PL241161B1 - Sposób otrzymywania czwartorzędowych soli N-(4,6-dipodstawionych-1,3,5-triazyn-2-ylo)-amoniowych kwasów sulfonowych - Google Patents

Sposób otrzymywania czwartorzędowych soli N-(4,6-dipodstawionych-1,3,5-triazyn-2-ylo)-amoniowych kwasów sulfonowych Download PDF

Info

Publication number
PL241161B1
PL241161B1 PL416560A PL41656016A PL241161B1 PL 241161 B1 PL241161 B1 PL 241161B1 PL 416560 A PL416560 A PL 416560A PL 41656016 A PL41656016 A PL 41656016A PL 241161 B1 PL241161 B1 PL 241161B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
solution
acetonitrile
mol
sulfonic acid
formula
Prior art date
Application number
PL416560A
Other languages
English (en)
Other versions
PL416560A1 (pl
Inventor
Zbigniew KAMIŃSKI
Zbigniew Kamiński
Beata Kolesińska
Justyna Frączyk
Anna GZIK
Anna Gzik
Małgorzata Walczak
Monika Świontek
Wojciech Lipiński
Julita Kościuk
Agata Chaberska
Original Assignee
Politechnika Lodzka
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Politechnika Lodzka filed Critical Politechnika Lodzka
Priority to PL416560A priority Critical patent/PL241161B1/pl
Publication of PL416560A1 publication Critical patent/PL416560A1/pl
Publication of PL241161B1 publication Critical patent/PL241161B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/42—One nitrogen atom
    • C07D251/46—One nitrogen atom with oxygen or sulfur atoms attached to the two other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/16—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Przedmiotem zgłoszenia jest sposób otrzymywania czwartorzędowych soli N-(4,6-dipodstawionych-1,3,5-triazyn-2-ylo)-amoniowych kwasów sulfonowych, o wzorze ogólnym 1, w którym R1, R2 oznaczają grupy alkilowe lub benzylowe, R3, R4, R5 oznaczają podstawniki alkilowe lub podstawione alkilowe aminy trzeciorzędowej lub tworzą N-podstawiony układ cykliczny lub bicykliczny zwłaszcza z atomem azotu w położeniu przyczółkowym, w którym R3, R4, R5 tworzą N-podstawiony układ bicykliczny wywodzący się ze strychniny, brucyny, chininy, chinidyny, cynchoniny lub cynchonidyny, natomiast -O-SO2R6 oznacza anion kwasu sulfonowego, w którym R6 oznacza grupę alkilową, podstawioną grupę alkilową, cykloalkilową, podstawioną grupę cykloalkilową, arylową, podstawioną grupę arylową, polega na tym, że z roztworu kwasu sulfonowego o wzorze R6SO2-OH, w którym R6 ma wyżej podane znaczenie, w rozpuszczalniku organicznym i z roztworu aminy trzeciorzędowej o wzorze NR3R4R5, w którym R3, R4, R5 mają wyżej podane znaczenie, w rozpuszczalniku organicznym sporządza się mieszaninę, do której wprowadza się w dowolnej kolejności akceptor chlorowodoru użyty w nadmiarze oraz roztwór 2-chloro-4,6-dipodstawionej-1,3,5-triazyny w rozpuszczalniku organicznym i prowadzi proces czwartorzędowania, a po zakończeniu reakcji czwartorzędowania wydziela się produkt finalny. Sposób polega także na tym, że sporządza się zawiesinę akceptora chlorowodoru w rozpuszczalniku organicznym, do której wprowadza się mieszaninę roztworu kwasu sulfonowego i roztworu aminy trzeciorzędowej, a następnie dodaje się roztwór 2-chloro-4,6-dipodstawionej-1,3,5-triazyny w rozpuszczalniku organicznym i prowadzi proces czwartorzędowania.

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania czwartorzędowych soli A/-(4,6-dipodstawionych-1,3,5-triazyn-2-ylo)-amoniowych kwasów sulfonowych, o wzorze ogólnym 1
w którym R1, R2 oznaczają grupy metylowe lub benzylowe, R3, R4, R5 oznaczają grupy metylowe lub N, R3, R4 i R5 tworzą razem podstawnik N-metylomorfoliniowy, N-metylopiperydynowy, N-metylopirolidynowy, N-chinuklidynowy, N-DABCO lub N-brucynowy, natomiast “O-SChR6 oznacza anion kwasu sulfonowego, w którym R6 oznacza grupę metylową, trifluorometylową, podstawnik 4-toluenowy, 4-chlorobenzenowy, benzenowy, D-kamforowy.
Sole A/-triazynyloamoniowe są stosowane jako odczynniki kondensujące, między innymi w procesach wytwarzania kwasów nukleinowych, peptydów, estrów peptydów, amidów, estrów, bezwodników kwasów karboksylowych. Sole N-triazynyloamoniowe, jak czwartorzędowe chlorki A/-triazynyloamoniowe, bis-chlorki A/,A/-ditriazynyloamoniowe, nadchlorany, tetrafluoroborany, heksafluorofosforany A/-triazynyloamoniowe, stosowane jako odczynniki kondensujące, posiadają szereg niedogodności. I tak chlorotriazyny oraz chlorki triazynyloamoniowe są niedostatecznie trwałe i podatne na procesy dealkilowania pod działaniem silnie nukleofilowego anionu chlorkowego, natomiast sole triazynyloamoniowe kwasu tetrafluoroborowego, nadchlorowego i heksafluorofosforowego zanieczyszczają środowisko.
Wymienionych wad nie posiadają sulfoniany A/-triazynyloamoniowe, znane z opisów patentowych EP 1586566 i PL 211025 oraz z publikacji w czasopiśmie European Journal of Organie Chemistry 2015, 401-408. Sulfoniany A/-triazynyloamoniowe składają się z dwóch elementów, fragmentu A/-triazynyloamoniowego obdarzonego ładunkiem dodatnim i fragmentu anionowego wywodzącego się z kwasu alkilosulfonowego lub arylosulfonowego. Fakt ten oznacza, że ich reaktywność i inne właściwości mogą być modulowane budową obu fragmentów soli: kationowego fragmentu A/-triazynyloamoniowego i fragmentu anionowego wywodzącego się z kwasu sulfonowego. Podstawową zaletą sulfonianów A/-triazynyloamoniowych jest podwyższona stabilność umożliwiająca ich zastosowanie nawet w mało zachowawczych warunkach wymaganych w kondensacjach z użyciem substratów o niskiej reaktywności.
Sposób otrzymywania czwartorzędowych soli A/-(3,5-dipodstawionych-2,4,6-triazynylo-1-)amoniowych kwasów sulfonowych, znany z opisów patentowych EP 1586566 i PL 211025, polega na reakcji roztworu soli kwasu sulfonowego - p-toluenosulfonianu litu z chlorkiem A/-metylo-A/-(3,5-dimetoksy-2,4,6-triazynylo-1 )-morfoliniowym w środowisku acetonitrylu w temperaturze 5°C w czasie 3 godzin, lub też polega na tym, że roztwór p-toluenosulfonianu lub 10-kamforosulfonianu litu w acetonitrylu poddaje się reakcji równocześnie z roztworem 2-chloro-4,6-dipodstawionej-1,3,5-triazyny w acetonitrylu oraz roztworem A/-metylomorfoliny lub chinuklidyny w acetonitrylu w temperaturze 0°C w czasie 2 godzin. Po zakończeniu reakcji powstały produkt przemywa się acetonitrylem, połączone przesącze odparowuje do suchości, pozostałość przemywa, suszy i krystalizuje z acetonitrylu.
W publikacji w czasopiśmie European Journalof Organie Chemistry 2015,401 -408 ujawniono dwuetapowy sposób otrzymywania czwartorzędowych soli A/-(3,5-dipodstawionych-2,4,6-triazynylo-1-)amoniowych kwasów sulfonowych, polegający na tym, że w pierwszym etapie kwas sulfonowy poddaje się reakcji z aminą trzeciorzędową, izoluje się czwartorzędowy sulfonian amoniowy i dopiero w drugim etapie wcześniej wyodrębniony sulfonian trialkiloamoniowy poddaje się reakcji z roztworem 2-chloro-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazyny w acetonitrylu w obecności nadmiaru wodorowęglanu sodu, w temperaturze 5°C w czasie 20 godzin lub dłuższym, niezbędnym do całkowitego przereagowania 2-chloro-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazyny.
Sposób ten jest nieefektywny w przypadku sulfonianów amin, które nie występują w stanie krystalicznym, jak również w przypadku niekrystalicznych lub trudno krystalizujących produktów końcowych. Ponadto, zwiększanie skali syntezy prowadzi do obniżenia wydajności procesu i czystości izolowanych sulfonianów A/-triazynyloamoniowych.
