PL240217B1 - Urządzenie do badania ilości farmaceutycznej substancji aktywnej uwalnianej z implantów o kształcie cylindrycznym - Google Patents

Abstract

Przedmiotem zgłoszenia jest urządzenie do badania ilości farmaceutycznej substancji aktywnej uwalnianej z implantów o kształcie cylindrycznym, jest wyposażone w cylindryczne naczynie (1) na płyn, do którego ma być uwalniany lek oraz ewentualnie w mieszadło mechaniczne do wywołania ruchu płynu w tym naczyniu, zamocowane w statywie usytuowanym obok tego naczynia. Wewnątrz cylindrycznego naczynia (1) na płyn, do którego ma być uwalniany lek, współosiowo z tym naczyniem są umieszczone dwa usytuowane pionowo, jeden na przedłużeniu drugiego cylindry (2, 3) o jednakowej średnicy zewnętrznej i wewnętrznej, połączone ze sobą rozłącznie. Wewnątrz górnego cylindra (2) jest umieszczony, współosiowo z nim, cylinder wewnętrzny (4) o długości mniejszej od długości górnego cylindra (2) i średnicy zewnętrznej mniejszej od średnicy wewnętrznej górnego cylindra (2), takiej że odległość między ścianką wewnętrzną górnego cylindra (2) i ścianką zewnętrzną jego cylindra wewnętrznego (4) jest równa grubości ścianek implantu. Nadto krawędź górnego końca cylindra wewnętrznego (4) jest przymocowana do krawędzi przelotowego, osiowego otworu w pokrywie (8) zamykającej od góry górny cylinder (3). Natomiast wewnątrz dolnego cylindra (3) jest umieszczony współosiowo z nim cylinder wewnętrzny (5) o długości mniejszej od długości dolnego cylindra (3) i średnicy zewnętrznej mniejszej od średnicy wewnętrznej dolnego cylindra (3) takiej że odległość między ścianką wewnętrzną dolnego cylindra (3) i ścianką zewnętrzną jego cylindra wewnętrznego (5) jest równa grubości ścianek implantu. Krawędź dolnego końca tego cylindra wewnętrznego (5) jest przymocowana do krawędzi przelotowego, osiowego otworu w pokrywie (9) zamykającej od dołu dolny cylinder (3). Dolny cylinder (3) jest osadzony w obejmie (6) umieszczonej wewnątrz pierścieniowej podstawy (7) urządzenia i połączonej prętami z tą podstawą. Dodatkowo dolna część dolnego cylindra (3) jest połączona wspornikami (10) z pierścieniową podstawą (7).

Description

PL 240 217 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest urządzenie do badania ilości farmaceutycznej substancji aktywnej uwalnianej z implantów o kształcie cylindrycznym przeznaczonych zwłaszcza do regeneracji lub zastąpienia tkanek i narządów o budowie cylindrycznej.

Dostępność farmaceutyczna jest to mierzona in vitro ilość substancji aktywnej biologicznie, uwalnianej z preparatu farmaceutycznego (z postaci leku) i rozpuszczającej się w otaczającym go płynie ustrojowym. Parametr ten określa również szybkość procesu uwalniania.

Znane urządzenia stosowane do badania dostępności farmaceutycznej imitują warunki panujące w obszarze organizmu, w którym odbywa się uwalnianie leku. Urządzenia te powinny zapewnić utrzymanie stałej temperatury, stałej szybkości mieszania lub przepływu podczas prowadzenia procesu uwalniania farmaceutycznej substancji aktywnej. Ponadto płyn, do którego następuje uwalnianie powinien swym składem naśladować skład docelowego płynu ustrojowego. Pomiar stężenia uwolnionego leku w płynie odbywać się może różnymi metodami, jednakże najczęściej stosowaną jest spektrofotometria UV-Vis.

W Farmakopei Europejskiej (European Pharmacopoeia Ph. Eur. 9th Edition) podane są szczegółowe opisy metod uwalniania dla konkretnych postaci leku. Definiują one między innymi częstość pobierania próbek, sposób przeprowadzania badań oraz interpretacji wyników. W Farmakopei Europejskiej zaleca się sześć rodzajów aparatów do badań uwalnia nia: aparat 1 - aparat koszyczkowy, aparat 2 - aparat łopatkowy, aparat 3 - aparat z ruchomym cylindrem, aparat 4 aparat przepływowy, aparat z dyskiem nośnym oraz aparat z wirującym cylindrem. Znany jest również aparat z ruchomym uchwytem.

