PL243119B1 - Rozpuszczalne w wodzie modyfikowane pochodne aminokwasowe nadające się do leczenia chorób o podłożu neurologicznym oraz zaburzeń psychiatrycznych - Google Patents

Rozpuszczalne w wodzie modyfikowane pochodne aminokwasowe nadające się do leczenia chorób o podłożu neurologicznym oraz zaburzeń psychiatrycznych Download PDF

Info

Publication number
PL243119B1
PL243119B1 PL433567A PL43356720A PL243119B1 PL 243119 B1 PL243119 B1 PL 243119B1 PL 433567 A PL433567 A PL 433567A PL 43356720 A PL43356720 A PL 43356720A PL 243119 B1 PL243119 B1 PL 243119B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
propanamide
compound
dcm
mmol
meoh
Prior art date
Application number
PL433567A
Other languages
English (en)
Other versions
PL433567A1 (pl
Inventor
Krzysztof KAMIŃSKI
Krzysztof Kamiński
Michał ABRAM
Michał Abram
Marcin JAKUBIEC
Marcin Jakubiec
Anna RAPACZ
Anna Rapacz
Szczepan MOGILSKI
Szczepan Mogilski
Gniewomir LATACZ
Gniewomir Latacz
Marta STRUGA
Marta Struga
Original Assignee
Univ Jagiellonski
Univ Warszawski Medyczny
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Jagiellonski, Univ Warszawski Medyczny filed Critical Univ Jagiellonski
Priority to PL433567A priority Critical patent/PL243119B1/pl
Priority to EP24215754.3A priority patent/EP4527384A3/en
Priority to CN202180038326.1A priority patent/CN115715219B/zh
Priority to ES21732998T priority patent/ES3020435T3/es
Priority to PL21732998.6T priority patent/PL4135840T3/pl
Priority to PCT/PL2021/050026 priority patent/WO2021210997A1/en
Priority to EP21732998.6A priority patent/EP4135840B1/en
Priority to US17/996,235 priority patent/US20230192608A1/en
Priority to CA3175613A priority patent/CA3175613A1/en
Publication of PL433567A1 publication Critical patent/PL433567A1/pl
Publication of PL243119B1 publication Critical patent/PL243119B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Przedmiotem zgłoszenia jest związek o wzorze (I): gdzie X oznacza wodór lub N(CH3)2, Y oznacza CH2 lub C=O, R oznacza wodór lub atom fluorowca, korzystnie F, przy czym gdy Y oznacza C=O to X oznacza N(CH3)2, lub jego izomery optyczne, ich mieszaniny oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Description

Opis wynalazku
Dziedzina wynalazku
Wynalazek dotyczy związków chemicznych, będących pod względem strukturalnym rozpuszczalnymi w wodzie modyfikowanymi pochodnymi aminokwasowymi.
Związki ujawnione w niniejszym zgłoszeniu są bliskimi analogami substancji znanych ze stanu techniki przeznaczonych do leczenia schorzeń o podłożu neurologicznym, padaczki, bólu neuropatycznego i migreny oraz zaburzeń psychiatrycznych, m.in. lęku i depresji i w stosunku do nich charakteryzują się korzystniejszymi właściwościami fizycznymi i biofarmaceutycznymi, tj. dobrą rozpuszczalnością w wodzie. Dlatego też, mogą zostać wykorzystane jako substancje czynne preparatów leczniczych. Dobra rozpuszczalność w wodzie ujawnionych związków jest korzystna dla rozwoju zarówno doustnych jaki i pozajelitowych postaci leku.