PL 241 161 Β1
Sposób otrzymywania czwartorzędowych soli A/-(4,6-dipodstawionych-1,3,5-triazyn-2-ylo)-amoniowych kwasów sulfonowych, o wzorze ogólnym 1,
w którym wszystkie podstawniki mają wyżej podane znaczenie, z roztworów kwasu sulfonowego, aminy trzeciorzędowej i 2-chloro-4,6-dipodstawionej-1,3,5-triazyny o wzorze ogólnym 2,
w którym R1, R2 mają wyżej podane znaczenie, w rozpuszczalniku organicznym, w drodze reakcji czwartorzędowania, przy użyciu równomolowych ilości kwasu sulfonowego, aminy i triazyny, z wykorzystaniem akceptora chlorowodoru użytego w nadmiarze, według wynalazku charakteryzuje się tym, że z roztworu kwasu sulfonowego o wzorze R6SO2-OH, w którym R6 ma wyżej podane znaczenie i z roztworu aminy trzeciorzędowej o wzorze NR3R4R5, w którym R3, R4, R5 mają wyżej podane znaczenie, sporządza się w temperaturze 0-80°C mieszaninę, do której wprowadza się w dowolnej kolejności akceptor chlorowodoru w postaci wodorowęglanu sodu, wodorowęglanu potasu, węglanu sodu, węglanu potasu, tlenku magnezu lub ich mieszanin, oraz roztwór 2-chloro-4,6-dipodstawionej-1,3,5-triazyny o wzorze 2, w którym R1, R2 mają wyżej podane znaczenie i prowadzi proces czwartorzędowania temperaturze 0-80°C w czasie od 12 godzin do 4 dni, a po zakończeniu reakcji czwartorzędowania wydziela się produkt finalny przez odsączenie osadu, zatężenie przesączu do suchości lub do % objętości i pozostawienie do wykrystalizowania lub wytrąca produkt przez rozcieńczenie wodą i po odsączeniu oczyszcza w znany sposób, przy czym akceptor chlorowodoru stosuje się w ilości 3-10 moli na 1 mol kwasu sulfonowego, 1 mol aminy trzeciorzędowej i 1 mol triazyny o wzorze ogólnym 2.
Sposób według wynalazku polega także na tym, że sporządza się zawiesinę akceptora chlorowodoru, jak wodorowęglan sodu, wodorowęglan potasu, węglan sodu, węglan potasu, tlenek magnezu lub ich mieszaniny, w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze 0-80°C, do której wprowadza się mieszaninę roztworu kwasu sulfonowego o wzorze R6SO2-OH, w którym R6 ma wyżej podane znaczenie i roztworu aminy trzeciorzędowej o wzorze NR3R4R5, w którym R3, R4, R5 mają wyżej podane znaczenie, a następnie dodaje się roztwór 2-chloro-4,6-dipodstawionej-1,3,5-triazyny o wzorze ogólnym 2, w którym R1, R2 mają wyżej podane znaczenie i prowadzi proces czwartorzędowania w temperaturze 0-80°C, w czasie od 14 godzin do 4 dni, a po zakończeniu reakcji czwartorzędowania wydziela się produkt finalny przez odsączenie osadu, zatężenie przesączu do suchości lub do % objętości i pozostawienie do wykrystalizowania lub wytrąca produkt przez rozcieńczenie wodą i po odsączeniu oczyszcza w znany sposób, przy czym akceptor chlorowodoru stosuje się w ilości 3-10 moli na 1 mol kwasu sulfonowego, 1 mol aminy trzeciorzędowej i 1 mol triazyny o wzorze ogólnym 2.
Jako rozpuszczalnik organiczny korzystnie stosuje się acetonitryl, alkohol o strukturze R1-OH lub R2-OH, w których R1 i R2 oznaczają grupy metylowe lub A/,A/-dimetyloformamid.
Sposób według wynalazku ma charakter ogólny, jest jednoetapowy, dogodny do prowadzenia w zwiększonej skali, a jego efektywność jest wysoka niezależnie od struktury substratów.
Sposób według wynalazku ilustrują poniższe przykłady.
Przykład I
Do intensywnie mieszanego i schłodzonego w łaźni woda-lód roztworu 97,05 g kwasu p-toluenosulfonowego (0,5 mola) w 200 ml acetonitrylu wtopiono roztwór 55 ml A/-metylomorfoliny (NMM) (0,5 mola) w 50 ml acetonitrylu. Po 15 minutach dodano 126 g stałego wodorowęglanu sodu (NaHCOs) (1,5 mola),
PL 241 161 B1 a następnie wtopiono roztwór 88,50 g 2-chloro-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazyny (CDMT) (0,5 mola) w 200 ml acetonitrylu. Mieszanie kontynuowano aż do zaniku CDMT, co nastąpiło po 20 godzinach. Po zakończeniu reakcji osad odsączono, zaś przesącz zatężono do ¼ objętości i pozostawiono do krystalizacji.
Otrzymano 183,78 g 4-toluenosulfonianu N-metylo-N-(4,6-dimetoksy-1,3,5-triazynylo-2-ylo)-morfoliniowego, co stanowiło 89% wydajności. Właściwości otrzymanego związku były następujące: temperatura topnienia: 57-61°C, 1H-NMR (CD3CN): 2,35 (s, 3 H, CH3-C6H4-), 3,42 (s, 3 H, CH3-N), 3,73-4,03 (m, 6 H, -N-CH2-CH2-O-), 4,12 (s, 6 H, 2 CH3-O), 4,20-4,48 (m, 2 H, -N-CH2-CH2-O-), 7,22 (d, J = 7,5 Hz, 2 H, -C6H4-), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 2 H, -C6H4-) [ppm], wyniki analizy elementarnej dla wzoru: C17H24N4O6S obliczono: %C 49,50; %H 5,87; %N 13,58; %S 7,77 znaleziono: %C 49,58; %H 5,86; %N 13,87; %S 7,77.
Przykład II
Do intensywnie mieszanego i schłodzonego w łaźni woda-lód roztworu 8,8 g CDMT (0,05 mola) w 30 ml DMF dodano 20 g stałego wodorowęglanu sodu (NaHCO3), wkroplono 5,5 ml NMM (0,05 mola) i dodano roztwór 9,8 g kwasu 4-toluenosulfonowego (0,05 mola) w 45 ml DMF. Mieszanie kontynuowano aż do zaniku CDMT, co nastąpiło po 24 godzinach. Po zakończeniu reakcji zawiesinę zatężono do % objętości, rozcieńczono zimną wodą do 250 ml, osad odsączono. Osad rozpuszczono w acetonitrylu, przesączono, zatężono do suchości i pozostałość przekrystalizowano z układu acetonitryl/eter etylowy.
Otrzymano 12,8 g 4-toluenosulfonianu N-metylo-N-(4,6-dimetoksy-1,3,5-triazynylo-2-ylo)-morfoliniowego, co stanowiło 62% wydajności. Właściwości otrzymanego związku były następujące: temperatura topnienia: 56-61°C, widmo 1HNMR wyodrębnionego produktu było identyczne jak produktu otrzymanego w przykładzie I, wyniki analizy masowej dla wzoru C17H24N4O6S (412,48): jony dodatnie: [M+] = 241,1651 obliczone dla wzoru C19H17N4O3: M = 241,28 jony ujemne: [M-] = 171,0151, obliczone dla wzoru C7H7O3S; M = 171,20.
Przykład III
Do intensywnie mieszanego i schłodzonego w łaźni woda-lód roztworu 8,8 g CDMT (0,05 mola) w metanolu (30 ml) dodano 20 g stałego NaHCO3, następnie wkroplono 5,5 ml NMM (0,05 mola) i po 15 minutach dodano roztwór 9,8 g kwasu 4-toluenosulfonowego (0,05 mola) w 30 ml metanolu. Mieszanie kontynuowano aż do zaniku CDMT, co nastąpiło po 5 godzinach. Po zakończeniu reakcji mieszaninę zatężono do suchości. Suchą pozostałość wyekstrahowano gorącym acetonitrylem, ekstrakty połączono, zatężono do zapoczątkowania krystalizacji i przekrystalizowano z układu acetonitryl/eter. Osad odsączono, przemyto pięciokrotnie metanolem i połączone roztwory zatężono do sucha. Pozostałość przemyto THF i krystalizowano z układu acetonitryl-eter etylowy.