Aparaty do uwalniania wyposażone są najczęściej w zestaw zlewek, najczęściej od 6 do 8, umożliwiających jednoczesne prowadzenie pomiarów dla próbek kilku postaci leku. Zlewki mają najczęściej objętość 1 dm³ i wyposażone są w pokrywkę z otworami umożliwiającymi umieszczenie elementu mieszającego, termoelementu kontrolującego temperaturę płynu oraz pobór próbek. Pokrywy zabezpieczają zawarty w zlewce płyn, do którego prowadzi się uwalnianie, przed nadmiernym parowaniem. Zestaw zlewek umieszcza się w łaźni wodnej, która pozwala na utrzymanie zadanej temperatury płynu 37 ± 0,5°C lub 32 ± 0,5°C. Temperatura prowadzenia procesu uwalniania zależy od rodzaju formy leku: dla leków do stosowania wewnętrznego stosuje się temperaturę 37 ± 0,5°C, dla systemów transdermalnych temperaturę 32 ± 0,5°C.

Aparat koszyczkowy, przeznaczony do badania uwalniania się leku w formie tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, tabletek o przedłużonym uwalnianiu, form leku o przedłużonym uwalnianiu oraz kapsułek, jest wyposażony w obracający się koszyczek, najczęściej w postaci walca z siatki ze stali nierdzewnej, w którym umieszcza się badaną postać leku. Koszyczek wprawiany jest w ruch obrotowy z szybkością nie przekraczającą 150 obrotów/minutę, natomiast objętość płynu do uwalniania jest nie mniejsza niż 500 ml i nie większa niż 1000 ml.

W aparacie łopatkowym, który stosuje się do badania uwalniania się leku w formie tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, o przedłużonym uwalnianiu, zawiesin, czopków oraz kapsułek, jest wyposażony w zlewkę zaopatrzoną w mieszadło mechaniczne w kształcie prostopadłościennej łopatki, wywołujące ruch płynu zawartego w zlewce, do którego uwalnia się lek. Objętość płynu umieszczonego w zlewce, do którego uwalnia się lek, powinna wynosić 500 ml - 1000 ml. Lek o danej postaci umieszcza się na dnie zlewki. Szybkość mieszania powinna wynosić 50-70 obrotów/minutę dla leku w formie tabletek, natomiast dla zawiesin od 25 do 70 obrotów /minutę.

Aparat z ruchomym cylindrem, który stosuje się do badania uwalniania się leku w formie tabletek, granulatów, form leku o przedłużonym uwalnianiu, jest wyposażony w cylinder wykonujący ruch posuwisto-zwrotny w osi pionowej. W cylindrze umieszcza się lek o danej postaci. Objętość płynu, do którego jest uwalniany lek, powinna być równa 200-250 ml. Aparaty dostępne komercyjne posiadają objętość od 50 ml.

Aparaty przepływowe, które wykorzystuje się do badania uwalniania się leków w formie tabletek, proszków, granul i mikrogranul, implantów, stentów oraz kapsułek żelatynowych, są wyposażone w celę pomiarową, której budowa jest uzależniona od formy leku, dla której prowadzi się badania, zbiorników płynu oraz rodzaju pompy (tłokowej lub perystaltycznej) wymuszającej przepływ płynu. Lek o danej postaci umieszcza się w celi pomiarowej, przez którą przepuszcza się płyn, do którego ma być uwolniony lek. Dostępne są aparaty przepływowe z systemem otwartym, w których płyn, do którego uwalniany jest lek, przepływa przez celę pomiarową jeden raz oraz aparaty z systemem zamkniętym, w których płyn,

PL 240 217 B1 do którego uwalniany jest lek, krąży w układzie, a układ sprzężony jest z celą pomiarową aparatu UV-Vis. Szybkość przepływu płynu wynosi najczęściej 4-16 ml/minutę i nie może być większa niż 50 ml/minutę.

