PL 239 999 Β1
- 6. Sposób otrzymywania związków o wzorze ogólnym 1:gdzie Ri = H, F, CF3, OCF3; R2= H, F, CF3, Cl, Br, I, CH3, OCH3, etyl, izopropyl, NO2; R3 = H, F, CF3, OCF3; R4= H, F, CF3, Cl, Br, I, CH3, OCH3; Rs=H, F, CF3, przy czym sposób przeprowadza się kilkuetapowo według schematu 1:Etap 1Etap 3gdzie w pierwszym etapie otrzymuje się 4-((trimetylosililo)etynylo)fenol (3) w wyniku reakcji sprzęgania Sonogashiry p-jodofenolu oraz trimetylosililoacetylenu w obecności chlorku palladu (II) (PdCI2), trifenylofosfiny (Ph3P), jodku miedzi (I) (Cul) oraz trietyloaminy (NEt3), a ponadto etap ten przeprowadza się w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika korzystnie w postaci acetonitrylu [ACN]), zaś w drugim etapie otrzymuje się pochodne 4-(1-fenylo-1/-/-[1,2,3]triazol-4-ylo)-fenolu (4) poprzez reakcję 1,3-dipolarnej cykloaddycji pochodnej azydku otrzymanej w wyniku traktowania pochodnej aniliny kolejno azotynem tert-butylu [tBuONO], azydkiem trimetylosililowym [TMSN3] w acetonitrylu [ACN]) z 4-((trimetylosililo)etynylo)fenolem (3), korzystnie w obecności fluorku tetrabutyloamoniowego (TBAF), askorbianianu sodu z pięciowodnym siarczanem miedzi (II) (CUSO4 * 5H2O), zaś w trzecim etapie otrzymuje sięPL 239 999 B1 produkt końcowy w wyniku reakcji generowanego in situ chlorku aminosulfurylu otrzymanego poprzez dodanie kwasu mrówkowego [HCOOH] oraz katalitycznej ilości N,N-dimetyloacetamidu [DMA[ do izocyjanianu chlorosulfurylu w dichlorometanie (DCM] z pochodną 4-(1-fenylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ylo)-fenolu (4) i etap ten przeprowadza się w warunkach bezwodnych.
- 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że pierwszy etap przeprowadzi się w czasie minimum 1 godziny, korzystnie w czasie od 2 do 24 godzin.
- 8. Sposób według zastrz. 6 lub 7, znamienny tym, że drugi etap przeprowadza się w temperaturze pokojowej.
- 9. Sposób według zastrz. 6 lub 7 lub 8, znamienny tym, że drugi etap przeprowadza się in situ bez izolacji lub z izolacją produktów pośrednich.
- 10. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 6-9, znamienny tym, że drugi etap prowadzi się przez co najmniej 12 godzin, korzystnie w czasie od 12 do 48 godzin.
- 11. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 6-10, znamienny tym, że trzeci etap przeprowadza się w warunkach bezwodnych w temperaturze w zakresie od 15 do 40°C, korzystnie 30-40°C, korzystnie w temperaturze pokojowej.
- 12. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 6-11, znamienny tym, że trzeci etap przeprowadza się w czasie minimum 6 godzin.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL425970A PL239999B1 (pl) | 2018-06-18 | 2018-06-18 | A midosiarczanowe pochodne 4-(1-fenylo-1H-[1,2,3]triazol- -4-ylo)-fenolu, ich zastosowanie medyczne i diagnostyczne, oraz sposób otrzymywania amidosiarczanowych pochodnych 4-(1-fenylo- 1H-[1,2,3]triazol-4-ylo)-fenolu |
| CA3101768A CA3101768C (en) | 2018-06-18 | 2018-08-20 | Sulfamate derivatives of 4-(1-phenyl-1h-[1,2,3]triazol-4-yl)-phenol, derivatives of 4-(1-phenyl-1h-[1,2,3]triazol-4-yl)-phenol, their medical use and the method of obtaining 4-(1- phenyl-1h-[1,2,3]triazol-4-yl)-phenyl sulfamate derivatives |
| JP2020570953A JP7160387B2 (ja) | 2018-06-18 | 2018-08-20 | ４－（１－フェニル－１ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル）－フェノールのスルファメート誘導体、４－（１－フェニル－１ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル）－フェノールの誘導体、それらの医療用途、および４－（１－フェニル－１ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル）－フェニルスルファメート誘導体を得る方法 |
