PL241575B1 - Preparat bozentanu w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej - Google Patents

Abstract

Przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej zawierających substancję czynną bozentan lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub solwat, zapewniający czas rozpadu w jamie ustnej poniżej 10 sekund. Przedmiotem zgłoszenia jest też sposób otrzymywania ww. preparatu. Preparat otrzymuje się metodą liofilizacji.

Description

Opis wynalazku

Dziedzina wynalazku

Wynalazek dotyczy preparatu farmaceutycznego w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej zawierających jako substancję czynną bozentan lub jego sól lub solwat.

Tło wynalazku

Pochodne sulfonamidu, w tym bozentan, ich sole, sposoby wytwarzania i zastosowanie jako substancji czynnych do wytwarzania leków do leczenia chorób związanych z aktywnością endoteliny, zostały ujawnione w patencie EP 526708 B1.

Bozentan, 4-tert-butylo-N-[6-2-hydmksyetoksy}-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(pirymidyn-2-ylo)pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, o strukturze przedstawionej poniżej

jest selektywnym, podwójnym antagonistą receptorów endoteliny typu A (ETA) i typu B (ETB), stosowanym w leczeniu pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym klasy czynnościowej III według klasyfikacji WHO w celu poprawy zdolności wysiłkowej i zmniejszenia objawów. Jest również wskazany u pacjentów z twardziną układową w celu zmniejszenia powstawania nowych owrzodzeń. [Mealy, N. E. i wsp., Drugs Futurę 2001,26,1149].

Zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego preparatu Tracleer® (Janssen-Cilag Int. NV), zatwierdzoną przez Europejską Agencję Leków, ma on postać tabletek powlekanych zawierających 62,5 mg lub 125 mg bozentanu w formie monohydratu (odpowiednio 64,541 mg lub 129,082 mg monohydratu). W skład rdzenia tabletek wchodzą ponadto: skrobia kukurydziana, skrobia żelowana, karboksymetyloskrobia sodowa (typ A), powidon, behenian glicerolu, stearynian magnezu. Tabletki są powlekane otoczką zawierającą hydroksypropylometylocelulozę, etylocelulozę, czerwony tlenek żelaza żółty tlenek żelaza, talk, ditlenek tytanu i triacetynę.

Wskazania do podawania bozentanu u dzieci dotyczą tylko tętniczego nadciśnienia płucnego. Z informacji dla pacjenta produktu leczniczego Bozentan Sandoz GmbH 62,5 mg i 125 mg, tabletki powlekane, wiadomo, że u dzieci w wieku od 1 roku stosowanie leku rozpoczyna się zazwyczaj od 2 mg na kg masy ciała podawanych dwa razy na dobę. Podanie niektórych dawek bozentanu dzieciom o masie ciała mniejszej niż 31 kg jest jednak niemożliwe i należy stosować bozentan w tabletkach o mniejszej mocy. Bozentan dostępny jest również w rozpuszczalnych tabletkach o mocy 32 mg, co ułatwia właściwe dawkowanie u dzieci i pacjentów o małej masie ciała lub z trudnościami w połykaniu tabletek powlekanych.

Utrudnienie w prowadzeniu odpowiedniej terapii w przypadku tabletek może stanowić ich rozmiar utrudniający połknięcie oraz konieczność wielokrotnego przyjmowania leku w ciągu doby. Ocenia się, że problemy z połykaniem tabletek dotyczą: co najmniej połowy populacji, w tym dzieci, osób starszych, chorych leżących, a także osób aktywnie pracujących, podróżujących. Wydłużający się wiek życia i stale powiększająca się grupa pacjentów geriatrycznych, a także kłopoty w podawaniu leków zwłaszcza dzieciom, skłaniają do opracowania i doskonalenia tego rodzaju postaci leku. W celu zmniejszenia trudności związanych z przyjmowaniem leków, do lecznictwa wprowadzono m.in. proszki i granulaty, tabletki do sporządzania ex tempore roztworów: lub zawiesin, wymagających zastosowania odpowiedniej ilości rozpuszczalnika.

Rozwiązanie problemu dostępności bozentanu dla najmłodszej grupy pacjentów zaproponowano w opisie patentu EP 1883397 B1, gdzie ujawnione są tabletki przeznaczone dla dzieci, które można dyspergować w wodzie z wytworzeniem zawiesiny przed podaniem. Zawartość substancji czynnej, w przeliczeniu na całkowitą masę rozpadającej się tabletki, wynosi od 5% do 40%, korzystnie od 8% do 30%, Zgodnie z zaleceniami Farmakopei Europejskiej, tabletka do sporządzania zawiesiny powinna całkowicie rozpadać się w wodzie w temperaturze 15-22°C w czasie krótszym niż 5 minut lub mniej,

PL 241 575 B1 a najkorzystniej krótszym niż 1 minuta. W przykładach podano skład tabletek. Zawierających celulozę mikrokrystaliczną i wodorofosforan wapnia jako wypełniacze w fazie I, kroskarmelozę sodu (substancja ułatwiająca rozpad), koloidalny ditlenek krzemu (substancja poślizgowa), kwas winowy (substancja zakwaszająca), substancje smakowe i słodzące oraz dibehenian glicerolu (substancja poślizgowa) w fazie II oraz stearynian magnezu jako substancję smarującą w fazie III. Sposób wytwarzania tych rozpadających się tabletek obejmuje mieszanie składników fazy II, dodawanie jej do fazy I i ponowne mieszanie przez ten sam okres czasu. Następnie do sproszkowanej mieszaniny faz I i II dodaje się Fazę III, miesza się i nadaje postać tabletki metodą bezpośredniego tabletkowania. Czas rozpadu tabletek wynosi <40 s, a 75% substancji rozpuszcza się w czasie krótszym niż 15 min.