Otrzymano 16,9 g 4-toluenosulfonianu N-metylo-N-(4,6-dimetoksy-1,3,5-triazynylo-2-ylo)-morfoliniowego, co stanowiło 82% wydajności. Właściwości otrzymanego związku były następujące: temperatura topnienia: 56-61°C, widmo 1HNMR było identyczne jak produktu otrzymanego w przykładzie II, wyniki analizy masowej dla wzoru C17H24N4O6S (412,48) w zakresie jonów dodatnich oraz jonów ujemnych były identyczne jak dla produktu otrzymanego w przykładzie II.
Przykład IV
Do intensywnie mieszanego i schłodzonego w łaźni woda-lód roztworu 16,5 g 2-chloro-4,6-dibenzyloksy-1,3,5-triazyny (0,05 mola) w 30 ml DMF dodano 20 g stałego NaHCO3, wkroplono 5,5 ml NMM (0,05 mola) i dodano roztwór 9,8 g kwasu 4-toluenosulfonowego (0,05 mola) w 45 ml DMF. Mieszanie kontynuowano aż do zaniku 2-chloro-4,6-dibenzyloksy-1,3,5-triazyny, co nastąpiło po 24 godzinach. Po zakończeniu reakcji zawiesinę zatężono do % objętości, rozcieńczono zimną wodą do 250 ml, osad odsączono. Osad rozpuszczono w acetonitrylu, przesączono, zatężono do suchości i pozostałość przekrystalizowano z układu acetonitryl/eter etylowy.
Otrzymano 17,3 g 4-toluenosulfonianu N-metylo-N-(4,6-dibenzyloksy-1,3,5-triazynylo-2-ylo)-morfoliniowego, co stanowiło 61% wydajności.
Wyniki analizy masowej otrzymanego produktu dla wzoru C29H29N4O6S (566,68): jony dodatnie: [M+] = 395,4812
PL 241 161 B1 obliczone dla wzoru C22H22N4O3: M = 395,48 jony ujemne: [M-] = 171,0151, obliczone dla wzoru C7H7O3S: M = 171,20.
Przykład V
Do intensywnie mieszanego i schłodzonego w łaźni woda-lód roztworu 23,23 g kwasu D-kamforosulfonowego (0,1 mola) w 50 ml acetonitrylu wkroplono roztwór 11 ml NMM (0,1 mola) w 10 ml acetonitrylu. Po 15 minutach dodano stały NaHCO3 w ilości 25,20 g (0,3 mola), a następnie wkroplono roztwór 17,56 g CDMT (0,1 mola) w 40 ml acetonitrylu. Mieszanie kontynuowano aż do zaniku CDMT, co nastąpiło po 24 godzinach. Po zakończeniu reakcji osad odsączono, zaś przesącz zatężono do % objętości i pozostawiono do krystalizacji.
Otrzymano 44,50 g D-kamforosulfonianu N-metylo-N-(4,6-dimetoksy-1,3,5-triazynylo-2-ylo)-morfoliniowego, co stanowiło 94% wydajności. Właściwości otrzymanego związku były następujące: temperatura topnienia: 127-129°C, 1H-NMR (CD3CN): δ = 0,78 (s, 3H, (CH3)2C-); 1,07 (s, 3H, (CH3)2C-); 1,32-1,89 (m, 2H, -CH-CH2-CH2); 1,37-2,56 (m, 2H, -CH2-CH2-C-); 1,85-2,27 (m, 2H, -CH-CH2-CO-); 1,96-1,99 (m, 1H, -CH-); 2,57-3,02 (s, 2H, -OOS-CH2-C-); 3,50 (s, 3H, CH3-N); 3,68-3,78 (m, 4H, -N-CH2-CH2-O); 3,85-3,98 (m, 4H, -N-CH2-CH2-O-); 4,07 (s, 6H, 2 χ CH3-O) [ppm], wyniki analizy elementarnej dla wzoru C20H32N4O7S: obliczono: %C 50,83; %H 6,83; %N 11,88; %S 6,79 znaleziono: %C 50,80; %H 6,85; %N 11,75; %S 6,78.
P r z y k ł a d VI
Do intensywnie mieszanego i schłodzonego w łaźni woda-lód roztworu 9,61 g kwasu metanosulfonowego (0,1 mola) w 50 ml acetonitrylu wkroplono roztwór 11 ml NMM (0,1 mola) w 10 ml acetonitrylu. Po 15 minutach dodano 25,20 g stałego NaHCO3 (0,3 mola), a następnie wkroplono roztwór 17,56 g CDMT (0,1 mola) w 40 ml acetonitrylu. Mieszanie kontynuowano do zaniku CDMT, co nastąpiło po 16 godzinach. Po zakończeniu reakcji osad odsączono, zaś przesącz zatężono do % objętości i pozostawiono do krystalizacji.
Otrzymano 20,57 g metanosulfonianu N-metylo-N-(4,6-dimetoksy-1,3,5-triazynylo-2-ylo)-morfoliniowego, co stanowiło 61% wydajności. Właściwości otrzymanego związku były następujące: temperatura topnienia: 96-98°C, 1H-NMR (CD3CN): δ = 2,73 (s, 3H, CH3-SO3); 3,44 (s, 3H, CH3-N); 3,65-3,75 (m, 4H, -N-CH2-CH2-O-); 3,88-3,93 (m, 4H, -N-CH2-CH2-O-); 4,14 (s, 6H, 2 χ CH3-O) [ppm], wyniki analizy elementarnej dla wzoru C11H20N4O6S: obliczono: %C 39,28; %H 5,99; %N 16,66; %S 9,53 znaleziono: %C 39,16; %H 6,12; %N 16,92; %S 9,62.
P r z y k ł a d VII
Do intensywnie mieszanego i schłodzonego w łaźni woda-lód roztworu 15,01 g kwasu trifluorometanosulfonowego (0,1 mola) w 50 ml acetonitrylu wkroplono roztwór 11 ml NMM (0,1 mola) w 10 ml acetonitrylu. Po 15 minutach dodano 25,20 g stałego NaHCO3 (0,3 mola), a następnie wkroplono roztwór 17,56 g CDMT (0,1 mola) w 40 ml acetonitrylu. Mieszanie kontynuowano do zaniku CDMT, co nastąpiło po 14 godzinach. Po zakończeniu reakcji osad odsączono, zaś przesącz zatężono do % objętości i pozostawiono do krystalizacji.
Otrzymano 34,43 g trifluorometanosulfonianu N-metylo-N-(4,6-dimetoksy-1,3,5-triazynylo-2-ylo)-morfoliniowego, co stanowiło 88% wydajności. Właściwości otrzymanego związku były następujące: temperatura topnienia: 112-114°C, 1H-NMR (CD3CN): δ = 3,35 (s, 3H, CH3-N); 3,72-3,75 (m, 4H, -N-CH2-CH2-O); 3,95-4,07 (m, 4H, -N-CH2-CH2-O-); 4,14 (s, 6H, 2 χ CH3-O) [ppm], wyniki analizy elementarnej dla wzoru C11H17F3N4O6S: obliczono: %C 33,85; %H 4,39; %F 14,60; %N 14,35; %S 8,21 znaleziono: %C 33,66; %H 4,41; %F 14,48; %N 14,73; %S 8,44.
Przykład VIII
Do intensywnie mieszanego i schłodzonego w łaźni woda-lód roztworu 19,41 g kwasu 4-toluenosulfonowego (0,1 mola) w 50 ml acetonitrylu wkroplono roztwór 9,92 g N-metylopiperydyny (0,1 mola) w 10 ml aceronitrylu. Po 15 minutach wkroplono roztwór 17,56 g CDMT (0,1 mola) w 40 ml acetonitrylu, a następnie dodano 25,20 g stałego NaHCO3 (0,3 mola). Mieszanie kontynuowano do
PL 241 161 B1 zaniku CDMT, co nastąpiło po 24 godzinach. Po zakończeniu reakcji osad odsączono, zaś przesącz zatężono do suchości.
Otrzymano 40,34 g 4-toluenosulfonianu N-metylo-N-(4,6-dimetoksy-1,3,5-triazynylo-2-ylo)-piperydyniowego, co stanowiło 98% wydajności. Właściwości otrzymanego związku były następujące: bezbarwny olej 1H-NMR (CD3CN): δ = 1,46-1,58 (m, 6H, -CH2-CH2-CH2-); 2,31 (s, 3H, CH3-C6H4-); 2,82-2,84 (m, 4H, -N-CH2-CH2-); 3,59 (s, 3H, CH3-N); 4,16 (s, 6H, 2 χ CH3-O); 7,09-7,68 (dd, 4H, -C6H4-) [ppm], wyniki analizy elementarnej dla wzoru C18H26N4O5S: obliczono: %C 52,67; %H 6,38; %N 13,65; %S 7,81 znaleziono: %C 52,95; %H 6,76; %N 13,96; %S 7,62.