| PCT/PL2018/000080 WO2019245393A1 (en) | 2018-06-18 | 2018-08-20 | Sulfamate derivatives of 4-(1-phenyl-1h-[1,2,3]triazol-4-yl)-phenol, derivatives of 4-(1-phenyl-1h-[1,2,3]triazol-4-yl)-phenol, their medical use and the method of obtaining 4-(1-phenyl-1h-[1,2,3]triazol-4-yl)-phenyl sulfamate derivatives |
| US17/252,703 US11939303B2 (en) | 2018-06-18 | 2018-08-20 | Sulfamate derivatives of 4-(1-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)-phenol, derivatives of 4-(1-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)-phenol, their medical use and the method of obtaining 4-(1-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)-phenyl sulfamate derivatives |
| EP18786433.5A EP3790868B1 (en) | 2018-06-18 | 2018-08-20 | Sulfamate derivatives of 4-(1-phenyl-1h-[1,2,3]triazol-4-yl)-phenol, derivatives of 4-(1-phenyl-1h-[1,2,3]triazol-4-yl)-phenol, their medical use and the method of obtaining 4-(1-phenyl-1h-[1,2,3]triazol-4-yl)-phenyl sulfamate derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL425970A PL239999B1 (pl) | 2018-06-18 | 2018-06-18 | A midosiarczanowe pochodne 4-(1-fenylo-1H-[1,2,3]triazol- -4-ylo)-fenolu, ich zastosowanie medyczne i diagnostyczne, oraz sposób otrzymywania amidosiarczanowych pochodnych 4-(1-fenylo- 1H-[1,2,3]triazol-4-ylo)-fenolu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL425970A1 PL425970A1 (pl) | 2020-01-02 |
| PL239999B1 true PL239999B1 (pl) | 2022-02-07 |
Family
ID=63858012
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL425970A PL239999B1 (pl) | 2018-06-18 | 2018-06-18 | A midosiarczanowe pochodne 4-(1-fenylo-1H-[1,2,3]triazol- -4-ylo)-fenolu, ich zastosowanie medyczne i diagnostyczne, oraz sposób otrzymywania amidosiarczanowych pochodnych 4-(1-fenylo- 1H-[1,2,3]triazol-4-ylo)-fenolu |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11939303B2 (pl) |
| EP (1) | EP3790868B1 (pl) |
| JP (1) | JP7160387B2 (pl) |
| CA (1) | CA3101768C (pl) |
| PL (1) | PL239999B1 (pl) |
| WO (1) | WO2019245393A1 (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL239999B1 (pl) | 2018-06-18 | 2022-02-07 | Politechnika Gdanska | A midosiarczanowe pochodne 4-(1-fenylo-1H-[1,2,3]triazol- -4-ylo)-fenolu, ich zastosowanie medyczne i diagnostyczne, oraz sposób otrzymywania amidosiarczanowych pochodnych 4-(1-fenylo- 1H-[1,2,3]triazol-4-ylo)-fenolu |
| CN116589418B (zh) * | 2023-04-22 | 2026-01-23 | 大连理工大学 | 一类2-三氮唑乙烷-1-酮/醇类hsp90/hif-1抑制剂及应用 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4320089B2 (ja) * | 1999-07-06 | 2009-08-26 | あすか製薬株式会社 | フェニルスルファメート誘導体 |
| GB0525323D0 (en) * | 2005-12-13 | 2006-01-18 | Sterix Ltd | Compound |
| WO2009082398A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-02 | University Of Notre Dame Du Lac | Antibacterial compounds and methods of using same |
| JP2011530495A (ja) * | 2008-08-08 | 2011-12-22 | ノイロサーチ アクティーゼルスカブ | ニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーターとして有用な新規のジフェニル１，２，３−トリアゾール誘導体 |
| GB0914767D0 (en) * | 2009-08-24 | 2009-09-30 | Sterix Ltd | Compound |
| EP3089969A2 (en) | 2014-01-03 | 2016-11-09 | Elexopharm GmbH | Inhibitors of 17beta-hydroxysteroid dehydrogenases type 1 and type 2 |
| PL239999B1 (pl) | 2018-06-18 | 2022-02-07 | Politechnika Gdanska | A midosiarczanowe pochodne 4-(1-fenylo-1H-[1,2,3]triazol- -4-ylo)-fenolu, ich zastosowanie medyczne i diagnostyczne, oraz sposób otrzymywania amidosiarczanowych pochodnych 4-(1-fenylo- 1H-[1,2,3]triazol-4-ylo)-fenolu |
-
2018