W czwartym wydaniu Farmakopei Europejskiej w 2002 roku po raz pierwszy do monografii tabletek wprowadzono definicję tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej (ang. omdispersible tablets - ODTs, fast melting tablets, fast dispersible tablets, fast disintegrating tablets). Są to tabletki niepowlekane, które po umieszczeniu w ustach ulegają szybkiemu rozpadowi w ślinie przed połknięciem. Zgodnie z wymaganiami farmakopealnymi czas rozpadu tego rodzaju tabletek nie powinien przekraczać 3 minut. Najnowsze wytyczne FDA wskazują na celowość formowania tabletek rozpadających się w jamie ustnej, których czas rozpadu nie przekraczałby 30 sekund. Natychmiastowy rozpad tabletki w ślinie może eliminować konieczność popijania wodą, co stanowi ich niewątpliwą zaletę. Nie ma potrzeby wcześniejszego przygotowania preparatu przed podaniem, jak w przypadku tabletek do sporządzania płynów. Stosowanie tabletek rozpadających się w jamie ustnej nie wymaga od pacjenta umiejętności żucia, która utrudnia zastosowanie np. tabletek do żucia u osób starszych. Jest to szczególnie istotne w odniesieniu do substancji leczniczych o gorzkim smaku. [R. Jachowicz, A. Krupa, Technologia postaci leku, t. 66, nr 6 (2010), str. 443-447; A. Krupa, R. Jachowicz, Technologia postaci leku. t. 6, nr 6 (2010), str. 521-527].

W przypadku bozentanu, głównym problemem jest słaba rozpuszczalność jego monohydratu w wodzie (1 mg /100 ml) i środowisku o słabych właściwościach kwasowych, co powoduje duże trudności w formułowaniu zawierającej go postaci dawkowania o natychmiastowym uwalnianiu. Słaba rozpuszczalność w wodzie i wysoka dawka utrudniają zarówno opracowanie formulacji jak i technologii produkcji. Słaba rozpuszczalność może powodować niską biodostępność substancji czynnej.

Patent CN 101175484 ujawnia rozpadającą się tabletkę bozentanu do sporządzania zawiesiny, mającą ułatwić podawanie dzieciom. Wynalazek nie uwzględnia jednak problemu niskiej rozpuszczalności substancji; tylko 70% leku rozpuszcza się w ciągu 15 minut.

Jednym ze sposobów poprawiania rozpuszczalności słabo rozpuszczalnych substancji jest zmniejszanie wielkości cząstek, czyli mikronizacja. W zgłoszeniu CA 2326349 A1 zaproponowano proces wytwarzania sproszkowanego preparatu submikronizowanych związków biologicznie czynnych, w tym inhibitorów endoteliny takich jak bozentan, przy użyciu konwencjonalnych technik przetwarzania proszku.

Tabletek o natychmiastowym uwalnianiu bozentanu dotyczy też dokument CA 2671778 A1, gdzie opisana jest postać dawkowania tabletki o wysokiej zawartości słabo rozpuszczalnej substancji czynnej, która zapewnia in vitro rozpuszczenie co najmniej 90% substancji czynnej w ciągu 30 minut zgodnie z oznaczeniem metodą łopatkową wg. USP przy 50 obrotach na minutę w 900 ml buforu do rozpuszczania z 1% SDS w 37°C. Tabletka zawiera w fazie wewnętrznej granulatu monohydrat bozentanu, preżelowaną skrobię, Povidon K30 i glikolan sodowy skrobi, a w fazie zewnętrznej - preżelowaną skrobię i stearynian magnezu. Granulat wytwarza się typowymi technikami, w których składnik aktywny i inne farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze miesza się i granuluje przez dodanie roztworu środka wiążącego w mieszalniku o niskim lub wysokim ścinaniu lub przez granulację w złożu fluidalnym. Granulat suszy się w suszarce ze złożem fluidalnym. Wysuszone granulki przesiewa się i miesza z substancjami smarującymi i substancjami rozsadzającymi. Alternatywnie, wytwarzanie granulek można zrealizować przez bezpośrednie zmieszanie bezpośrednio ściśliwych substancji pomocniczych lub przez kalandrowanie na walcach. Proces granulacji na mokro, powszechnie stosowany w celu poprawy właściwości przetwarzania mieszanki proszków, w tym poprawy płynności, jednorodności zawartości i bardziej jednolitej wielkości cząstek, wykorzystany do wytwarzania tej doustnej farmaceutycznej postaci dawkowania o natychmiastowym uwalnianiu pozwolił uzyskać granulki o dobrych parametrach i charakterystyce płynięcia.