Przykład IX
Do intensywnie mieszanego i schłodzonego w łaźni woda-lód roztworu 23,23 g kwasu D-kamforosulfonowego (0,1 mola) w 50 ml acetonitrylu wkroplono roztwór 9,92 g N-metylopiperydyny (0,1 mola) w 10 ml acetonitrylu. Po 15 minutach dodano 25,20 g stałego NaHCO3 (0,3 mola) i następnie wkroplono roztwór 17,56 g CDMT (0,1 mola) w 40 ml acetonitrylu. Mieszanie kontynuowano aż do zaniku CDMT, co nastąpiło po 26 godzinach. Po zakończeniu reakcji osad odsączono, zaś przesącz zatężono do % objętości i pozostawiono do krystalizacji.
Otrzymano 40,08 g D-kamforosulfonianu N-metylo-N-(4,6-dimetoksy-1,3,5-triazynylo-2-ylo)-piperydyniowego, co stanowiło 85% wydajności. Właściwości otrzymanego związku były następujące: temperatura topnienia: 110-115°C, 1H-NMR (CD3CN): δ = 0,84 (s, 3H, (CHs)2C-); 1,19 (s, 3H, (CHs)2C-); 1,32-1,89 (m, 2H, -CH-CH2-CH2); 1,37-2,56 (m, 2H, -CH2-CH2-C-); 1,46-1,58 (m, 6H, -CH2-CH2-CH2-); 1,85-2,27 (m, 2H, -CH-CH2-CO-); 1,96-1,99 (m, 1H, -CH-); 2,57-3,02 (s, 2H, -OOS-CH2-C-); 2,82-2,84 (m, 4H, -N-CH2-CH2-); 3,50 (s, 3H, CH3-N); 4,07 (s, 6H, 2 χ CH3-O) [ppm], wyniki analizy elementarnej dla wzoru C21H34N4O6S: obliczono: %C 53,60; %H 7,28; %N 11,91; %S 6,81 znaleziono: %C 53,48; %H 7,41; %N 11,98; %S 6,62.
Przykład X
Do intensywnie mieszanego i schłodzonego w łaźni woda-lód roztworu 9,61 g kwasu metanosulfonowego (0,1 mola) w 50 ml acetonitrylu wkroplono roztwór 9,92 g N-metylopiperydyny (0,1 mola) w 10 ml acetonitrylu. Po 15 minutach dodano 25,20 g stałego NaHCO3 (0,3 mola) i następnie wkroplono roztwór 17,56 g CDMT (0,1 mola) w 40 ml acetonitrylu. Mieszanie kontynuowano aż do zaniku CDMT, co nastąpiło po 12 godzinach. Po zakończeniu reakcji osad odsączono, zaś przesącz zatężono do suchości.
Otrzymano 29,48 g metanosulfonianu N-metylo-N-(4,6-dimetoksy-1,3,5-triazynylo-2-ylo)-piperydyniowego, co stanowiło 88% wydajności. Właściwości otrzymanego związku były następujące: bezbarwny olej 1H-NMR (CD3CN): δ = 1,43-1,53 (m, 6H, -CH2-CH2-CH2-); 2,52 (s, 3H, CH3-SO3); 2,82-2,84 (m, 4H, -N-CH2-CH2-); 3,04 (s, 3H, CH3-N); 4,03 (s, 6H, 2 χ CH3-O) [ppm], wyniki analizy elementarnej dla wzoru C12H22N4O5S: obliczono: %C 43,10; %H 6,63; %N 16,75; %S 9,59 znaleziono: %C 43,01; %H 6,86; %N 16,52; %S 9,37.
P r z y k ł a d XI
Do intensywnie mieszanego i schłodzonego w łaźni woda-lód roztworu 15,01 g kwasu trifluorometanosulfonowego (0,1 mola) w 50 ml acetonitrylu wkroplono roztwór 9,92 g N-metylopiperydyny (0,1 mola) w 10 ml acetonitrylu. Po 15 minutach dodano 25,20 g stałego NaHCO3 (0,3 mola) i następnie wkroplono roztwór 17,56 g CDMT (0,1 mola) w 40 ml acetonitrylu. Mieszanie kontynuowano aż do zaniku CDMT, co nastąpiło po 14 godzinach. Po zakończeniu reakcji osad odsączono, zaś przesącz zatężono do % objętości i pozostawiono do krystalizacji.
Otrzymano 37,37 g trifluorometanosulfonianu N-metylo-N-(4,6-dimetoksy-1,3,5-triazynylo-2-ylo)-piperydyniowego, co stanowiło 96% wydajności. Właściwości otrzymanego związku były następujące: temperatura topnienia: 85-90°C, 1H-NMR (CD3CN): δ = 1,68-1,77 (m, 6H, -CH2-CH2-CH2-); 2,82-2,84 (m, 4H, -N-CH2-CH2-); 3,59 (s, 3H, CH3-N); 4,18 (s, 6H, 2 χ CH3-O) [ppm], wyniki analizy elementarnej dla wzoru C12H19F3N4O5S:
PL 241 161 B1 obliczono: %C 37,11; %H 4,93; %F 14,68; %N 14,43; %S 8,26 znaleziono: %C 36,88; %H 4,79; %F 14,85; %N 14,21; %S 8,54.
Przykład XII
Do intensywnie mieszanego i schłodzonego w łaźni woda-lód roztworu 19,41 g kwasu 4-toluenosulfonowego (0,1 mola) w 50 ml acetonitrylu wkroplono roztwór 8,52 g N-metylopirolidyny (0,1 mola) w 10 ml acetonitrylu. Po 15 minutach dodano 25,20 g stałego NaHCO3 (0,3 mola) i następnie wkroplono roztwór 17,56 g CDMT (0,1 mola) w 40 ml acetonitrylu. Mieszanie kontynuowano aż do zaniku CDMT, co nastąpiło po 20 godzinach. Po zakończeniu reakcji osad odsączono, zaś przesącz zatężono do % objętości i pozostawiono do krystalizacji.
Otrzymano 38,85 g p-toluenosulfonianu N-metylo-N-(4,6-dimetoksy-1,3,5-triazynylo-2-ylo)-pirolidyniowego, co stanowiło 98% wydajności. Właściwości otrzymanego związku były następujące: temperatura topnienia: 81-85°C, 1H-NMR (CD3CN): δ = 1,77-1,81 (m, 4H, -CH2-CH2-); 2,33 (s, 3H, CH3-C6H4-); 3,01-3,33 (m, 4H, -N-CH2-); 3,70 (s, 3H, CH3-N); 3,96 (s, 6H, 2 χ CH3-O); 7,16-7,71 (dd, 4H, -C6H4-) [ppm], wyniki analizy elementarnej dla wzoru C17H24N4O5S: obliczono: %C 51,50; %H 6,10; %N 14,13; %S 8,09 znaleziono: %C 51,31; %H 6,02; %N 13,96; %S 8,47.
P r z y k ł a d XIII
Do intensywnie mieszanego i schłodzonego w łaźni woda-lód roztworu 23,23 g kwasu D-kamforosulfonowego (0,1 mola) w 50 ml acetonitrylu wkroplono roztwór 8,52 g N-metylopirolidyny (0,1 mola) w 10 ml acetonitrylu. Po 15 minutach dodano 25,20 g stałego NaHCO3 (0,3 mola) i następnie wkroplono roztwór 17,56 g CDMT (0,1 mola) w 40 ml acetonitrylu. Mieszanie kontynuowano aż do zaniku CDMT, co nastąpiło po 24 godzinach. Po zakończeniu reakcji osad odsączono, zaś przesącz zatężono do suchości.
Otrzymano 38,81 g D-kamforosulfonianu N-metylo-N-(4,6-dimetoksy-1,3,5-triazynylo-2-ylo)-pirolidyniowego, co stanowiło 85% wydajności. Właściwości otrzymanego związku były następujące: bezbarwny olej, 1H-NMR (CD3CN): δ = 0,83 (s, 3H, (CH3)2C-); 1,12 (s, 3H, (CH3)2C-); 1,32-1,89 (m, 2H, -CH-CH2-CH2); 1,37-2,56 (m, 2H, -CH2-CH2-C-); 1,76-1,85 (m, 4H, -CH2-CH2-); 1,85-2,27 (m, 2H, -CH-CH2-CO-); 1,96-1,99 (m, 1H, -CH-); 2,57-3,02 (s, 2H, -OOS-CH2-C-); 3,01-3,33 (m, 4H, -N-CH2-); 3,88 (s, 3H, CH3-N); 4,02 (s, 6H, 2 χ CH3-O) [ppm], wyniki analizy elementarnej dla wzoru C20H32N4O6S: obliczono: %C 52,62; %H 7,06; %N 12,27; %S 7,02 znaleziono: %C 52,61; %H 7,07; %N 12,28; %S 7,03.
