PL240449B1 - Pochodna terpenoidowa do zastosowania w chemoprewencji i wspomaganiu chemioterapii nowotworów - Google Patents
Pochodna terpenoidowa do zastosowania w chemoprewencji i wspomaganiu chemioterapii nowotworów Download PDFInfo
- Publication number
- PL240449B1 PL240449B1 PL429790A PL42979019A PL240449B1 PL 240449 B1 PL240449 B1 PL 240449B1 PL 429790 A PL429790 A PL 429790A PL 42979019 A PL42979019 A PL 42979019A PL 240449 B1 PL240449 B1 PL 240449B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- cells
- chemoprevention
- tmpe
- application
- cancer chemotherapy
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 9
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 title claims description 6
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 title claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title description 6
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 20
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229930003658 monoterpene Natural products 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(diethylamino)-3-(diethyliminiumyl)-3h-xanthen-9-yl]-5-sulfobenzene-1-sulfonate Chemical compound C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 150000002773 monoterpene derivatives Chemical class 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MOQGCGNUWBPGTQ-UHFFFAOYSA-N 2,6,6-trimethyl-1-cyclohexene-1-carboxaldehyde Chemical compound CC1=C(C=O)C(C)(C)CCC1 MOQGCGNUWBPGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 235000002577 monoterpenes Nutrition 0.000 description 3
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 2
- 101001017818 Homo sapiens ATP-dependent translocase ABCB1 Proteins 0.000 description 2
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- -1 monocyclic monoterpenoid Chemical class 0.000 description 2
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KIUWMWRUDLFNMP-UHFFFAOYSA-N (4-prop-1-en-2-ylcyclohexen-1-yl)methyl 3-bromo-2-oxopropanoate Chemical compound C(=C)(C)C1CC=C(CC1)COC(C(CBr)=O)=O KIUWMWRUDLFNMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRRZDZJYSJLDBS-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CBr PRRZDZJYSJLDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000379194 Abies sibirica Species 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 241000990235 Acacia victoriae Species 0.000 description 1
- 208000014085 Chronic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001972 Gardenia jasminoides Species 0.000 description 1
- 206010018367 Glomerulonephritis chronic Diseases 0.000 description 1
- 235000010254 Jasminum officinale Nutrition 0.000 description 1
- 240000005385 Jasminum sambac Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012627 chemopreventive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124443 chemopreventive agent Drugs 0.000 description 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000006993 memory improvement Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 231100000028 nontoxic concentration Toxicity 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001269 time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 150000003648 triterpenes Chemical group 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/608—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a ring other than a six-membered aromatic ring in the acid moiety
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna terpenoidowa do zastosowania w chemoprewencji i wspomaganiu chemioterapii nowotworów, zwłaszcza nowotworu jelita grubego.
Nowotwory stanowią jedne z najpowszechniejszych chorób na świecie. Częstość ich występowania stale rośnie i jest na tyle wysoka, że zaliczane są do głównych chorób cywilizacyjnych. Różnorodność linii komórek nowotworowych oraz indywidualne predyspozycje pacjenta pociągają za sobą konieczność poszukiwania nowych rozwiązań terapeutycznych w aspekcie stosowanego leczenia. Terpenoidy to jedna z najliczniejszych i najbardziej zróżnicowanych grup substancji chemicznych pochodzenia naturalnego, stanowiąca bogaty rezerwuar związków o aktywności biologicznej, w tym również aktywności przeciwnowotworowej.