Stan techniki
Dotychczasowe badania prowadzone wśród pochodnych pirolidyno-2,5-dionu, jako kandydatów na nowe leki przeciwpadaczkowe ujawniły szczególnie korzystne właściwości farmakologiczne i wysoki margines bezpieczeństwa dla związków, w których fragment centralny cząsteczki tworzy alanina. Korzystne modyfikacje chemiczne wspomnianego aminokwasu polegają na zamknięciu grupy aminowej alaniny w pierścień sukcynimidowy oraz podstawienie ugrupowania karboksylowego ww. aminokwasu fragmentem benzyloaminowym (Kamiński, et al. Bioorg. Med. Chem. 2015, 23, 2548-2561; Rapacz, et al. Naunyn Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 2017, 6, 567-579). Wśród pochodnych tych szczególnie korzystne właściwości biologiczne posiadają związki zawierające w strukturze niepodstawiony lub podstawiany atomem fluoru w pozycji-2 pierścień aromatyczny, przy czym najsilniejszym działaniem charakteryzują się związki o konfiguracji absolutnej R (polskie zgłoszenie patentowe nr P.429656). W dawkach skutecznych przeciwdrgawkowo nasilają one ruchliwość spontaniczną myszy, co wyklucza jednoznacznie działanie sedatywne, które należy do najczęstszych efektów niepożądanych leków przeciwpadaczkowych znajdujących się aktualnie w farmakoterapii. Działania stymulującego nie obserwowano w przypadku enancjomeru S oraz mieszaniny racemicznej (R,S). Znane związki wykazują szeroką aktywność protekcyjną w zwierzęcych modelach drgawek padaczkowych, a w przypadku enancjomerów R udowodniono także ich skuteczność w zwierzęcych modelach bólu neuropatycznego oraz modelu depresji i lęku. Ogólne struktury znanych związków zilustrowano poniżej.
(2R)-1 (2S)-1 (2R)-2 (2S)-2
Struktury znanych związków
Mimo korzystnych danych biologicznych dla ww. wymienionych substancji, w szczególności związków o konfiguracji absolutnej R-(2R)-1 i (2R)-2, poważnym problemem dla ich dalszego rozwoju klinicznego jest niezadowalająca rozpuszczalność w wodzie.
Rozpuszczalność związku w wodzie jest jedną z istotnych właściwości fizycznych kandydatów na nowe leki, szczególnie w aspekcie wchłaniania z przewodu pokarmowego, łatwości przygotowania odpowiedniej postaci leku oraz możliwości podania parenteralnego (w tym przede wszystkim dożylnego) preparatu. Słaba rozpuszczalność substancji czynnej w wodzie jest również główną przyczyną niskiej dostępności farmaceutycznej lub/i biologicznej po jej doustnym podaniu, co często uniemożliwia rozwój kandydata na nowy lek w badaniach klinicznych. Dane literaturowe wskazują ponadto, iż blisko 70% kandydatów na leki charakteryzuje się słabą rozpuszczalnością w wodzie (Khadka et al. J. Pharm. Sci. 2014, 9, 304-316). Co równie istotne, w przypadku substancji charakteryzującej się niską rozpuszczalnością w wodzie stężenie terapeutyczne we krwi po jej doustnym podaniu uzyskuje się zwykle poprzez
PL 243119 Β1 zwiększenie stosowanej dawki. Postępowanie takie, niesie jednak ze sobą ryzyko wystąpienia toksyczności miejscowej ze strony przewodu pokarmowego, toksyczności ogólnoustrojowej, a także zwiększa prawdopodobieństwo interakcji lekowych. Dlatego też, dobra rozpuszczalność w wodzie została uznana za jedną z kluczowych właściwości fizycznych branych pod uwagę w opracowywaniu i rozwoju kandydatów na nowe leki (Vo et al. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2013, 85, 799-813; Kawabata et al. Int. J. Pharm. 2011,420, 1-10). Do podstawowych metod wykorzystywanych w celu poprawy rozpuszczalności substancji w wodzie należą, metody fizyczne (np. zmniejszenie wielkości cząsteczek poprzez zabieg mikronizacji, modyfikacja struktury krystalicznej, tworzenie mieszanin eutektycznych lub stałych rozproszeń leku w nośniku, itp.) oraz metody chemiczne, które opierają się na modyfikacjach strukturalnych umożliwiających zwiększenie polarności związku, tworzenie soli lub proleków (Góke et al. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2018, 126, 40-56; Jermain et al. Int. J Pharm. 2018, 535, 379-392).
Mając na uwadze powyższe fakty, problemem technicznym jaki rozwiązuje niniejszy wynalazek jest dostarczenie substancji będących bliskimi analogami przedstawionych powyżej znanych związków wiodących, w szczególności o konfiguracji R centrum stereogenicznego we fragmencie aminokwasowym, o korzystniejszych właściwościach fizycznych i biofarmaceutycznych, tj. rozpuszczalności w wodzie. Ujawnione w niniejszym wynalazku związki ze względu na niewielkie modyfikacje strukturalne oraz zadowalającą rozpuszczalność w wodzie powinny wykazywać zbliżone właściwości biologiczne w porównaniu do związków macierzystych. Ponadto, poprawiona rozpuszczalność w wodzie będzie również korzystna dla rozwoju doustnych postaci leku oraz umożliwi podanie parenteralne (w tym dożylne) ujawnianych związków.