P r z y k ł a d XIV
Do intensywnie mieszanej i schłodzonej w łaźni woda-lód zawiesiny 25,20 g stałego NaHCO3 (0,3 mola) w 50 ml acetonitrylu dodano 8,52 g roztworu N-metylopirolidyny (0,1 mola) i następnie wkroplono roztwór 9,61 g kwasu metanosulfonowego (0,1 mola) w 10 ml acetonitrylu. Po 10 minutach wkroplono roztwór 17,56 g CDMT (0,1 mola) w 40 ml acetonitrylu. Mieszanie kontynuowano aż do zaniku CDMT, co nastąpiło po 12 godzinach. Po zakończeniu reakcji osad odsączono, zaś przesącz zatężono do suchości.
Otrzymano 27,22 g metanosulfonianu N-metylo-N-(4,6-dimetoksy-1,3,5-triazynylo-2-ylo)-pirolidyniowego, co stanowiło 85% wydajności. Właściwości otrzymanego związku były następujące: bezbarwny olej, 1H-NMR (CD3CN): δ = 1,72-1,86 (m, 4H, -CH2-CH2-); 2,47 (s, 3H, CH3-SO3); 3,01-3,30 (m, 4H, -N-CH2-); 3,40 (s, 3H, CH3-N); 3,87 (s, 6H, 2 χ CH3-O) [ppm], wyniki analizy elementarnej dla wzoru C11H20N4O5S: obliczono: %C 41,24; %H 6,29; %N 17,49; %S 10,01 znaleziono: %C 41,15; %H 6,11; %N 17,20; %S 10,32.
P r z y k ł a d XV
Do intensywnie mieszanego i schłodzonego w łaźni woda-lód roztworu 15,01 g kwasu trifluorometanosulfonowego (0,1 mola) w 50 ml acetonitrylu wkroplono roztwór 8,52 g N-metylopirolidyny (0,1 mola) w 10 ml acetonitrylu. Po 15 minutach dodano 25,20 g stałego NaHCO3 (0,3 mola) i następnie wkroplono roztwór 17,56 g CDMT (0,1 mola) w 40 ml acetonitrylu. Mieszanie kontynuowano aż do zaniku CDMT, co nastąpiło po 12 godzinach. Po zakończeniu reakcji osad odsączono, zaś przesącz zatężono do % objętości i pozostawiono do krystalizacji.
PL 241 161 B1
Otrzymano 35,67 g trifluorometanosulfonianu N-metylo-N-(4,6-dimetoksy-1,3,5-triazynylo-2-ylo)-pirolidyniowego, co stanowiło 95% wydajności. Właściwości otrzymanego związku były następujące: temperatura topnienia: 85-90°C, 1H-NMR (CD3CN): δ = 2,03-2,07 (m, 4H, -CH2-CH2-); 2,31-2,48 (m, 4H, -N-CH2-); 3,73 (s, 3H, CH3-N); 4,17 (s, 6H, 2 χ CH3-O) [ppm], wyniki analizy elementarnej dla wzoru C11H17F3N4O5S: obliczono: %C 35,29; %H 4,58; %F 15,23; %N 14,97; %S 8,57 znaleziono: %C 35,31; %H 4,56; %F 15,24; %N 14,98; %S 8,56.
Przykład XVI
Do intensywnie mieszanego i schłodzonego w łaźni woda-lód roztworu 19,26 g kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego (0,1 mola) w 50 ml acetonitrylu wkroplono roztwór 11 ml NMM (0,1 mola) w 10 ml acetonitrylu. Po 15 minutach wkroplono roztwór 17,56 g CDMT (0,1 mola) w 40 ml acetonitrylu i następnie dodano 25,20 g stałego NaHCOs (0,3 mola). Mieszanie kontynuowano aż do zaniku CDMT, co nastąpiło po 20 godzinach. Po zakończeniu reakcji osad odsączono, zaś przesącz zatężono do ¼ objętości i pozostawiono do krystalizacji.
Otrzymano 42,16 g 4-chlorobenzenosulfonianu N-metylo-N-(4,6-dimetoksy-1,3,5-triazynylo-2-ylo)-morfoliniowego, co stanowiło 97% wydajności. Właściwości otrzymanego związku były następujące: temperatura topnienia: 127-131°C, 1H-NMR (CD3CN): δ = 3,42 (s, 3 H, CH3-N), 3,73-4,03 (m, 6 H, -N-CH2-CH2-O-), 4,12 (s, 6 H, 2 CH3-O), 4,20-4,48 (m, 2 H, -N-CH2-CH2-O-), 7,32 (d, J = 7,5 Hz, 2 H, -C6H4-), 7,66 (d, J = 7,5 Hz, 2 H, -CeH4-) [ppm], wyniki analizy elementarnej dla wzoru C16H21CN4O6S: obliczono: %C 44,39; %H 4,89; %Cl 8,19; %N 12,94; %S 7,41 znaleziono: %C 44,17; %H 4,67; %Cl 8,01; %N 12,76; %S 7,19.
Przykład XVII
Do intensywnie mieszanej i schłodzonej w łaźni woda-lód zawiesiny 25,20 g stałego NaHCO3 (0,3 mola) w 40 ml acetonitrylu wkroplono mieszaninę roztworu 15,82 g kwasu benzenosulfonowego (0,1 mola) w 10 ml acetonitrylu i roztworu 11 ml NMM (0,1 mola) w 10 ml acetonitrylu. Po 10 minutach wkroplono roztwór 17,56 g CDMT (0,1 mola) w 40 ml acetonitrylu. Mieszanie kontynuowano aż do zaniku CDMT, co nastąpiło po 24 godzinach. Po zakończeniu reakcji osad odsączono, zaś przesącz zatężono do ¼ objętości i pozostawiono do krystalizacji.
Otrzymano 38,26 g benzenosulfonianu N-metylo-N-(4,6-dimetoksy-1,3,5-triazynylo-2-ylo)-morfoliniowego, co stanowiło 96% wydajności. Właściwości otrzymanego związku były następujące: temperatura topnienia: 107-110°C, 1H-NMR (CD3CN): δ = 3,42 (s, 3 H, CH3-N), 3,73-4,03 (m, 6 H, -N-CH2-CH2-O-), 4,12 (s, 6 H, 2 CH3-O), 4,20-4,48 (m, 2 H, -N-CH2-CH2-O-), 7,22-7,78 (m, 5 H, -C6H5) [ppm], wyniki analizy elementarnej dla wzoru C16H22N4O6S: obliczono: %C 48,23; %H 5,57; %N 14,06 znaleziono: %C 48,12; %H 5,28; %N 13,85.
Przykład XVIII
Do intensywnie mieszanego i schłodzonego w łaźni woda-lód roztworu 19,41 g kwasu 4-toluenosulfonowego (0,1 mola) w 50 ml acetonitrylu wkroplono roztwór 11,19 g chinuklidyny (0,1 mola) w 10 ml acetonitrylu. Po 15 minutach dodano 25,20 g stałego NaHCO3 (0,3 mola) i następnie wkroplono roztwór 17,56 g CDMT (0,1 mola) w 40 ml acetonitrylu. Mieszanie kontynuowano aż do zaniku CDMT, co nastąpiło po 18 godzinach. Po zakończeniu reakcji osad odsączono, zaś przesącz zatężono do ¼ objętości i pozostawiono do krystalizacji.
Otrzymano 38,45 g 4-toluenosulfonianu N-(4,6-dimetolcsy-1,3,5-triazynylo-2-ylo)-chinuklidyniowego, co stanowiło 91% wydajności. Właściwości otrzymanego związku były następujące: temperatura topnienia: 105-107°C 1H-NMR(CD3CN): δ = 1,46-1,58 (m, 6H, -N-(CH2)3-(CH2)3-);1,55-1,72 (m, 1H -CH-(CH2)3-); 2,31 (s, 3H, CH3-C6H4-); 2,82-2,84 (m, 6H, -N-(CH2)3-(CH2)3-); 4,16 (s, 6H, 2 χ CH3-O); 7,09-7,68 (dd, 4H, -C6H4-) [ppm], wyniki analizy elementarnej dla wzoru C19H26N4O5S: obliczono: %C 54,01; %H 6,20; %N 13,26; %S 7,59 znaleziono: %C 54,32; %H 6,48; %N 14,13; %S 7,56.