Ze stanu techniki znane są monoterpeny do leczenia zespołu suchego oka (WO2019040772). Zgłoszenie US2018153851 ujawnia monoterpeny wykorzystywane do leczenia chorób przewlekłych układu oddechowego. US2018360792 dostarcza monoterpenoidy skuteczne w leczeniu łysienia plackowatego oraz kompozycje do stosowania na skórę. Publikacja JP2011074092 ujawnia kompozycję zawierającą monocykliczny monoterpenoid do podawania doocznie. CN107411083 zapewnia kompozycję zawierającą monoterpenoidy uzyskane z gardenii jaśminowatej do stosowania w procesie poprawy pamięci i zaburzeniach snu. NEO218 (3-bromo-2-oxo-propionic acid 4-isopropenyl-cyclohex-1-enylmethyl ester) ujawniony w publikacji WO2018102412 jest nowym związkiem utworzonym w wyniku wiązania kowalencyjnego dwóch związków 3-bromopirogronianu (3-BF), środka alkilującego hamującego metabolizm komórek nowotworowych, oraz alkoholu perylowego (POH), naturalnego monoterpenu o własnościach przeciwrakowych. JP2014224148 dostarcza kompozycję farmaceutyczną indukującą hamowanie angiogenezy, aktywującą proces apoptozy komórek a także spowalniającą wzrost komórek nowotworowych. Kompozycja zawiera monoterpenoidy uzyskane z ekstraktu z jodły syberyjskiej. Dodatkowo formulacja ma zastosowanie w leczeniu chorób związanych z procesem angiogenezy takich jak retinopatia, chroniczne i ostre zapalenie nerek, łuszczyca, chroniczna astma, endometrioza i inne. US2011294752 ujawnia nowe mieszaniny saponin i związki wyizolowane z akacji (Acacia victoriae) zawierające resztę triterpenową, do której dołączone są reszty oligosacharydowe i monoterpenoidowe. Mieszaniny i związki mają własności regulujące apoptozę i cytotoksyczność komórek i wykazują potencjał przeciwnowotworowy wobec różnego typu komórek rakowych.
Głównym celem współczesnych badań nad nowotworami z wykorzystaniem terpenoidów jest identyfikacja substancji o pożądanych właściwościach oraz ustalenie molekularnych mechanizmów ich działania na poziomie in vitro oraz in vivo. Niezwykle istotne jest też uzyskanie nowych pochodnych, o ściśle określonych modyfikacjach w strukturze cząsteczki, które pozwolą na zwiększenie efektywności działania chemoprewencyjnego związku lub zastosowania go jako czynnika modulującego farmakokinetykę standardowych leków przeciwnowotworowych.
Celem wynalazku jest dostarczenie skutecznego środka o własnościach chemoprewencyjnych i wspierającego chemioterapię nowotworów.
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze 1 do zastosowania w chemoprewencji i wspomaganiu chemioterapii nowotworów, zwłaszcza nowotworu jelita grubego.
O ch3
WZÓR 1
Opis figur
Fig. 1 Zależność przeżywalności komórek linii LoVo/Dx i HT/29/Dx od stężenia TMPE.
Istotność statystyczną wyznaczano przy zastosowaniu testu t-Studenta (* P < 0,05).
Fig 2. Elektroforegram przedstawiający całkowity DNA, izolowany z komórek LoVo/Dx i HT29/Dx po inkubacji TMPE. M - marker Fast Ruler Low Rangę.
PL 240 449 Β1
Fig. 3A. Zależność przeżywaIności komórek linii LoVo/Dx od stężenia doksorubicyny w obecności TMPE. Istotność statystyczną wyznaczano przy zastosowaniu testu t-Studenta (* P < 0,05).
Fig. 3B. Zależność przeżywałności komórek linii HT29/Dx od stężenia doksorubicyny w obecności TMPE. Istotność statystyczną wyznaczano przy zastosowaniu testu t-Studenta (* P < 0,05).
Fig. 4. Akumulacja doksorubicyny w komórkach LoVo i LoVo/Dx w obecności nowo zsyntezowanej pochodnej TMPE. Istotność statystyczną wyznaczano przy zastosowaniu testu t-Studenta (* P < 0,05). Kontrola - akumulacja doksorubicyny w komórkach bez TMPE.
Fig. 5. Akumulacja doksorubicyny w komórkach HT i HT29/Dx w obecności nowo zsyntezowanej pochodnej TMPE. Istotność statystyczną wyznaczano przy zastosowaniu testu t-Studenta (* P < 0,05). Kontrola - akumulacja doksorubicyny w komórkach bez TMPE.