- 2018-06-18 PL PL425970A patent/PL239999B1/pl unknown
- 2018-08-20 CA CA3101768A patent/CA3101768C/en active Active
- 2018-08-20 EP EP18786433.5A patent/EP3790868B1/en active Active
- 2018-08-20 JP JP2020570953A patent/JP7160387B2/ja active Active
- 2018-08-20 WO PCT/PL2018/000080 patent/WO2019245393A1/en not_active Ceased
- 2018-08-20 US US17/252,703 patent/US11939303B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US11939303B2 (en) | 2024-03-26 |
| CA3101768A1 (en) | 2019-12-26 |
| EP3790868B1 (en) | 2023-01-11 |
| CA3101768C (en) | 2023-12-05 |
| WO2019245393A1 (en) | 2019-12-26 |
| JP7160387B2 (ja) | 2022-10-25 |
| JP2022501310A (ja) | 2022-01-06 |
| EP3790868A1 (en) | 2021-03-17 |
| PL425970A1 (pl) | 2020-01-02 |
| US20210188785A1 (en) | 2021-06-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Navidpour et al. | Design, synthesis, and biological evaluation of substituted 2-alkylthio-1, 5-diarylimidazoles as selective COX-2 inhibitors | |
| Patel et al. | Design, synthesis and anti-diabetic activity of triazolotriazine derivatives as dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors | |
| JP5596543B2 (ja) | Ｈｓｐ９０活性を調節するトリアゾール化合物 | |
| EP1572200B1 (fr) | Derives d'aminoindazoles et leur utilisation comme inhibiteurs de kinases | |
| Youssef et al. | Synthesis and biological evaluation of novel pyrazolyl-2, 4-thiazolidinediones as anti-inflammatory and neuroprotective agents | |
| EP1537087B1 (fr) | Derives de 3-aminoindazole comme inhibiteurs de kinase et compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| JP5410965B2 (ja) | Ｈｓｐ９０活性を調節するトリアゾール化合物 | |
| Salar et al. | New hybrid scaffolds based on hydrazinyl thiazole substituted coumarin; as novel leads of dual potential; in vitro α-amylase inhibitory and antioxidant (DPPH and ABTS radical scavenging) activities | |
| EP2243772B1 (en) | Novel P2X7R antagonists and their use | |
| JP2001508799A (ja) | 新規カンナビノイド受容体モジュレータ | |
| FR2917735A1 (fr) | Nouveaux indazoles substitutes, leur preparation et leur utilisation en therapeutique | |
| HUP0004412A2 (hu) | Heterociklikus vinil-éterek alkalmazása neurológiai rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására | |
| CA2653217A1 (en) | Method for treating proliferative disorders associated with protooncogene products | |
| JP2001516361A (ja) | 新規カンナビノイド受容体作動薬 | |
| KR20220163435A (ko) | 피라졸릴프로판아미드 화합물 및 전립선암의 치료에서의 그 용도 | |
| AU2005221131A1 (en) | Ion channel modulators | |
| PL239999B1 (pl) | A midosiarczanowe pochodne 4-(1-fenylo-1H-[1,2,3]triazol- -4-ylo)-fenolu, ich zastosowanie medyczne i diagnostyczne, oraz sposób otrzymywania amidosiarczanowych pochodnych 4-(1-fenylo- 1H-[1,2,3]triazol-4-ylo)-fenolu | |
| Zhang et al. | Recent research advances in ATX inhibitors: An overview of primary literature | |
| JP2009521430A (ja) | Ｇａｂａ−ｂ受容体モジュレーター | |
| Velidandla et al. | Synthesis of indole-1, 3, 4-oxadiazole based sulfonyl 1, 2, 3-triazoles as potent anticancer and EGFR inhibitors | |
| Haider et al. | Synthesis of novel 2-mercaptobenzoxazole based 1, 2, 3-triazoles as inhibitors of proinflammatory cytokines and suppressors of COX-2 gene expression | |
| Farzaneh et al. | Design, synthesis and biological evaluation of new 1, 3-diphenyl-3-(phenylamino) propan-1-ones as selective cyclooxygenase (COX-2) inhibitors | |
| TW200932217A (en) | Substituted hydantoins | |
| CN1889949A (zh) | PDK－1/Akt信号传导抑制剂 | |
| EP0432209B1 (fr) | Composes phenylpyrroliques utiles en tant que medicaments, leur preparation et leur application |