Aparat z dyskiem nośnym jest przeznaczony do badania uwalniania się leku z nośników w postaci plastrów, najczęściej do badania uwalniania się leków przez barierę transdermalną, a więc do badań leków podawanych przez skórę. Aparat jest wyposażony w dysk o średnicy dużo większej niż jego wysokość, na którym umieszcza się lek. Ruch płynu, do którego uwalniany jest lek, jest wymuszany przez mieszadło wprowadzone przez pokrywę zlewki. Z tego względu do prowadzenia badań możliwe jest wykorzystanie standardowego aparatu 2 - łopatkowego. Pojemność zlewki jest nie większa niż 1000 ml, a temperatura dla pomiarów transdermalnych powinna wynosić 32 ± 0,5°C.

Aparat z wirującym cylindrem stosuje się również do badania uwalniania się leku przez barierę transdermalną. Aparat jest wyposażony w mieszadło umieszczane od góry w zlewce, zakończone metalowym walcem, na którym umieszcza się badaną formę leku. Pojemność zlewki z płynem, tak jak w przypadku aparatu z dyskiem nośnym, powinna wynosić do 1000 ml, a temperatura pomiarów wynosi 32 ± 0,5°C.

Aparaty z ruchomym uchwytem są wyposażone w uchwyty o różnej konstrukcji, odpowiedniej do badanej formy leku. Uchwyt w postaci pręta wykonanego z akrylu służy do badań tabletek o uwalnianiu przedłużonym oraz systemów terapeutycznych OROSTM, uchwyty kątowe, tłokowe oraz cylindryczne do badania leków uwalnianych przez barierę transdermalną. Natomiast uchwyt sprężynowy służy do badania uwalniania leku z tabletek. Uchwyt umieszczony w zlewce z płynem wykonuje ruch posuwisto-zwrotny w płaszczyźnie pionowej. W aparatach z uchwytem ruchomym pojemność zlewki, w której dokonywany jest pomiar, powinna wynosić 50-300 ml.

Poboru próbek do pomiaru stężenia uwolnionego leku dokonuje się najczęściej w odległości nie większej niż jeden centymetr od ścianki zlewki dla wszystkich aparatów, z wyjątkiem aparatów przepływowych. Częstotliwość pobierania próbek uzależniona jest od formy leku, większa powinna być dla form o uwalnianiu kontrolowanym, u których obserwuje się efekt wybuchu, czyli szybkiego uwalniania w początkowej fazie procesu.

Z literatury znane są również metody długoterminowych badań uwalniania się leków w układach in vitro. Należą do nich metody „sample and separate” oraz dializy.

W metodzie „sample and separate”, znanej z czasopisma International Journal of Pharmaceutics, 343 (2007), nośnik leku z lekiem umieszcza się w naczyniu z płynem, do którego uwalnia się lek i próbki do analizy otrzymuje się przez rozdzielenie płynu oraz nośnika z lekiem w drodze filtracji lub wirowania. Płyn zostaje poddany analizie spektrofotometrycznej, zaś naczynie z nośnikiem leku zostaje uzupełnione świeżą porcją płynu, do którego prowadzone jest dalsze uwalnianie leku. Masa leku uwolnionego z nośnika jest wyznaczana jako suma mas leku uwolnionego w każdym etapie procesu.

W czasopiśmie Biotechnology Letters, 32 (2010) opisano badanie uwalniania się leków metodą dializy. W metodzie tej stosuje się membranę do fizycznego oddzielania nośnika leku od medium, do którego zachodzi uwalnianie. Naczynie, w którym znajduje się nośnik z lekiem, jest wyposażone w membranę i najczęściej zanurzone jest w drugim naczyniu wyposażonym w układ mechanicznego mieszania. Substancja aktywna pokonuje dodatkowo opór dyfuzyjny membrany.

Badanie obiema wymienionymi powyżej metodami najczęściej wykorzystywane jest do badań kinetyki uwalniania leku z nośników o małych rozmiarach, na przykład z mikrosfer.

W metodzie „odwróconej dializy”, znanej z czasopisma International Journal of Pharmaceutics, 426 (2012), nośnik z lekiem znajduje się w zewnętrznym naczyniu, natomiast pobór próbek następuje z naczynia z membraną.

Badanie uwalniania się leku metodą wywodzącą się z metody dializy, tak zwaną „sag dialysis”, ujawnioną w czasopiśmie Pharmaceutical Research, 23 (2006), prowadzi się w naczyniu wyposażonym w membranę, wprowadzanym w ruch obrotowy.