Przykład 1
Charakterystyka i otrzymywanie 3-(2,6,6-Trimetylocykloheks-1-en-1-ylo)prop-2-enianu etylu
Wzór sumaryczny: C14H22O2; Masa molowa: 222,32
HRMS: (TOFMS ES+) obliczone dla: [C14H22O2] 223.1698, znaleziono [M+] 223.1699
Ή NMR (600 MHz, CDCh, δ, ppm) 1.03-1.06 (m, 3H, przy C-13 i C-14), 1.39-1.42 (m, 3H, przy C-11), 1.60-1.63 (m, 2H, przy C-5), 1.68-1.72 (m, 3H, przy C-12), 1.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H, przy C-4), 2.05 (m, 2H, przy C-3), 4.10-4.18 (m, 2H, przy C-10), 5.94 (s, 1H, przy C-8), 7.29 (s, 1H, przy C-7).
13C NMR (150 MHz, CDCh, δ, ppm) 15.96 (C-15), 20.72 (C-4), 21.44 (C-12), 28.48 (C-13), 28.56 (C-14), 33.72 (C-3), 34.61 (C-6), 35.64 (C-5), 61.54 (C-10), 107.77 (C-8), 124.06 (C-1), 134.70 (C-11), 148.51 (C-7), 174.02 (C-9).
Sposób wytwarzania 3-(2,6,6-Trimetylocykloheks-1-en-1-ylo)prop-2-enianu etylu polega na reakcji Hornera-Wadswortha-Emmonsa. 3-(2,6,6-trimetylocykloheks-1-en-1-ylo)prop-2-enianem etylu został otrzymany w wyniku reakcji β-cyklocitralu z fosfonooctanu trietylu wobec wodorku sodu i tetra hydrofuranu jako środowiska reakcji.
Do dwuszyjnej kolby okrągłodennej umieszczonej w łaźni lodowej, zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne, chłodnicę zwrotną i zabezpieczonej przed dostępem wilgoci, dodano 0.45 g (19 mmol) wodorku sodu oraz wkroplono, przy jednoczesnym mieszaniu, 10 ml tetrahydrofuranu. Następnie, dodano 1,5 g (2,0 mmol) fosfonooctanu trietylu w 10 ml tetrahydrofuranu i całość mieszano przez 15 minut. Po tym czasie wkroplono, przy jednoczesnym mieszaniu, roztwór 0,5 g aldehydu, β-cyklocitralu w 20 ml tetrahydrofuranu. Po odczekaniu 30 minut od zakończenia wkraplania, łaźnia lodowa została zdjęta. Reakcja przebiegała według schematu.
Mechanizm reakcji polega na tym, że grupa karbonylowa ketonu reaguję z α-metalicznym fosfonianem, w tym przypadku fosfonooctanem trietylu dając alken w postaci olefin oraz łatwo rozpuszczalne estry w rozpuszczalnikach organicznych lub kwasy fosforowe. Reakcja Hornera-Wadswortha-Emmonsa rozpoczyna się od deprotonowania fosfonianu z wytworzeniem karboanionu fosfonianowego. Nukleofilowy reagent przyłącza się do aldehydu (lub ketonu), przy czym etap ten wpływa na szybkość reakcji. Końcowa eliminacja prowadzi do powstania związku: (E)-alken i (Z)-alken.
Reakcja była kontrolowana za pomocą TLC i prowadzona do momentu całkowitego przereagowania substratu (72 h). Po zakończeniu reakcji do mieszaniny reakcyjnej dodano 45 ml wody destylowanej i całość ekstrahowano trzykrotnie 30 ml porcjami heksanu. Fazę organiczną wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu i przesączono. Następnie odparowano nadmiar rozpuszczalnika. Otrzymano 0,12 g surowego produktu, który następnie oczyszczono przy użyciu kolumny chromatograficznej typu „Flash” jako eluent stosując heksan i octan etylu w stosunku 5:3. Uzyskano 0,10 g czystego produktu, co stanowi 51% wydajności.
PL 240 449 Β1
P rzykład 2
Badanie aktywności biologicznej nowej pochodnej terpenoidowej
Badania in vitro z zastosowaniem nowo zsyntezowanej pochodnej przeprowadzone zostały na liniach komórek raka jelita grubego LoVo/Dx i HT29/Dx, które wykazują oporność na lek cytostatyczny -doksorubicynę. Badane linie charakteryzują się nadekspresją transportera wielolekowego ABCB1 odpowiedzialnego za aktywne wypompowywanie leku do przestrzeni zewnątrzkomórkowej, co w sposób bezpośredni przyczynia się do braku wrażliwości komórek na stosowany chemoterapeutyk.