PL 241 161 B1
Przykład XIX
Do intensywnie mieszanego i schłodzonego w łaźni woda-lód roztworu 19,41 g kwasu 4-toluenosulfonowego (0,1 mola) w 50 ml acetonitrylu wkroplono roztwór 11,22 g 1,4-diazabicyklo-[2,2,2]-oktanu (0,1 mola) w 10 ml acetonitrylu. Po 15 minutach dodano 25,20 g stałego NaHCO3 (0,3 mola), a następnie wkroplono roztwór 17,56 g CDMT (0,1 mola) w 40 ml acetonitrylu. Mieszanie kontynuowano aż do zaniku CDMT, co nastąpiło po 18 godzinach. Po zakończeniu reakcji osad odsączono, zaś przesącz zatężono do ¼ objętości i pozostawiono do krystalizacji.
Otrzymano 37,69 g 4-toluenosulfonianu N-(4,6-dimetoksy-1,3,5-triazynylo-2-ylo)-1,4-diazabicyklo-[2,2,2]-oktaniowego, co stanowiło 89% wydajności. Właściwości otrzymanego związku były następujące: temperatura topnienia: 102-108°C, 1H-NMR (CD3CN): δ = 2,31 (s, 3H, CH3-C6H4-); 2,44-2,94 (m, 6H, -N-(CH2)3-(CH2)3-N); 2,82-2,84 (m, 6H, -N-(CH2)3-(CH2)3-); 4,16 (s, 6H, 2 χ CH3-O); 7,09-7,68 (dd, 4H, -C6H4-) [ppm], wyniki analizy elementarnej dla wzoru C18H25N5O5S: obliczono: %C 51,05; %H 5,95; %N 16,54; %S 7,57 znaleziono: %C 50,83; %H 5,76; %N 16,65; %S 7,36.
P r z y k ł a d XX
Do intensywnie mieszanego i schłodzonego w łaźni woda-lód roztworu 97,05 g kwasu 4-toluenosulfonowego (0,5 mola) w 200 ml acetonitrylu wkroplono roztwór 55 ml NMM (0,5 mola) w 50 ml acetonitrylu. Po 15 minutach dodano 150 g stałego wodorowęglanu potasu (KHCO3) (1,5 mola) i następnie wkroplono roztwór 88,50 g CDMT (0,5 mola) w 200 ml acetonitrylu. Mieszanie kontynuowano aż do zaniku CDMT, co nastąpiło po 12 godzinach. Po zakończeniu reakcji osad odsączono, zaś przesącz zatężono do ¼ objętości i pozostawiono do krystalizacji.
Otrzymano 167,26 g 4-toluenosulfonianu N-metylo-N-(4,6-dimetoksy-1,3,5-triazynylo-2-ylo)-morfoliniowego, co stanowiło 81% wydajności. Właściwości otrzymanego związku były następujące: temperatura topnienia: 57-61°C, 1H-NMR (CD3CN): 2,35 (s, 3 H, CH3-C6H4-), 3,42 (s, 3 H, CH3-N), 3,73-4,03 (m, 6 H, -N-CH2-CH2-O-), 4,12 (s, 6 H, 2 CH3-O), 4,20-4,48 (m, 2 H, -N-CH2-CH2-O-), 7,22 (d, J = 7,5 Hz, 2 H, -C6H4-), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 2 H, -C6H4-) [ppm], wyniki analizy elementarnej dla wzoru C17H24N4O6S: obliczono: %C 49,70; %H 5,82; %N 13,32; %S 7,50 znaleziono: %C 49,51; %H 5,86; %N 13,58; %S 7,77.
P r z y k ł a d XXI
Do intensywnie mieszanego i schłodzonego w łaźni woda-lód roztworu 97,05 g kwasu 4-toluenosulfonowego (0,5 mola) w 200 ml acetonitrylu wkroplono roztwór 55 ml NMM (0,5 mola) w 50 ml acetonitrylu. Po 15 minutach dodano 159 g stałego węglanu sodu (Na2CO3) (1,5 mola) i następnie wkroplono roztwór 88,50 g CDMT (0,5 mola) w 200 ml acetonitrylu. Mieszanie kontynuowano aż do zaniku CDMT, co nastąpiło po 10 godzinach. Po zakończeniu reakcji osad odsączono, zaś przesącz zatężono do % objętości i pozostawiono do krystalizacji.
Otrzymano 165,20 g 4-toluenosulfonianu N-metylo-N-(4,6-dimetoksy-1,3,5-triazynylo-2-ylo)-morfoliniowego, co stanowiło 80% wydajności. Właściwości otrzymanego związku były następujące: temperatura topnienia: 57-61°C, 1H-NMR (CD3CN): 2,35 (s, 3 H, CH3-C6H4-), 3,42 (s, 3 H, CH3-N), 3,73-4,03 (m, 6 H, -N-CH2-CH2-O-), 4,12 (s, 6 H, 2 CH3-O), 4,20-4,48 (m, 2 H, -N-CH2-CH2-O-), 7,22 (d, J = 7,5 Hz, 2 H, -C6H4-), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 2 H, -C6H4-) [ppm], wyniki analizy elementarnej dla wzoru C17H24N4O6S: obliczono: %C 49,50; %H 5,71; %N 13,43; %S 7,49 znaleziono: %C 49,51; %H 5,86; %N 13,58; %S 7,77.
Przykład XXII
Do intensywnie mieszanego i schłodzonego w łaźni woda-lód roztworu 97,05 g kwasu 4-toluenosulfonowego (0,5 mola) w 200 ml acetonitrylu wkroplono roztwór 55 ml NMM (0,5 mola) w 50 ml acetonitrylu. Po 15 minutach dodano mieszaninę 26,6 g stałego węglanu potasu (K2CO3) (0,15 mola) i 143 g stałego Na2CO3 (1,35 mola), a następnie wkroplono roztwór 88,50 g CDMT (0,5 mola) w 200 ml acetonitrylu. Mieszanie kontynuowano aż do zaniku CDMT, co nastąpiło po 10 godzinach. Po zakończeniu reakcji osad odsączono, zaś przesącz zatężono do ¼ objętości i pozostawiono do krystalizacji.
PL 241 161 B1
Otrzymano 154,87 g 4-toluenosulfonianu N-Metylo-N-(4,6-dimetoksy-1,3,5-triazynylo-2-ylo)-morfoliniowego, co stanowiło 75% wydajności. Właściwości otrzymanego związku były następujące: temperatura topnienia: 57-61°C, 1H-NMR (CD3CN): 2,35 (s, 3 H, CH3-C6H4-), 3,42 (s, 3 H, CH3-N), 3,73-4,03 (m, 6 H, -N-CH2-CH2-O-), 4,12 (s, 6 H, 2 CH3-O), 4,20-1,48 (m, 2 H, -N-CH2-CH2-O-), 7,22 (d, J = 7,5 Hz, 2 H, -C6H4-), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 2 H, -C6H4-) [ppm], wyniki analizy elementarnej dla wzoru C17H24N4O6S: obliczono: %C 49,50; %H 5,87; %N 13,58; %S 7,77 znaleziono: %C 49,21; %H 5,56; %N 13,22; %S 7,45.
Przykład XXIII
Do intensywnie mieszanego i schłodzonego w łaźni woda-lód roztworu 97,05 g kwasu 4-toluenosulfonowego (0,5 mola) w 200 ml acetonitrylu wkroplono roztwór 55 ml NMM (0,5 mola) w 50 ml acetonitrylu. Po 15 minutach dodano 60,46 g stałego tlenku magnezu (MgO) (1,5 mola), a następnie wkroplono roztwór 88,50 g CDMT (0,5 mola) w 200 ml acetonitrylu. Mieszanie kontynuowano aż do zaniku CDMT, co nastąpiło po 24 godzinach. Po zakończeniu reakcji osad odsączono, zaś przesącz zatężono do ¼ objętości i pozostawiono do krystalizacji.
Otrzymano 146,61 g 4-toluenosulfonianu N-metylo-N-(4,6-dimetoksy-1,3,5-triazynylo-2-ylo)-morfoliniowego, co stanowiło 71% wydajności. Właściwości otrzymanego związku były następujące: temperatura topnienia: 57-61°C, 1H-NMR (CD3CN): 2,35 (s, 3 H, CH3-C6H4-), 3,42 (s, 3 H, CH3-N), 3,73-4,03 (m, 6 H, -N-CH2-CH2-O-), 4,12 (s, 6 H, 2 CH3-O), 4,20-4,48 (m, 2 H, -N-CH2-CH2-O-), 7,22 (d, J = 7,5 Hz, 2 H, -C6H4-), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 2 H, -C6H4-) [ppm], wyniki analizy elementarnej dla wzoru C17H24N4O6S: obliczono: %C 49,50; %H 5,87; %N 13,58; %S 7,77 znaleziono: %C 49,71; %H 5,99; %N 13,32; %S 7,96.