Dokument CN 1001162A ujawnia kompozycję zawierającą bozentan, wypełniacz, środek wiążący i środek rozsadzający, którą poddaje się granulacji na mokro, suszy i dodaje środek poślizgowy do

PL 241 575 B1 kapsułkowania. Wykorzystuje się metodę wewnętrznego dodawania proszku, co powoduje, że otrzymane cząstki są zbyt twarde, co wpływa na rozpuszczanie bozentanu i zmniejsza jego biodostępność.

Częstą metodą poprawy rozpuszczania jest również sporządzanie stałych dyspersji. Ich wadą jest jednak podatność na starzenie; długotrwałe przechowywanie może wpływać na jednorodność rozpuszczania, a nawet utrudniać rozpuszczanie.

CN 102114005 A ujawnia kapsułkę zawierającą bozentan, stałą dyspersję, wypełniacz, środek rozsadzający, środek wiążący i smarujący, przy czym w stałej dyspersji stosuje się glikol polietylenowy 6000, poliwinylopirolidon lub ich mieszaninę w dowolnej proporcji. Wypełniaczem jest laktoza, preżelowana skrobia, celuloza mikrokrystaliczna, pojedynczo lub w połączeniu; substancją rozsadzającą jest karboksymetyloskrobia sodu; środkiem wiążącym jest hypromeloza, powidon, a substancją smarującą stearynian magnezu. Substancje pomocnicze przesiewa się przez sito 100 mesh, miesza się stałą dyspersję z bozentanem, a następnie całość miesza w granulatorze szybkoobrotowym z substancją rozsadzającą, dodając na końcu substancję wiążącą. Po wysuszeniu, granulat łączy się z substancją smarującą i napełnia nim kapsułki.

CN 103768068A ujawnia kompozycję bez stałej dyspersji, zawierającą bozentan, rozcieńczalnik, środek rozsadzający i środek wiążący. W celu poprawy rozpuszczania bozentanu, wielkość cząstek substancji czynnej D(0,9) wynosi 80 μm lub mniej, korzystnie 10-50 μm. Mniejszy rozmiar cząstek, a tym samym większa powierzchnia właściwa i większy kontakt z roztworem (np. płynem żołądkowym), powinny skutecznie zwiększyć szybkość rozpuszczania leku. Jednak, jak opisano w patencie, wielkość cząstek nie powinna być zbyt mała, gdyż wzrasta stopień skomplikowania procesu, na przykład trudno jest osiągnąć wymaganą wielkość cząstek poniżej 5 μm za pomocą młyna strumieniowego lub młyna kulowego. Ponadto, im drobniejszy jest surowiec, tym gorsza płynność mieszanki i tym więcej potrzeba substancji wiążących, co wpływa na złożoność procesu formułowania i tabletkowania. Ujawniono zatem kompozycję farmaceutyczną bozentanu o zwiększonej szybkości rozpuszczania kompozycji, a tym samym poprawionej stabilności preparatu. Ujawniono również sposób przygotowania kompozycji farmaceutycznej bozentanu obejmujący mieszanie bozentanu, rozcieńczalnika, dezintegrantu i środka wiążącego w celu uzyskania zmieszanego proszku, dodanie wody, etanolu lub ich mieszaniny do otrzymanego zmieszanego proszku, przesianie i wytworzenie mokrych cząstek, suszenie, sortowanie według wielkości i tabletkowanie lub kapsułkowanie.

Chociaż mikronizacja wpływa na poprawę szybkości rozpuszczania produktu, procesy takie jak proszkowanie, mielenie lub suszenie rozpyłowe, którym towarzyszy wysoka temperatura, silne ścinanie lub tarcie lub rozpuszczalniki, jednocześnie wywiera niekorzystny wpływ na trwałość postaci krystalicznej.

Dla przezwyciężenia tych trudności, w opisie CN 104826120 zaproponowano kompozycję bozentanu zawierającą środek powierzchniowo czynny wybrany z grupy obejmującej Poloxamer F188, gliceryd kwasu tłuszczowego, kwas stearynowy, Tween 80 i laurylosiarczan sodowy, monohydrat laktozy, celulozę mikrokrystaliczną KG802 i inne substancje pomocnicze. Obecność hydrofilowej laktozy nie tylko zwiększa rozpuszczanie bozentanu, ale też rozwiązuje problem przekształceń polimorficznych bozentanu, ze względu na zdolność monohydratu laktozy i bozentanu do tworzenia wiązań wodorowych. Kompozycję można przygotować w stałej doustnej postaci dawkowania, takiej jak tabletka, kapsułka i granulka, z wykorzystaniem procesu granulacji na mokro, z pominięciem proszkowania, mielenia lub suszenia rozpyłowego laurylosiarczan sodu i Tween 80 mogą skutecznie poprawiać rozpuszczanie bozentanu w stężeniu 0,1%-2%.