Nie jest dotychczas znane prowadzenie pomiaru ilości farmaceutycznej substancji aktywnej uwalnianej z implantów o budowie cylindrycznej, przeznaczonych do regeneracji lub zastąpienia tkanek i narządów, w tym implantów biodegradowalnych, wytwarzanych najczęściej z materiałów polimerowych, w tym z hydrożeli, dla których pomiar ilości uwolnionej farmaceutycznej substancji aktywnej powinie n zostać przeprowadzony dla płynu wypełniającego wewnętrzną część implantu.

Urządzenie według wynalazku rozwiązuje ten problem.

Urządzenie do badania ilości farmaceutycznej substancji aktywnej uwalnianej z implantów o kształcie cylindrycznym, wyposażone w cylindryczne naczynie na płyn, do którego ma być uwalniany

PL 240 217 B1 lek oraz ewentualnie w mieszadło mechaniczne do wywołania ruchu płynu w tym naczyniu, zamocowane w statywie usytuowanym obok tego naczynia, według wynalazku charakteryzuje się tym, że wewnątrz naczynia na płyn, współosiowo z nim są umieszczone dwa usytuowane pionowo, jeden na przedłużeniu drugiego, cylindry o jednakowej średnicy zewnętrznej i wewnętrznej, połączone ze sobą rozłącznie. Wewnątrz górnego cylindra jest umieszczony, współosiowo z nim, cylinder wewnętrzny o długości mniejszej od długości cylindra górnego i średnicy zewnętrznej mniejszej od średnicy wewnętrznej cylindra górnego, takiej że odległość między ścianką wewnętrzną cylindra górnego i ścianką zewnętrzną tego cylindra wewnętrznego jest równa grubości ścianek implantu, do badania którego jest przeznaczone urządzenie, i nadto krawędź górnego końca tego cylindra wewnętrznego jest przymocowana do krawędzi osiowego przelotowego otworu w pokrywie zamykającej od góry cylinder górny. Wewnątrz dolnego cylindra jest umieszczony współosiowo z nim cylinder wewnętrzny o długości mniejszej od długości cylindra dolnego i średnicy zewnętrznej mniejszej od średnicy wewnętrznej cylindra dolnego, takiej że odległość między ścianką wewnętrzną cylindra dolnego i ścianką zewnętrzną tego cylindra wewnętrznego jest równa grubości ścianek implantu, do badania którego jest przeznaczone urządzenie, i nadto krawędź dolnego końca tego cylindra wewnętrznego jest przymocowana do krawędzi osiowego, przelotowego otworu w pokrywie zamykającej od dołu cylinder dolny. Cylinder dolny jest osadzony w obejmie umieszczonej wewnątrz pierścieniowej podstawy i połączonej prętami z tą podstawą. Dodatkowo dolna część dolnego cylindra jest połączona wspornikami z pierścieniową podstawą. Elementy urządzenia są wykonane korzystnie za pomocą technologii drukowania przestrzennego (3D printing), korzystnie z żywic fotoutwardzalnych. Cylindry górny i dolny urządzenia są korzystnie połączone połączeniem wpustowym.

Urządzenie według wynalazku umożliwia badanie dostępności farmaceutycznej leków z implantów o budowie cylindrycznej, o różnej strukturze, wykonanych z różnych materiałów, zarówno przy braku wymuszenia przepływu cieczy, do której jest uwalniany lek, jak i przy wymuszeniu tego przepł ywu, w warunkach odpowiadających warunkom uwalniania leku w organizmie w miejscu wszczepienia implantu, z uwzględnieniem wpływu dyfuzji oraz degradacji implantu na proces uwalniania leku. Urządzenie zapewnia stabilizację implantu podczas badania oraz zabezpiecza przed kontaktem z cieczą, do której jest uwalniany lek, powierzchnię implantu, która nie podlega analizie ilości uwolnionego leku tj. powierzchnię zewnętrzną, krańcowe fragmenty implantu i część jego powierzchni wewnętrznej. Urządzenie według wynalazku można stosować do badania implantów spersonalizowanych tj. o zadanych średnicach zewnętrznych i wewnętrznych, dzięki możliwości szybkiego wytwarzania elementów urządzenia przy użyciu technologii drukowania przestrzennego. Urządzenie nadaje się do wielokrotnego użycia, a wykonanie jego elementów z żywic fotoutwardzalnych umożliwia sterylizację urządzenia za pomocą promieniowania UV.