Przykład XXIV
Do intensywnie mieszanego i schłodzonego w łaźni woda-lód roztworu 97,05 g kwasu 4-toluenosulfonowego (0,5 mola) w 200 ml acetonitrylu wkroplono roztwór 55 ml NMM (0,5 mola) w 50 ml acetonitrylu. Po 15 minutach dodano mieszaninę stałego NaHCO3 (63 g, 0,75 mola) oraz stałego KHCO3 (75 g, 0,75 mola) i następnie wkroplono roztwór 88,50 g CDMT (0,5 mola) w 200 ml acetonitrylu. Mieszanie kontynuowano aż do zaniku CDMT, co nastąpiło po 16 godzinach. Po zakończeniu reakcji osad odsączono, zaś przesącz zatężono do ¼ objętości i pozostawiono do krystalizacji.
Otrzymano 183,78 g 4-toluenosulfonianu N-metylo-N-(4,6-dimetoksy-1,3,5-triazynylo-2-ylo)-morfoliniowego, co stanowiło 89% wydajności. Właściwości otrzymanego związku były następujące: temperatura topnienia: 57-61°C, 1H-NMR (CD3CN): 2,35 (s, 3 H, CH3-C6H4-), 3,42 (s, 3 H, CH3-N), 3,73-4,03 (m, 6 H, -N-CH2-CH2-O-), 4,12 (s, 6 H, 2 CH3-O), 4,20-4,48 (m, 2 H, -N-CH2-CH2-O-), 7,22 (d, J = 7,5 Hz, 2 H, -C6H4-), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 2 H, -C6H4-) [ppm].
P r z y k ł a d XXV
Do intensywnie mieszanego i schłodzonego w łaźni woda-lód roztworu 97,05 g kwasu 4-toluenosulfonowego (0,5 mola) w 200 ml acetonitrylu wkroplono roztwór 55 ml NMM (0,5 mola) w 50 ml acetonitrylu. Po 15 minutach dodano mieszaninę 63 g stałego NaHCO3 ( 0,75 mola) oraz 79,5 g Na2CO3 0,75 mola) i następnie wkroplono roztwór 88,50 g CDMT (0,5 mola) w 200 ml acetonitrylu. Mieszanie kontynuowano aż do zaniku CDMT, co nastąpiło po 14 godzinach. Po zakończeniu reakcji osad odsączono, zaś przesącz zatężono do ¼ objętości i pozostawiono do krystalizacji.
Otrzymano 185,85 g 4-toluenosulfonianu N-metylo-N-(4,6-dimetoksy-1,3,5-triazynylo-2-ylo)-morfoliniowego, co stanowiło 90% wydajności. Właściwości otrzymanego związku były następujące: temperatura topnienia: 57-61°C, 1H-NMR (CD3CN): 2,35 (s, 3 H, CH3-C6H4-), 3,42 (s, 3 H, CH3-N), 3,73-4,03 (m, 6 H, -N-CH2-CH2-O-), 4,12 (s, 6 H, 2 CH3-O), 4,20-4,48 (m, 2 H, -N-CH2-CH2-O-), 7,22 (d, J = 7,5 Hz, 2 H, -C6H4-), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 2 H, -C6H4-) [ppm].
P r z y k ł a d XXVI
Mieszaninę 7,89 g brucyny (20 mmol) i 200 ml acetonitrylu ochłodzono do temperatury 0°C i intensywnie mieszając wkroplono do niej roztwór 3,88 g (20 mmol) kwasu 4-toluenosulfonowego w 25 ml
PL 241 161 B1 acetonitrylu. Do mieszaniny wsypano 8,40 g stałego NaHCO3 (100 mmol), a następnie wkroplono roztwór 3,54 g CDMT (20 mmol) w 50 ml w acetonitrylu. Mieszanie kontynuowano w temperaturze 0°C do momentu całkowitego zaniku CDMT (kontrola TLC, faza ruchowa DCM, wizualizacja za pomocą 0,5% roztworu 4-(4’-nitrobenzylo)-pirydyny w alkoholu etylowym po 7 dniach, po czym odsączono osad soli nieorganicznej, a przesącz odparowano do suchości.
Otrzymano 10,74 g 4-toluenosulfonianu N-(4,6-dimetoksy-1,3,5-triazyn-2-yIo)-brucyniowego (DMT/brucyna/4-Me-PhSO3-), co odpowiada 76% wydajności. Właściwości otrzymanego związku były następujące: temperatura topnienia: 59-60°C, wyniki analizy wysokorozdzielczej spektrometrii masowej dla wzoru C35H4oN5OgS (706,80): obserwowano jon dodatni o m/z = 534;2495 obliczone dla wzoru C28H32N5O6 M+ = 534,60 obserwowano jon ujemny: m/z = 170,9910 obliczone dla wzoru C7H7O3S M+ = 171,20.
Przykład XXVII.
Mieszaninę 7,89 g brucyny (20 mmol) i 200 ml acetonitrylu ochłodzono do temperatury 0°C i w trakcie intensywnego mieszania wkroplono do niej roztwór 3,16 g kwasu benzenosulfonowego (20 mmol) w 25 ml acetonitrylu. Do mieszaniny wsypano 8,40 g stałego NaHCO3 (100 mmol) i następnie wkroplono roztwór 3,54 g CDMT (20 mmol) w 50 ml acetonitrylu. Mieszanie kontynuowano w temperaturze 0°C przez 7 dni aż do całkowitego zaniku CDMT (kontrola TLC, faza ruchowa DCM, wizualizacja za pomocą 0,5% roztworu 4-(4’-nitrobenzylo)-pirydyny w alkoholu etylowym), po czym odsączono osad, a przesącz odparowano do suchości.
Otrzymano 14,05 g benzenosulfionianu N-(4,6-dimetoksy-1,3,5-triazyn-2-ylo)brucyniowego, (DMT/brucyna/PhSO3-), co odpowiada 100% wydajności. Właściwości otrzymanego związku były następujące:
temperatura topnienia: 59-60°C, wyniki wysokorozdzielczej spektrometrii masowej dla wzoru C34H38N5O9S (692,77): obserwowano jon dodatni o m/z = 534;2495 obliczone dla wzoru C28H32N5O6 M+ = 534,60 obserwowano jon ujemny: m/z = 156,9817 obliczone dla wzoru C6H5O3S M+ = 157,12.
Przykład XXVIII.
Mieszaninę 7,89 g brucyny (20 mmol) i 200 ml acetonitrylu ochłodzono do temperatury 0°C i w trakcie intensywnego mieszania wkroplono do niej roztwór 3,85 g kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego (20 mmol) w 25 ml acetonitrylu. Do mieszaniny wsypano 8,40 g stałego NaHCO3 (100 mmol), a następnie wkroplono roztwór 3,54 g CDMT (20 mmol) w 50 ml acetonitrylu. Mieszanie kontynuowano w temperaturze 0°C przez 7 dni aż do momentu całkowitego zaniku CDMT (kontrola TLC, faza ruchowa DCM, wizualizacja za pomocą 0,5% roztworu 4-(4’-nitrobenzylo)-pirydyny w alkoholu etylowym, po czym odsączono osad, a przesącz odparowano do suchości.
Otrzymano 15,14 g 4-chlorobenzenosulfionianu N-(4,6-dimetoksy-1,3,5-triazyn-2-ylo)-brucyniowego (DMT/bracyna/4-Cl-PhSO3-), co odpowiada 100% wydajności. Właściwości otrzymanego związku były następujące: temperatura topnienia: 59-60°C, wyniki wysokorozdzielczej spektrometrii masowej dla wzoru C34H37N5OgSCl (727,22): obserwowano jon dodatni o m/z = 534;2495 obliczone dla wzoru C28H32N5O6 M+ = 534,60 obserwowano jon ujemny: m/z = 190,9330 obliczone dla wzoru C6H4O35O3S M+ = 191,12 obserwowano jon ujemny: m/z = 192,9228 obliczone dla wzoru C6H4O37O3S M+ = 193.12.