Jak wiadomo (R. Jachowicz, A. Krupa, Technologia postaci leku, tom 66. nr 6 (2010), str. 443-447), tabletki szybko rozpadające się w jamie ustnej (ODT) mogą być sporządzane metodą liofilizacji (wytłaczania, wylewania) oraz tabletkowania. Uzyskanie krótkiego czasu rozpadu tabletek ODT umożliwia m.in. zastosowanie wieloetapowych procesów technologicznych oraz odpowiednich substancji pomocniczych. Najkrótszym czasem rozpadu, tj. nawet około 10 sekund, charakteryzują się tabletki otrzymywane w procesie liofilizacji. W tej grupie preparatów opracowano kilka technologii, m.in. Zydis®, Lyoc®, Quicksolv®, Nanocrystal™, Kryotab™. Krótki czas rozpadu tabletki jest uwarunkowany wytworzeniem silnie porowatej tekstury, która ułatwia wnikanie wody do wnętrza tabletek. Po umieszczeniu w ustach tabletka ulega natychmiastowemu rozpuszczeniu w ślinie. Liofilizacja jest procesem wieloetapowym, w którym woda jest usuwana z zamrożonego materiału przez sublimację lodu pod zmniejszonym ciśnieniem. Etapy procesu to: zamrażanie materiału, suszenie właściwe, wymrażanie wytworzonej pary wodnej oraz usuwanie wody adsorpcyjnej. Jedną z pierwszych opatentowanych metod wytwarza

PL 241 575 B1 nia ODT poprzez liofilizację jest technologia Zydis®. W technologii tej substancja lecznicza jest zawieszana lub rozpuszczana w roztworze, który może zawierać rozpuszczalne w wodzie połączenia alkoholi wielowodorotlenowych (mannitol) oraz/lub polimerów, jak żelatyna, hydrolizowany dekstran: dekstryny, alginiany, polialkohol winylowy) (PVA), poliwinylopirolidon (PVP) i podobne.

Jednocześnie, w dokumencie CN101229373A ujawniono kompozycję farmaceutyczną do leczenia nefropatii cukrzycowej, która zawiera bloker receptora endoteliny i środek uwrażliwiający na insulinę, przy czym blokerem receptora endoteliny jest bozentan.

Niezależnie od formy technologicznej, opracowywane postaci leku ODT powinny spełniać określone wymagania. Przy ich projektowaniu należy wziąć pod uwagę następujące kryteria: krótki czas rozpadu (< 30 s), masa tabletki - jeżeli możliwe poniżej 500 mg, odpowiednia fizyczna i chemiczna stabilność, a także stabilność mechaniczna gwarantująca fizyczną integralność formulacji, także podczas pakowania. Ponadto, po wprowadzeniu tabletki do jamy ustnej - brak odczucia obecności grudek i gorzkiego smaku.

Zamierzeniem niniejszego wynalazku było opracowanie tabletki ulegającej rozpadowi w jamie ustnej, zawierającej trudno rozpuszczalny bozentan i spełniającej powyższe wymagania.

Ujawnienie wynalazku

Istotę wynalazku stanowi preparat farmaceutyczny w postaci liofilizowanych tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej, zawierających substancję czynną bozentan lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub solwat, zapewniający czas rozpadu w jamie ustnej poniżej 10 sekund charakteryzujący się tym, że zawiera:

mannitol jako substancję wypełniającą w ilości od 10 do 85% w stosunku do całkowitej masy preparatu, laurylosiarczan sodu lub etoksylowany laurylosiarczan sodu lub polisorbat 80 jako substancję dyspergującą w ilości od 0 do 5% w stosunku do całkowitej masy preparatu, hydroksypropylometylocelulozę lub kopolimer octan winylu-winylopirolidon lub glikol polietylenowy jako substancję plastyfikującą w ilości od 0 do 80% w stosunku do całkowitej masy preparatu.

Korzystnie, preparat farmaceutyczny zawiera substancje barwiące, substancje smakowo-zapachowe i substancje maskujące smak.

Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego w postaci liofilizowanych tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej zawierających bozentan lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub solwat, który to proces obejmuje następujące etapy:

a) Połączenie bozentanu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu, mannitolu jako substancji wypełniającej w ilości od 10 do 85% w stosunku do całkowitej masy preparatu, laurylosiarczanu sodu lub etoksylowanego laurylosiarczanu sodu lub polisorbatu 80 jako substancji dyspergującej w ilości od 0 do 5% w stosunku do całkowitej masy preparatu i hydroksypropylometylocelulozy lub kopolimeru octan winylu-winylopirolidon lub glikolu polietylenowego jako substancji plastyfikującej w ilości od 0 do 80% w stosunku do całkowitej masy preparatu przez zdyspergowanie ich w obojętnym rozpuszczalniku do uzyskania homogenicznej zawiesiny,

b) Ewentualnie, wprowadzenie do zawiesiny pozostałych substancji pomocniczych wybranych z grupy obejmującej substancje barwiące, substancje smakowo-zapachowe i substancje maskujące smak.

c) Poddanie zawiesiny procesowi usuwania rozpuszczalnika.

Tabletki są przeznaczone do bezpośredniego stosowania w jamie ustnej (np. poprzez umieszczenie na języku) lub do sporządzania zawiesiny do stosowania w jamie ustnej.