Przedmiot wynalazku przedstawiono w przykładzie wykonania na rysunku, na którym fig. 1 przedstawia urządzenie według wynalazku w widoku perspektywicznym, fig. 2 - cylinder górny i cylinder dolny urządzenia wsparty na podstawie, w częściowym przekroju, fig. 3 i fig. 4 - wykresy ilości substancji czynnej uwalnianej z implantu, w funkcji czasu.

Elementy urządzenia do badania ilości farmaceutycznej substancji aktywnej uwalnianej z cylindrycznego implantu wykonano z żywicy termoutwardzalnej High Temp firmy Formlabs (USA) techniką druku 3D przy użyciu drukarki Form 2.

Urządzenie jest wyposażone w cylindryczne naczynie 1 na płyn, do którego ma być uwalniany lek. W naczyniu 1 są umieszczone, współosiowo z nim usytuowane pionowo, jeden na przedłużeniu drugiego, dwa cylindry górny 2 i dolny 3 o jednakowej średnicy zewnętrznej i wewnętrznej, połączone ze sobą połączeniem wpustowym. Średnica zewnętrzna górnego cylindra 2 jest równa 9 mm, wewnętrzna 5 mm, zaś długość górnego cylindra 2 jest równa 24 mm. Wewnątrz górnego cylindra 2 jest umieszczony, współosiowo z nim, cylinder wewnętrzny 4 o długości 5 mm, średnicy zewnętrznej 2 mm i średnicy wewnętrznej 1 mm. Odległość między ścianką wewnętrzną cylindra górnego 2 i ścianką zewnętrzną jego cylindra wewnętrznego 4 jest równa grubości ścianek badanego implantu. Krawędź górnego końca cylindra wewnętrznego 4 jest przymocowana do krawędzi przelotowego, osiowego otworu w pokrywie 8 zamykającej od góry górny cylinder 2. Średnica zewnętrzna dolnego cylindra 3 jest równa 9 mm, wewnętrzna 5 mm, zaś długość jest równa 24 mm. Wewnątrz dolnego cylindra 3 jest umieszczony, współosiowo z nim, cylinder wewnętrzny 5 o średnicy zewnętrznej równej 2 mm, wewnętrznej 1 mm i długości 5 mm. Odległość między ścianką wewnętrzną cylindra dolnego 3 i ścianką zewnętrzną tego cylindra wewnętrznego 5 jest równa grubości ścianek badanego implantu. Nadto krawędź dolnego końca cylindra wewnętrznego 5 jest przymocowana do krawędzi przelotowego, osiowego otworu w pokrywie 9 zamykającej od dołu dolny cylinder 3. Cylinder dolny 3 jest osadzony w obejmie 6 umieszczonej

Claims (3)

1. PL 240 217 B1 wewnątrz pierścieniowej podstawy 7 urządzenia. Obejma 6 jest połączona prętami z pierścieniową podstawą 7. Średnica zewnętrzna pierścieniowej podstawy 7 jest równa 34 mm, zaś jej wysokość 5 mm. Dodatkowo dolna część dolnego cylindra 3 jest połączona z pierścieniową podstawą 7 dwoma wspornikami 10 o grubości 1,5 mm.

   Badaniu poddano implant cylindryczny, którego szkielet wewnętrzny o kształcie helikalnym wykonany z polikaprolaktamu zawierał homogenicznie rozproszony kwas salicylowy w ilości 5% w stosunku do masy polikaprolaktamu, zaś warstwa zewnętrzna była wykonana z hydrożelu chitozanowego. Grubość ścianek implantu była równa 1,5 mm.