Podsumowanie wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze (I)
(l) gdzie: X oznacza wodór lub N(CH3)2, Y oznacza CH2 lub C=O, R oznacza wodór lub atom fluorowca, korzystnie F, przy czym gdy Y oznacza C=O to X oznacza N(CH3)2, lub jego izomery optyczne, ich mieszaniny oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnie, związek według wynalazku został wybrany z grupy obejmującej: A/-benzylo-2-(2-oksopirolidyn-1-ylo)propanamid, A/-(2-fluorobenzylo)-2-(2-oksopirolidyn-1-ylo)propanamid, A/-benzylo-2-(3-(dimetylamino)-2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)propanamid, oraz 2-(3-(dimetylamino)-2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)-A/-(2-fluorobenzylo)propanamid.
Równie korzystnie, związek według wynalazku został wybrany z grupy obejmującej:
A/-benzylo-2-(3-(dimetylamino)-2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)propanamid, oraz 2-(3-(dimetylamino)-2,5-dioksopirolidyn-1-ylo-A/-(2-fluorobenzylo)propanamid.
Równie korzystnie, związek według wynalazku został wybrany z grupy obejmującej: (2R)-A/-benzylo-2-(2-oksopirolidyn-1-ylo)propanamid, (2S)-A/-benzylo-2-(2-oksopirolidyn-1-ylo)propanamid, (2R,S)-A/-benzylo-2-(2-oksopirolidyn-1-ylo)propanamid, (2R)-A/-(2-fluorobenzylo)-2-(2-oksopirolidyn-1-ylo)propanamid, (2S)-A/-(2-fluorobenzylo)-2-(2-oksopirolidyn-1-ylo)propanamid, (2R,S)-A/-(2-fluorobenzylo)-2-(2-oksopirolidyn-1-ylo)propanamid, (2R)-A/-benzylo-2-(3-(dimetyloamino)-2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)propanamidu chlorowodorek, (2S)-A/-benzylo-2-(3-(dimetyloamino)-2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)propanamidu chlorowodorek, (2R,S)-A/-benzylo-2-(3-(dimetyloamino)-2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)propanamidu chlorowodorek, (2R)-2-(3-(dimetyloamino)-2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)-A/-(2-fluorobenzylo)propanamidu chlorowodorek, (2S)-2-(3-(dimetyloamino)-2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)-A/-(2-fluorobenzylo)propanamidu chlorowodorek oraz
PL 243119 Β1 (2R,S)-2-(3-(dimetyloamino)-2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)-A/-(2-fluorobenzylo)propanamidu chlorowodorek.
W korzystnej realizacji opisana została rozpuszczalna w wodzie pochodna pirolidyn-2-onu lub pirolidyno-2,5-dionu wybrana spośród następujących związków: A/-benzylo-2-(2-oksopirolidyn-1-ylo)propanamid (3), A/-(2-fluorobenzylo)-2-(2-oksopirolidyn-1-ylo)propanamid (4), A/-benzylo-2-(3-(dimetylamino)-2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)propanamid (5) oraz 2-(3-(dimetylamino)-2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)-A/-(2-fluorobenzylo)propanamid (6), których ogólną budowę przedstawia wzór (I):
Gdzie:
Związek 3: X=H, Y= CH2, R=H
Związek 4: X=H; Y= CH2, R=F
Związek 5: X=N(CH3)2, Y- OO, R-H
Związek 6: X=N(CH3)2, Y= C=O, R=F
Z uwagi na obecność w strukturze związków 5 i 6 trzeciorzędowej grupy aminowej w położeniu-3 pierścienia imidowego, pochodne te tworzą rozpuszczalne w wodzie sole. Do akceptowanych farmaceutycznie soli należą m.in.: chlorowodorki, siarczany, metanosulfoniany, toluenosulfoniany, bursztyniany, fumarany, mleczany, itp. Związki te mogą także stanowić inne akceptowane farmaceutycznie połączenia o charakterze soli. Zgodnie z klasyfikacją rozpuszczalności proponowaną przez Farmakopeę Europejską 10.0 oraz Farmakopeę Polską XII ujawnione związki należą do substancji rozpuszczalnych w wodzie (związki 3 i 4) lub łatwo rozpuszczalnych w wodzie (związki 5 i 6). Związek o wzorze (I) posiada centrum chiralne we fragmencie propanamidowym, stąd może on występować w postaci izomerów optycznych i ich mieszanin. Wspomniane izomery optyczne oraz ich mieszaniny w różnym stosunku, w tym mieszaniny racemiczne, są objęte zakresem wynalazku.