Substancją czynną jest korzystnie monohydrat bozentanu.

Każda tabletka według wynalazku zawiera terapeutycznie skuteczną ilość monohydratu bozentanu, korzystnie dawkę jednostkową 62,5 mg lub 125 mg w przeliczeniu na wolny bozentan.

Monohydrat bozentanu stosuje się w postaci krystalicznej otrzymanej w wyniku syntezy i rekrystalizacji, maceracji lub przez wytrącenie z roztworu. Można na przykład stosować monohydra t bozentanu otrzymywany metodą przedstawioną w zgłoszeniu patentowym P.402305. Na. podstawie badań kształtu i rozkładu wielkości cząstek stwierdzono tam, że kryształy powstające w wyniku maceracji monohydratu bozentanu w układzie rozpuszczalników alkohol metylowy - dichlorometan są znacznie mniejsze niż kryształy otrzymywane klasyczną metodą krystalizacji z układu rozpuszczalników alkohol

PL 241 575 B1 etylowy - woda. Monohydrat bozentanu otrzymywany przez macerację zgodnie z P.402305 ma objętościowo średnią wielkość cząstek D[4,3] zawartą w przedziale 50-60 μm i medianę d(0,5) około 35 μm, przy czym 10% cząstek ma wielkość poniżej 15 μm, a 90% poniżej 100 μm.

Mniejsze wielkości cząstek zapewniają wyższą biodostępność bozentanu in vivo oraz ułatwiają sporządzanie gotowych form preparatów farmaceutycznych bez konieczności prowadzenia dodatkowej operacji mielenia lub mikronizacji substancji. Monohydrat bozentanu po maceracji można ewentualnie poddać dodatkowej operacji rozdrabniania. Metody mielenia i mikronizacji proszków oraz sposoby analizy wielkości kryształów są dobrze znane specjalistom w tej dziedzinie. W procesie mielenia, prowadzonym na przykład w młynie kulowym, uzyskać można z reguły cząstki o wielkości nie mniejszej niż 30-40 μm. W procesie mikronizacji, realizowanym na przykład w młynie stożkowym lub panwiowym ze złożem fluidalnym w młynie kulowym, koloidalnym lub strumieniowym, bądź też metodą suszenia rozpyłowego, można uzyskać wielkość cząstek poniżej 10 μm.

Preparat w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej zawiera bozentan lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub solwat, korzystnie monohydrat bozentanu jako substancję czynną w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi i/lub nośnikami, ułatwiającymi proces wytwarzania nadającymi tabletce wymagane własności fizyczne i mechaniczne.

Preparat w postaci tabletek według wynalazku uzyskuje się z zawiesiny substancji czynnej w obojętnym rozpuszczalniku, który usuwa się w procesie suszenia, suszenia rozpyłowego lub suszenia sublimacyjnego (liofilizacji). Korzystnym rozpuszczalnikiem obojętnym jest woda.

Substancje wypełniające mogą być wybrane z grupy obejmującej laktozę, celulozę i jej pochodne, cukry i alkohole cukrowe oraz inne obojętne substancje dopuszczone do stosowania w doustn ych postaciach dawkowania.

Szczególnie odpowiednie substancje wypełniające stanowią cukry i alkohole cukrowe, takie jak glukoza, fruktoza, sacharoza, dekstroza, maltodekstryna, mannitol, erytrytol, ksylitol lub sorbitol.

Pełnią one jednocześnie funkcję krioochronną w procesie liofilizacji.

Korzystny alkohol cukrowy stanowi mannitol.

Mannitol, czyli 1,2,3,4,5,6-heksaheksanol, jest sześciowodorotlenowym alkoholem cukrowym (heksozą). Własności fizykochemiczne tej substancji, przede wszystkim trwałość w stanie suchym i w roztworach wodnych, oraz niehigroskopijność, sprawiają, że jest stosowana do wytwarzania wielu różnych postaci leków, w tym również do wytwarzania suchych doustnych postaci leków, w których pełni przede wszystkim funkcją wypełniacza. Jest dobrym wypełniaczem w tabletkach do ssania, podjęzykowych oraz w tabletkach do sporządzania roztworów do wstrzykiwać. Oprócz funkcji wypełniacza, ułatwia rozpuszczanie związków trudno rozpuszczalnych w wodzie.

Mannitol jest dostępny handlowo w różnych gatunkach, różniących się strukturą cząstek i rozkładem wielkości cząstek.

Szczególnie korzystny do sporządzania preparatu według wynalazku jest bardzo ściśliwy mannitol stosowany do wytwarzania tabletek o natychmiastowym rozpadzie i natychmiastowym uwalnianiu substancji czynnych, sporządzanych metodą bezpośredniego tabletkowania, zwłaszcza gatunek dostępny pod nazwą Partec® M100.

Jako substancje dyspergujące w preparacie według wynalazku można stosować niejonowe lub jonowe substancje powierzchniowo czynne i emulgatory i/lub typowe środki dyspergujące takie jak naturalne polisacharydy, pochodne celulozy i polimery syntetyczne.