Wpływ związku wg wynalazku na wzrost w/w komórek nowotworowych oceniono przy użyciu testu z sulforodamina B (SRB). Sulforodamina B jest barwnikiem wiążącym się z aminokwasami białek komórkowych, co pozwala na oznaczenie całkowitej ilości białka komórkowego, a co za tym idzie ilości komórek po zakończeniu eksperymentu. Metoda SRB została również wykorzystana do zbadania zmian w cytotoksyczności doksorubicyny, w obecności zsyntezowanej pochodnej. Przeprowadzone doświadczenia wykazały zależną od stężenia zdolność TMPE do hamowania wzrostu zarówno komórek linii LoVo/Dx jak i HT29/Dx (Fig. 1). ‘
Ponadto, w obecności TMPE zaobserwowano tzw. drabinkę apoptotyczną uzyskaną w wyniku konwencjonalnej elektroforezy DNA pochodzącego z komórek inkubowanych ze związkiem w stężeniu 100 μΜ (Fig. 2). Wynik ten sugeruje indukcję apoptozy w komórkach HT/29 i LoVo/Dx przez związek według wynalazku.
W badaniach wykazano, że zastosowanie niskiego (5 μΜ) nietoksycznego stężenia TMPE w połączeniu z doksorubicyną powodowało zwiększenie cytotoksyczności komórek charakteryzujących się nadekspresją P-gp (HT29/Dx (Fig. 3B) i LoVo/Dx (Fig. 3A)) w porównaniu do działania samego leku.
W badaniach spektrofluorymetrycznych polegających na pomiarze wewnątrzkomórkowej fluorescencji doksorubicyny wykorzystano, oprócz opornych na ten lek linii komórkowych, linie komórek LoVo i HT29. Wykazują one wrażliwość na doksorubicynę, a tym samym stanowiły parę linii kontrolnych w doświadczeniu. Ich wykorzystanie pozwoliło na potwierdzenie, czy TMPE wykazuje cechy modulatora oporności, uwrażliwiającego komórki na działanie leku. Badania wykazały, że zwiększona cytotoksyczność kombinacji TMPE/lek względem komórek opornych wynika z większej koncentracji leku w jądrach komórek nowotworowych w obecności zsyntezowanej pochodnej (Fig. 4 i Fig. 5).
Powyższe wyniki są dowodem na zdolność związku według wynalazku do hamowania aktywności P-gp, a tym samym do ograniczenia wypływu leku poza komórkę. Na podstawie przeprowadzonych badań można stwierdzić, że TMPE moduluje fenotyp wielolekowej oporności w linii ludzkich komórek nowotworowych raka jelita grubego. Wskazuje to, że otrzymana pochodna będzie skutecznym środkiem chemoprewencyjnym i wspomagającym chemioterapię nowotworów.