Szczegółowy opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są rozpuszczalne w wodzie pochodne 2-(2-oksopirolidyn-1-ylo)propanamidu lub (3-(dimetylamino)-2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)propanamidu.
Związki te zostały zaprojektowane jako bliskie analogi strukturalne związków ujawnionych w stanie techniki, a główne modyfikacje chemiczne polegały na usunięciu jednej grupy karbonylowej w efekcie czego otrzymano pochodne pirolidyn-2-onu (związek 3 i 4) lub wprowadzeniu ugrupowania dimetyloaminowego w położenie-3 pierścienia pirolidyno-2,5-dionu (związek 5 i 6). Obecność wspomnianej grupy aminowej daje możliwość przekształcenia związków w rozpuszczalne w wodzie i akceptowane farmaceutycznie sole w tym m.in. chlorowodorki, siarczany, metanosulfoniany, toluenosulfoniany, bursztyniany, fumarany, mleczany, itp. za pomocą metod znanych w literaturze.
Związki o wzorze (3-6) według wynalazku można otrzymać wg. kilkuetapowego postępowania stosując jako substancję wyjściową dostępną komercyjnie i zabezpieczoną grupą ferf-butoksykarbonylową (Boc) D,L-alaninę (w przypadku mieszanin racemicznych), D-alanianę (w przypadku związków o konfiguracji absolutnej R we fragmencie propanamidowym) lub L-alanianę (w przypadku diastereoizomerów o konfiguracji absolutnej S we fragmencie propanamidowym). Alternatywnie, enancjomery R lub S można otrzymać poprzez rozdział odpowiednich mieszanin racemicznych według opisanych w literaturze metod rozdzielania.
W etapie pierwszym w wyniku reakcji kondensacji benzyloaminy lub 2-fluorobenzyloaminy z zabezpieczoną grupą ferf-butoksykarbonylową (Boc) alaniną o żądanej konfiguracji centrum asymetrycznego uzyskuje się produkt pośredni o wzorze (II), który następnie w wyniku reakcji deprotekcji tworzy wyjściową aminę pierwszorzędową o ogólnym wzorze (III). Etap i i ii są wspólne dla związków (3-6). W przypadku otrzymywania pochodnych pirolidyn-2-onu (3 i 4), pierwszorzędową aminę (III) poddaje się reakcji acylowania chlorkiem kwasu 4-chlorobutanowego w wyniku czego uzyskuje się pochodną (IV). Związek IV w wyniku reakcji cyklizacji w obecności czynnika zasadowego, m.in. wodorku sodu tworzy żądane produkty 3 i 4. Alternatywnie do kwasu 4-chlorobutanowego w reakcji acylowania zastosować można kwas 4-bromo- lub 4-jodobutanowy. Przebieg poszczególnych etapów syntezy związków 3 i 4 ilustruje Schemat 1.
PL 243119 Β1
Zw. 3, R-H (2R,S; 2R; 2S)
Zw. 4, R=F (2R,S; 2R; 2SJ i - DCC, DCM, temp, pok., 4 h ii- TFA, temp, pok., 2 h iii - DCM, TEA, temp, pok., 30 min iv- NaH, THF, temp, pok., 4 h
Schemat 1. Synteza związków (3 i 4) według wynalazku.
W przypadku pochodnych o charakterze soli (5, 6), amina III poddana reakcji kondensacji z bezwodnikiem kwasu maleinowego tworzy jedno-nienasycony amidokwas (V). Związek ten w wyniku reakcji cyklizacji tworzy pochodną maleinimidową (VI). Pochodna ta poddana reakcji addycji dimetyloaminy do wiązania podwójnego tworzy związek posiadający w strukturze trzeciorzędowe ugrupowanie aminowe, które umożliwia jego przekształcenie w sól rozpuszczalną w wodzie, stosując metody opisane w literaturze. Do akceptowanych farmaceutycznie soli należą m.in.: chlorowodorki, siarczany, metanosulfoniany, toluenosulfoniany, bursztyniany, fumarany, mleczany, itp. Jako przykłady, związki 5 i 6 uzyskano w postaci chlorowodorków. Przebieg poszczególnych etapów syntezy związków 5 i 6 ilustruje Schemat 2.