Odpowiednie naturalne polisacharydy stanowią na przykład guma akacjowa, guma guar, guma ksantanowa, tragakanta, skrobia i jej pochodne, agar, karagen, chitozan lub alginiany.

Odpowiednie pochodne celulozy to na przykład hydroksyetyloceluloza (HEC), hydroksypropyloceluIoza (HPC), hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), metyloceluloza lub sól sodowa karboksymetylocelulozy (CMCNa).

Odpowiednie polimery syntetyczne to na przykład poli(alkohol winylowy) (PVA), polimery winylopirolidonu i jego kopolimery, jak poliwinylopirolidon (PVP) i kopolimer winylopirolidon-octan winylu, poli(tlenek etylenu), poli(kwas akrylowy) (karbomer).

Odpowiednie substancje dyspergujące stanowią niejonowe lub anionowe substancje powierzchniowo czynne stabilizujące dyspersje i emulsje i wspomagające rozpuszczanie trudno rozpuszczalnej substancji czynnej, na przykład wybrane z grupy obejmującej estry polloksyetylenosorbitanu z kwasami tłuszczowymi, glikole polioksyetylenowe znane pod nazwą Makrogol i inne.

PL 241 575 B1

Odpowiednią substancją powierzchniowo czynną i emulgatorem o charakterze s niejonowym i właściwościach hydrofitowych jest mieszanina polioksyetylenowych pochodnych sorbitanu i kwasu oleinowego, znana np. pod nazwą Tween 80 (Polisorbat 80).

Odpowiednie substancje powierzchniowo czynne i emulgatory o charakterze anionowym stanowią laurylosiarczan sodu lub etoksylowany laurylosiaczan sodu.

Laurylosiarczan sodu (ang. sodium lauryl sulfate, SDS, SLS), czyli sól sodowa kwasu dodecylosiarkowego, jest substancją o wysokiej wartości HLB (40), wskazującej na dobrą rozpuszczalność w wodzie. Pełni też rolę Substancji smarującej w stałych postaciach leków.

Inną korzystną substancją o charakterze anionowym jest etoksylowany laurylosiaczan sodu (ang. sodium laureth sulfate, SLES). Jest to otrzymywana przez polioksyetylenowanie liniowych alkoholi tłuszczowych, sól sodowa siarczanu eteru glikolu polioksyetylenowego i alkoholu laurylowego, o wzorze CH3(CH2)n(OCH2CH2)nOSO3Na, gdzie n oznacza ilość grup etoksylowych (zazwyczaj n = 3).

Niektóre z wymienionych substancji dyspergujących mogą pełnić w preparacie różne funkcje.

Na przykład, polimery takie jak poliwinylopirolidon, gumy pochodzenia naturalnego syntetyczne, czy pochodne celulozy takie jak hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), mogą nie tylko pełnić rolę substancji dyspergującej, ułatwiającej proces tworzenia zawiesiny, ale też plastyfikującej. Plastyfikator pomaga nadać odpowiednią strukturę i właściwości użytkowe gotowej postaci tabletki liofilizowanej.

Oprócz tego, w zależności od potrzeb preparat może zawierać rozpuszczalne lub nierozpuszczalne w wodzie substancje barwiące, substancje smakowo-zapachowe i substancje maskujące smak.

W sposobie wytwarzania preparatu farmaceutycznego, wodę dogodnie usuwa się w procesie liofilizacji.

Ze względu na ograniczoną rozpuszczalność substancji czynnej w wodzie, w sposobie wytwarzania preparatu farmaceutycznego w etapie a) istotna jest kolejność łączenia składników zawiesiny.

Najlepsze efekty uzyskuje się rozpuszczając substancję wypełniającą w części przewidzianej ilości wody, a następnie dodając do uzyskanego roztworu partiami substancję dyspergującą w pozostałej ilości wody, równolegle z naważką monohydratu bozentanu. Całość homogenizuje się w homogenizatorze, dodaje substancję plastyfikującą, ponownie homogenizuje, po czym zawiesinę dozuje się do blistrów i poddaje określonej ilości cykli zamrażania/rozmrażania w liofilizatorze.

Kompozycja i sposób wytwarzania tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej umożliwiają uzyskanie produktu posiadającego wymaganą charakterystykę rozpuszczania i parametry tabletek.

Preparat w postaci tabletek ulega natychmiastowemu rozpuszczaniu po kontakcie z wodą. Czas rozpadu tabletki oznaczany metodą farmakopealną wynosi poniżej 10 s, korzystnie od 1 do 5 s.

Tabletki mają dobre cechy użytkowe, takie jak kruchość i trwałość przy przechowywaniu, to znaczy nie rozpadają się w trakcie przechowywania i podczas wyjmowania z blistra.

Ze względu na jednorodność składu, kompozycja umożliwia sporządzanie ze wspólnej zawiesiny tabletek o różnej zawartości substancji czynnej i różnej wielkości/masie.

Masa całkowita tabletki zawierającej dawkę 62,5 mg bozentanu wynosi około 250 mg i jest to masa i wielkość tabletki akceptowalnej w przypadku preparatów ulegających rozpadowi w jamie ustnej.