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób otrzymywania czwartorzędowych soli A/-(4,6-dipodstawionych-1,3,5-triazyn-2-ylo)-amoniowych kwasów sulfonowych, o wzorze ogólnym 1,
    w którym R1, R2 oznaczają grupy metylowe lub benzylowe, R3, R4, R5 oznaczają grupy metylowe lub N, R3, R4 i R5 tworzą razem podstawnik N-metylomorfoliniowy, N-metylopiperydynowy, N-metylopirolidynowy, N-chinuklidynowy, N-DABCO lub N-brucynowy, natomiast “O-SO2R6 oznacza anion kwasu sulfonowego, w którym R6 oznacza grupę metylową, trifluorometylową, podstawnik 4-toluenowy, 4-chlorobenzenowy, benzenowy, D-kamforowy, z roztworów kwasu sulfonowego, aminy trzeciorzędowej i 2-chloro-4,6-dipodstawionej-1,3,5-triazyny o wzorze ogólnym 2,
    w którym R1, R2 mają wyżej podane znaczenie, w rozpuszczalniku organicznym, w drodze reakcji czwartorzędowania, przy użyciu równomolowych ilości kwasu sulfonowego, aminy i triazyny, z wykorzystaniem akceptora chlorowodoru użytego w nadmiarze, znamienny tym, że z roztworu kwasu sulfonowego o wzorze R6SO2-OH, w którym R6 ma wyżej podane znaczenie i z roztworu aminy trzeciorzędowej o wzorze NR3R4R5, w którym R3, R4, R5 mają wyżej podane znaczenie, sporządza się w temperaturze 0-80°C mieszaninę, do której wprowadza się w dowolnej kolejności akceptor chlorowodoru w postaci wodorowęglanu sodu, wodorowęglanu potasu, węglanu sodu, węglan potasu, tlenek magnezu lub ich mieszanin, oraz roztwór 2-chloro-4,6-dipodstawionej-1,3,5-triazyny o wzorze 2, w którym R1, R2 mają wyżej podane znaczenie i prowadzi proces czwartorzędowania w temperaturze 0-80°C w czasie od 12 godzin do 4 dni, a po zakończeniu reakcji czwartorzędowania wydziela się produkt finalny przez odsączenie osadu, zatężenie przesączu do suchości lub do % objętości i pozostawienie do wykrystalizowania lub wytrąca produkt przez rozcieńczenie wodą i po odsączeniu oczyszcza w znany sposób, przy czym akceptor chlorowodoru stosuje się w ilości 3-10 moli na 1 mol kwasu sulfonowego, 1 mol aminy trzeciorzędowej i 1 mol triazyny o wzorze ogólnym 2.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny korzystnie stosuje się acetonitryl, alkohol o strukturze R1-OH lub R2-OH, w których R1 i R2 oznaczają grupy metylowe lub A/,A/-dimetyloformamid.
  3. 3. Sposób otrzymywania czwartorzędowych soli A/-(4,6-dipodstawionych-1,3,5-triazyn-2-ylo)-amoniowych kwasów sulfonowych, o wzorze ogólnym 1,
    PL 241 161 Β1 w którym R1, R2 oznaczają grupy metylowe lub benzylowe, R3, R4, R5 oznaczają grupy metylowe lub N, R3, R4 i R5 tworzą razem podstawnik N-metylomorfoliniowy, N-metylopiperydynowy, N-metylopirolidynowy, N-chinuklidynowy, N-DABCO lub N-brucynowy, natomiast “O-SO2R6 oznacza anion kwasu sulfonowego, w którym R6 oznacza grupę metylową, trifluorometylową, podstawnik 4-toluenowy, 4-chlorobenzenowy, benzenowy, D-kamforowy, z roztworów kwasu sulfonowego, aminy trzeciorzędowej i 2-chloro-4,6-dipodstawionej-1,3,5-triazyny o wzorze ogólnym 2,
    Cl
    w którym R1, R2 mają wyżej podane znaczenie, w rozpuszczalniku organicznym, w drodze reakcji czwartorzędowania, przy użyciu równomolowych ilości kwasu sulfonowego, aminy i triazyny, z wykorzystaniem akceptora chlorowodoru użytego w nadmiarze, znamienny tym, że sporządza się zawiesinę akceptora chlorowodoru, jak wodorowęglan sodu, wodorowęglan potasu, węglan sodu, węglan potasu, tlenek magnezu lub ich mieszaniny, w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze 0-80°C, do której wprowadza się mieszaninę roztworu kwasu sulfonowego o wzorze R6SO2-OH, w którym R6 ma wyżej podane znaczenie i roztworu aminy trzeciorzędowej o wzorze NR3R4R5, w którym R3, R4, R5 mają wyżej podane znaczenie, a następnie dodaje się roztwór 2-chloro-4,6-dipodstawionej-1,3,5-triazyny o wzorze ogólnym 2, w którym R1, R2 mają wyżej podane znaczenie i prowadzi proces czwartorzędowania w temperaturze 0-80°C w czasie od 14 godzin do 4 dni, a po zakończeniu reakcji czwartorzędowania wydziela się produkt finalny przez odsączenie osadu, zatężenie przesączu do suchości lub do % objętości i pozostawienie do wykrystalizowania lub wytrąca produkt przez rozcieńczenie wodą i po odsączeniu oczyszcza w znany sposób, przy czym akceptor chlorowodoru stosuje się w ilości 3-10 moli na 1 mol kwasu sulfonowego, 1 mol aminy trzeciorzędowej i 1 mol triazyny o wzorze ogólnym 2.
  4. 4. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się acetonitryl, alkohol o strukturze R1- OH lub R2- OH, w których R1 i R2 oznaczają grupy metylowe lub A/,A/-dimetyloformamid.
PL416560A 2016-03-21 2016-03-21 Sposób otrzymywania czwartorzędowych soli N-(4,6-dipodstawionych-1,3,5-triazyn-2-ylo)-amoniowych kwasów sulfonowych PL241161B1 (pl)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL416560A PL241161B1 (pl) 2016-03-21 2016-03-21 Sposób otrzymywania czwartorzędowych soli N-(4,6-dipodstawionych-1,3,5-triazyn-2-ylo)-amoniowych kwasów sulfonowych

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL416560A PL241161B1 (pl) 2016-03-21 2016-03-21 Sposób otrzymywania czwartorzędowych soli N-(4,6-dipodstawionych-1,3,5-triazyn-2-ylo)-amoniowych kwasów sulfonowych

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL416560A1 PL416560A1 (pl) 2017-09-25
PL241161B1 true PL241161B1 (pl) 2022-08-16

Family

ID=59897553

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL416560A PL241161B1 (pl) 2016-03-21 2016-03-21 Sposób otrzymywania czwartorzędowych soli N-(4,6-dipodstawionych-1,3,5-triazyn-2-ylo)-amoniowych kwasów sulfonowych

Country Status (1)

Country Link
PL (1) PL241161B1 (pl)

Also Published As

Publication number Publication date
PL416560A1 (pl) 2017-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3271018B1 (en) Processes and intermediates for the preparation of pimavanserin
AU2021209728A1 (en) Preparation method for glufosinate ammonium
JP2024177569A (ja) Ａｇ－１０、その中間体及びその塩の調製方法
BR112015003101B1 (pt) Processo para a preparação de um composto
KR20240144140A (ko) Kif18a 억제제의 합성
MX2014006303A (es) Proceso para la preparacion de derivados de esterol.
ES3005292T3 (en) Preparation method for glufosinate-ammonium
JP6592085B2 (ja) レバプラザン塩酸塩の調製方法
CA2652397A1 (en) Method of preparing chiral cyclic .beta.-aminocarboxamides
PL241161B1 (pl) Sposób otrzymywania czwartorzędowych soli N-(4,6-dipodstawionych-1,3,5-triazyn-2-ylo)-amoniowych kwasów sulfonowych
NO895195L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av piperidinderivater samtmellomprodukter.
EP2479166A1 (en) A process for the preparation of etoricoxib
JP7827732B2 (ja) ２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを調製するための方法
EP4031533B1 (en) Process for preparing elagolix sodium and intermediates thereof
US3873560A (en) Manufacture of tetramisole
SU795487A3 (ru) Способ получени производных геллебри-гЕНиНА или иХ СОлЕй
CN111943893A (zh) 4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷类化合物的合成方法
KR20120129929A (ko) 치환된 피라졸린 카르복사미딘 유도체의 합성
RU2744470C1 (ru) Способ получения изотиобарбамина
SU403179A1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЬ[Х [1]БЕНЗОТИЕНО[2,3-й]ПИРИМИДИНА
PL211025B1 (pl) Czwartorzędowe sole N-(3,5-dipodstawionych-2,4,6-triazynylo-1-)amoniowych kwasów sulfonowych i ich zastosowanie
CN103339124A (zh) 二(芳氨基)芳基化合物的制备方法及其合成中间体
EP0213337B1 (en) 4-cyanopiperidine derivatives, preparation and use thereof
EA015818B1 (ru) Новый способ синтеза прамипексола и его фармацевтически приемлемых солей
US3155651A (en) Process for the production of n, n'-tetrasubstituted 3-amino-2-azaprop-2-en-1-ylideneammonium halides