Claims (1)
1 . Związek o wzorze 1 do zastosowania w chemoprewencji i wspomaganiu chemioterapii nowotworów, zwłaszcza nowotworu jelita grubego.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL429790A PL240449B1 (pl) | 2019-05-06 | 2019-05-06 | Pochodna terpenoidowa do zastosowania w chemoprewencji i wspomaganiu chemioterapii nowotworów |
| PCT/PL2020/050035 WO2020226520A1 (en) | 2019-05-06 | 2020-05-06 | A new terpenoid derivative and its use in chemoprevention and supporting cancer chemotherapy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL429790A PL240449B1 (pl) | 2019-05-06 | 2019-05-06 | Pochodna terpenoidowa do zastosowania w chemoprewencji i wspomaganiu chemioterapii nowotworów |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL429790A1 PL429790A1 (pl) | 2020-11-16 |
| PL240449B1 true PL240449B1 (pl) | 2022-04-04 |
Family
ID=73050628
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL429790A PL240449B1 (pl) | 2019-05-06 | 2019-05-06 | Pochodna terpenoidowa do zastosowania w chemoprewencji i wspomaganiu chemioterapii nowotworów |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL240449B1 (pl) |
| WO (1) | WO2020226520A1 (pl) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007098118A2 (en) * | 2006-02-16 | 2007-08-30 | Byron Robinson Pharmaceutical, Inc. | Antineoplastic and curcumin derivatives and methods of preparation and use |
| BRPI0809856B1 (pt) * | 2007-03-30 | 2016-08-23 | Givaudan Sa | composto de bloqueio de nota desagradável (off-note) amarga, composição de sabor, produto consumível e método de bloqueio de notas desagradáveis em produtos consumíveis |
-
2019
- 2019-05-06 PL PL429790A patent/PL240449B1/pl unknown
-
2020
- 2020-05-06 WO PCT/PL2020/050035 patent/WO2020226520A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL429790A1 (pl) | 2020-11-16 |
| WO2020226520A1 (en) | 2020-11-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5736576A (en) | Method of treating malignant tumors with thyroxine analogues having no significant hormonal activity | |
| Nakagawa-Goto et al. | Novel sesquiterpene lactone analogues as potent anti-breast cancer agents | |
| Sun et al. | Design, synthesis and biological evaluation of benzoylacrylic acid shikonin ester derivatives as irreversible dual inhibitors of tubulin and EGFR | |
| An et al. | Synthesis, in vitro and in vivo evaluation of new hybrids of millepachine and phenstatin as potent tubulin polymerization inhibitors | |
| Tao et al. | CT1-3, a novel magnolol-sulforaphane hybrid suppresses tumorigenesis through inducing mitochondria-mediated apoptosis and inhibiting epithelial mesenchymal transition | |
| JP2019523245A (ja) | オーファン核内受容体Ｎｕｒ７７のリガンド及びその使用 | |
| HK1210432A1 (en) | Doxorubicin adjuvants to reduce toxicity and methods for using the same | |
| JP2019523230A (ja) | 抗転移性２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン、それらの合成、および同薬剤の使用方法 | |
| Zhu et al. | Synthesis and evaluation of anticancer activity of BOC26P, an ortho-aryl chalcone sodium phosphate as water-soluble prodrugs in vitro and in vivo | |
| US6566341B1 (en) | Derivative of isoindigo, indigo and indirubin for the treatment of cancer | |
| PL240449B1 (pl) | Pochodna terpenoidowa do zastosowania w chemoprewencji i wspomaganiu chemioterapii nowotworów | |
| EP3221284B1 (en) | 13-cis-ramba retinamides that degrade mnks for treating cancer | |
| Chen et al. | Synthesis of melampomagnolide B derivatives as potential anti-Triple Negative Breast Cancer agents | |
| Cloutier et al. | Design of novel 4-maleimidylphenyl-hydrazide molecules displaying anti-inflammatory properties: Refining the chemical structure | |
| EP2909171B1 (fr) | Composés 3,4-bis(catéchol)pyrrole n-substitués, leur préparation et utilisation dans le traitement du cancer | |
| JP2006528692A (ja) | 低酸素症への細胞応答を阻害するサウルルスセルヌウス化合物 | |
| CN110003069A (zh) | 一种含硒化合物及其用途 | |
| Liu et al. | Anti-cancer activity of the glycyrrhetinic acid derivatives with an inhibitory inflammatory microenvironment | |
| US7375132B2 (en) | Compounds and methods for inhibiting cellular responses to hypoxia | |
| CN113004268B (zh) | 一种抑制肿瘤细胞生长的噻唑化合物及其用途 | |
| RU2809516C1 (ru) | Производное (S)-4-оксо-N-(1,2,3,10-тетраметокси-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил)пентанамида и его применение | |
| CA2925293C (en) | Compounds useful in the treatment of neoplastic diseases | |
| KR101418059B1 (ko) | 후박 추출물을 포함하는 항암용 조성물 | |
| US20190046543A1 (en) | Method of sensitizing cancer cells to the cytotoxic effects of apoptosis inducing ligands in cancer treatment | |
| JP2024547027A (ja) | エポキシステロイド |