Ponadto, tabletki liofilizowane według wynalazku charakteryzują się jednorodną strukturą zewnętrzną, mają gładką i wyrównaną powierzchnię bez zagłębień i pofałdowań.

Wynalazek ilustrują następujące przykłady wykonania.

Przykłady

P r z y k ł a d I

Wodne zawiesiny zawierające monohydrat bozentanu, substancję wypełniającą i dyspergującą, których skład przedstawiają Tabele I.1-6, przygotowano w sposób następujący.

W szklanej zlewce umieszczano 80% całkowitej ilości wody i rozpuszczano w mannitol. W pozostałej część wody rozpuszczano substancję dyspergującą i mieszano na mieszadle magnetycznym do momentu uzyskania jednorodnej konsystencji.

Do roztworu mannitolu dodawano partiami roztwór substancji dyspergującej jednocześnie naważkę monohydratu bozentanu. Całość homogenizowano przez 10 minut.

PL 241 575 Β1

Tabela 1.1

Lp.	Nazwa substancji	Skład [mg] l	Skład [%]	Ilość [g/200 tabl]
1	Bozentan (monohydrat)	64,5	25,80	12,9
2.	Mannitol	184.5	73.80	36,9
3.	Lauryłosiarczan sodu	1 1	0,40	0,2
SUMA	250 ]	100	50,0
4.	Woda oczyszczona	400 |	80
SUMA	650	130

Tabela I.2

Lp.	Nazwa substancji	Skład [mg]	Skład [%]	Ilość [g/200 tabl]
1.	Bozentan (monohydrat)	64,5	25.80	12,9
2.	Mannitol	173,0	69,20	34,6
3	Tween 80	12,5	5.00	2,5
SUMA	250	100	50,0
4.	Woda oczyszczona	400		80
SUMA	650	130

Tabela I.3

Lp	Nazwa substancji	Skład [mg]	Skład [%]	Ilość [g/200 tabl]
1	Bozentan (monohydrat)	64,5	71,7	12,9
2	Mannitol	9	10,00	1.8
3	Kollidon VA 64	16,5	18,3	3,3
SUMA	90	100	18
4.	Woda oczyszczana	225		45
SUMA	325	63

Tabela I.4

Lp	Nazwa substancji	Skład [mg]	Skład [%]	Ilość (g/200 tabl]
1.	Bozentan (monohydrat)	64,5	9,90	12,9
2.	Mannitol	553	85,10	110,6
3.	HPMC	32,5	5,00	6,5
SUMA	650	i oó	130
4.	Woda oczyszczona	1300		260
SUMA	1950	390

PL 241 575 Β1

Tabela I.5

Lp	Nazwa substancji	Skład [mg]	Skład [%]	Ilość [g/200 tabl]
1.	Bozentan (monohydrat)	64,5	10,1	12,9
2.	Mannitol	64	10,00	12,8
3.	PEG 6000	511,5	79,9	102,3
SUMA	640	100	128
4.	Woda oczyszczona	1280		256
SUMA	1920	384

Tabela I.6

Lp	Nazwa substancji	Skład [mg]	Skład [%]	Ilość (g/200 tabl]
1.	Bozentan (monohydrat)	64,5	25,80	12,9
2.	Mannitol	175,5	70,20	35,1
3	SLES	10	4,00	2
SUMA	250	100	50,0
4.	Woda oczyszczona	400		80
SUMA	650	130

Przykład II

W sposób analogiczny jak w przykładzie 1 przygotowano zawiesinę o składzie przedstawionym w Tabeli 11.1.

Tabela 11.1

Lp-	Nazwa substancji	Skład [mg]	Skład [%]	ilość [g/200 tabl]
1.	Bozentan (monohydrat)	64,5	25.80	12.9
2.	Mannitol	163	73,20	36.6
3.	Tween 80	2,5	1,00	0,5
	SUMA	250	100	50,0
4.	Woda oczyszczona	400		80

SUMA 650 j 130

Do tak otrzymanej zawiesiny w kolejnych doświadczeniach włączano dodatkowo plastyfikator:

• 5% dodatek HPMC w roztworze 10% • 5% dodatek Kollidonu VA64 w roztworze 10% • 50/ci dodatek PEG 6000 w roztworze 10%

Każdorazowo dodatek plastyfikatora był rekompensowany przez zmniejszenie naważki mannitolu w celu zachowania deklarowanych stężeń zawiesiny.

Parametry mieszania:

a) wstępne mieszanie, na mieszadle magnetycznym: 900-1100 obr./min, czas: do uzyskania jednolitej konsystencji

b) homogenizacja: 13500 obr./min, czas: 10 min po połączeniu składników.

Dozowanie:

Zawiesinę dozowano do uformowanych gniazd blisterów przy użyciu pipety automatycznej do blistrów.

Doza: 0,650-0,685 ml

PL 241 575 Β1

Uzyskane zawiesiny poddawano liofilizacji stosując następujące parametry technologiczne procesu.

Mrożenie

Zawiesinę w bistrach zamrażano przez czas minimum 2 h w temperaturze poniżej -25°C.

Proces liofilizacji

a) Czas procesu: ok. 18 h

b) Ciśnienie: próżnia, poniżej 6*10^-2 mbar

c) Temperatura wymrażacza: poniżej -30°C

Masa tabletek liofilizowanych 250 ± 10 mg (planowane 250 mg).