   Wytworzony cylindryczny implant umieszczono wewnątrz cylindrów 2 i 3, po ich rozłączeniu tak, że dolną część implantu zamocowano na cylindrze wewnętrznym 5 dolnego cylindra 3, zaś górną część implantu na cylindrze wewnętrznym 4 górnego cylindra 2, po czym połączono cylinder górny 2 i dolny 3 połączeniem wpustowym. Implant wypełniał szczelnie przestrzeń między górnym cylindrem 2 i jego cylindrem wewnętrznym 4 oraz przestrzeń między cylindrem dolnym 3 i jego cylindrem wewnętrznym 5. Następnie w naczyniu 1 umieszczono roztwór buforowanej soli fizjologicznej o pH 7,4 (roztwór PBS), w takiej ilości, że z płynem tym miała kontakt powierzchnia wewnętrzna implantu o wielkości 188 mm². Pomiar stężenia uwalnianego kwasu salicylowego w roztworze PBS prowadzono w temperaturze 37°C w czasie 48 godzin metodą spektrofotometryczną przy długości fali 297 nm. Wykres ilustrujący wyniki pomiarów stężenia kwasu salicylowego w roztworze PBS, w funkcji czasu przedstawiono na fig. 3 rysunku.

   Postępując analogicznie jak opisano powyżej badano ilość kwasu salicylowego uwalnianego z implantu o kształcie cylindrycznym, wykonanego jak opisano powyżej, do roztworu PBS, w warunkach jak opisano powyżej, z tym że szkielet wewnętrzny implantu wykonany z polikaprolaktamu zawierał 2,5% homogenicznie rozproszonego kwasu salicylowego w stosunku do masy polikaprolaktamu. Wykres ilustrujący wyniki pomiarów stężenia kwasu salicylowego w roztworze PBS, w funkcji czasu przedstawiono na fig. 4 rysunku.

   Zastrzeżenia patentowe

   1. Urządzenie do badania ilości farmaceutycznej substancji aktywnej uwalnianej z implantów o kształcie cylindrycznym, wyposażone w cylindryczne naczynie na płyn, do którego ma być uwalniany lek oraz ewentualnie w mieszadło mechaniczne do wywołania ruchu płynu w tym naczyniu, zamocowane w statywie usytuowanym obok tego naczynia, znamienne tym, że wewnątrz cylindrycznego naczynia (1) na płyn, do którego ma być uwalniany lek, współosiowo z tym naczyniem są umieszczone dwa usytuowane pionowo, jeden na przedłużeniu drugiego cylindry (2, 3) o jednakowej średnicy zewnętrznej i wewnętrznej, połączone ze sobą rozłącznie, przy czym wewnątrz górnego cylindra (2) jest umieszczony, współosiowo z nim, cylinder wewnętrzny (4) o długości mniejszej od długości górnego cylindra (2) i średnicy zewnętrznej mniejszej od średnicy wewnętrznej górnego cylindra (2), takiej że odległość między ścianką wewnętrzną górnego cylindra (2) i ścianką zewnętrzną jego cylindra wewnętrznego (4) jest równa grubości ścianek implantu, do badania którego jest przeznaczone urządzenie, i nadto krawędź górnego końca tego cylindra wewnętrznego (4) jest przymocowana do krawędzi przelotowego, osiowego otworu w pokrywie (8) zamykającej od góry górny cylinder (3), natomiast wewnątrz dolnego cylindra (3) jest umieszczony współosiowo z nim cylinder wewnętrzny (5) o długości mniejszej od długości dolnego cylindra (3) i średnicy zewnętrznej mniejszej od średnicy wewnętrznej dolnego cylindra (3), takiej że odległość między ścianką wewnętrzną dolnego cylindra (3) i ścianką zewnętrzną jego cylindra wewnętrznego (5) jest równa grubości ścianek implantu, do badania którego jest przeznaczone urządzenie, i nadto krawędź dolnego końca tego cylindra wewnętrznego (5) jest przymocowana do krawędzi przelotowego, osiowego otworu w pokrywie (9) zamykającej od dołu dolny cylinder (3), ponadto dolny cylinder (3) jest osadzony w obejmie (6) umieszczonej wewnątrz pierścieniowej podstawy (7) urządzenia i połączonej prętami z tą podstawą, dodatkowo dolna część dolnego cylindra (3) jest połączona wspornikami (10) z pierścieniową podstawą (7).
2. 2. Urządzenie według zastrz. 1, znamienne tym, że jego elementy są wykonane korzystnie za pomocą technologii drukowania przestrzennego 3D, korzystnie z żywic fotoutwardzalnych.
3. 3. Urządzenie według zastrz. 1, znamienne tym, że górny cylinder (2) i dolny cylinder (3) są korzystnie połączone połączeniem wpustowym.