Czas rozpadu tabletek liofilizowanych

Czas rozpadu tabletek oznaczano metodą wg. Farmakopei Europejskiej, stosując aparat do badania czasu rozpadu firmy Erweka. Badanie przeprowadzano dla 6-ciu tabletek w wodzie o temperaturze 37°C±5°C.

Przykład III

Postępując w sposób analogiczny jak w Przykładzie II, wytworzono metodą liofilizacji tabletki monohydratu bozentanu o składach przedstawionych w tabelach 111.1 i III.2.

Czas rozpadu [s]	I <5	V	LA V	m V	VI V	VI V	vj V	ΙΛ V	v> V	<10
Masa liofilizatu [mg)	I 288.7	288,7	W CM m		i	3,7	317 j	316	317	252
Substancja [mg] I	Woda	400	OM	I	8	400	400	OM	i	400	8
HPMC	•	|—	•	•	•		65	*
Kollidon VA 64	32,7	•	in		•			65	m
P EG 6000		32,7	•		»	1 65	1	•	4
Tween 80	t		t	>		ort		•
Laurylosiarczan sodu		’Γ			1	1		>		•
Mannitol	187,5	i 187,5	ΙΛ	in δ	ΙΛ icT CO	186,5	186,5	186,5	186,5	185,5
Bozentan(mon ohydrat)	LA s	VI 3	s		ΙΛ X	S'fr9	64,5	64,5	64,5	LA Ś
Numer serii	| 28A t	288	D1A	04A	1CA	[ 108	[ 10C	j 10D	5	168

PL 241 575 Β1

Zawartość monohydratu bozentanu [%]	«	90,8	93,8	^4 ul σ»	94,2	1'66		&	m Ch
Masa liofilizatu [mg]	250	250	250	250	250	237,5	s CM	250	250
|	Woda	OOtr	I 400	S	400	400	400	8	400	400
HPMC	*				12,5				1 12,5
PEG 6000	ł			r··				12,5
Kollidon VA 64	<		12,5				12,5
Substancja |	O co I	ł					0,25	5ΕΌ	0,25	0,25
Laurytosiaraan sodu	o	O	0,25	0,25	o
Mannitol	185,1	185,1	172,75	172,75	172,75	172,75	172,75	172,75	172,75
Bozentan(mon □hydrat)	tn Σ'	m Σ	LA s'	64,5	64,5	m Σ	64,5	64,5	64,5
Numer serii	404A	£	306B1	306B2	I 306B3	| 306A	< £ tn	i	306A3 |

Wszystkie tabletki w Tabeli III.2 charakteryzują się czasem rozpadu poniżej 10 s. Oznaczenia zawartości substancji czynnej w tabletkach wykonano metodą HPLC.

Ze względu na jednolitą strukturę preparatu, ułatwiającą wyjmowanie tabletki z blistra, jako optymalny preparat wybrano skład obejmujący Kollidon VA64 (kopolimer winylopirolidon-octan winylu) w roztworze o stężeniu 10%.

Claims (3)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Preparat farmaceutyczny w postaci liofilizowanych tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej zawierających substancję czynną bozentan lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól

   PL 241 575 B1 lub solwat, zapewniający czas rozpadu w jamie ustnej poniżej 10 sekund, znamienny tym, że zawiera:

   mannitol jako substancję wypełniającą w ilości od 10 do 85% w stosunku do całkowitej masy preparatu, laurylosiarczan sodu lub etoksylowany laurylosiarczan sodu lub polisorbat 80 jako substancję dyspergującą w ilości od 0 do 5% w stosunku do całkowitej masy preparatu, hydroksypropylometylocelulozę lub kopolimer octan winylu-winylopirolidon lub glikol polietylenowy jako substancję plastyfikującą w ilości od 0 do 80% w stosunku do całkowitej masy preparatu.
2. 2. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera substancje barwiące, substancje smakowo-zapachowe i substancje maskujące smak.
3. 3. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego w postaci liofilizowanych tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej zawierających bozentan lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub solwat, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy:

   a) Połączenie bozentanu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu, mannitolu jako substancji wypełniającej w ilości od 10 do 85% w stosunku do całkowitej masy preparatu, laurylosiarczanu sodu lub etoksylowanego laurylosiarczanu sodu lub polisorbatu 80 jako substancji dyspergującej w ilości od 0 do 5% w stosunku do całkowitej masy preparatu i hydroksypropylometylocelulozy lub kopolimeru octan winylu-winylopirolidon lub glikolu polietylenowego jako substancji plastyfikującej w ilości od 0 do 80% w stosunku do całkowitej masy preparatu przez zdyspergowanie ich w obojętnym rozpuszczalniku do uzyskania homogenicznej zawiesiny,

   b) Ewentualnie, wprowadzenie do zawiesiny pozostałych substancji pomocniczych wybranych z grupy obejmującej substancje barwiące, substancje smakowo-zapachowe i substancje maskujące smak,

   c) Poddanie zawiesiny procesowi usuwania rozpuszczalnika.