VI Zw. 5, R=H (2R,S, 2R, 2S)
Zw. 6, R=F (2R,S; 2R; 2S) i - AcOEt, temp, pok., 30 min ii- HMDS, ZnCI2, benzen, temp, wrzenia, 24 h iii-1) benzen temp, pokojowa 2 h, 2) HA, rozpuszczalnik
Schemat 2. Synteza związków (5 i 6) według wynalazku.
Korzystną cechą związków 3-6 w porównaniu do ich prototypów chemicznych 1 i 2 jest dobra rozpuszczalność w wodzie, która może skutkować korzystniejszą farmakokinetyką, w tym przede wszystkim lepszą dostępnością farmaceutyczną, pełniejszym wchłanianiem z przewodu pokarmowego oraz wyż
PL 243119 Β1 sza dostępnością biologiczną. Dodatkowo, dobra rozpuszczalność w wodzie ułatwia sporządzenie odpowiedniej doustnej postaci leku, a ponadto umożliwia pozajelitowe podanie preparatu, co jest przede wszystkim pożądane w celu uzyskania szybkiego efektu terapeutycznego w sytuacjach nagłych, m.in. w celu szybkiego przerwania napadu padaczkowego. Dlatego też, pochodne 3-6 traktować należy jako bliskie analogi związków wiodących 1 i 2 o korzystniejszych właściwościach fizycznych i biofarmaceutycznych, tj. lepszej rozpuszczalności w wodzie. W Tabeli 1 zestawiono wyniki z badania rozpuszczalności w wodzie w przeliczeniu na 1 gram związku w temperaturze 25°C. Badania wykonano zarówno dla mieszanin racemicznych (R,S) oraz dla poszczególnych enancjomerów R lub S.
Tabela 1. Wyniki z badań rozpuszczalności w wodzie w temperaturze 25°C w przeliczeniu na 1 gram związku.
Związek Objętość wody w mililitrach potrzebna do rozpuszczania 1 g substancji w temp. 25 uCa Określenie pasujące1
(272,5)-1 >100c Co najmniej trudno rozpuszczalny
(272)-1 >100c Co najmniej trudno rozpuszczalny
(25)-1 >100c Co najmniej trudno rozpuszczalny
(272,5)-2 >10()c Co najmniej trudno rozpuszczalna
(272)-2 >100c Co najmniej trudno rozpuszczalna
(25)-2 >100c Co najmniej trudno rozpuszczalna
(2R,S)-3 25 Rozpuszczalny
(2Z?)-3 25 Rozpuszczalny
(25)-3 25 Rozpuszczalny
(272,5)-4 30 Rozpuszczalny
(272)-4 30 Rozpuszczalny
(25)-4 30 Rozpuszczalny
(2R,S)-5 x HCI 1 Łatwo rozpuszczalny
(272)-5 x HCI 1 Łatwo rozpuszczalny
(25)-5 x HCI 1 Łatwo rozpuszczalny
(272,5)-6 x HCI 1 Łatwo rozpuszczalny
(272)-6 x HCI 1 Łatw o rozpuszczalny
(25)-6 x HCI 1 Łatwo rozpuszczalny
a Badania wykonano zgodnie z wytycznymi opisanymi w Farmakopei Europejskiej 10.0 oraz Farmakopei Polskiej XII.
11 Terminologia zgodna z Farmakopeą Europejską 10.0 oraz Farmakopeą Polską ΧΤΤ. c Maksymalna stosowana objętość wody - 100 ml.
Uzyskane wyniki wskazują, iż związki ujawnione w niniejszym zgłoszeniu należą do substancji rozpuszczalnych (3,4) lub łatwo rozpuszczalnych (5, 6) w wodzie, podczas gdy związki wyjściowe (1 i 2) zgodnie z przyjętą klasyfikacją należą do substancji co najmniej trudno rozpuszczalnych.
Należy podkreślić, iż lepsza rozpuszczalność w wodzie jest szczególnie zaskakująca i nieoczywista w przypadku pochodnych pirolidyn-2-onu (3, 4) vs. pochodne pirolidyno-2,5-dionu (1, 2). Dane fizykochemiczne obliczone przy wykorzystaniu programu SwissADME (Daina et al. Sci. Rep. 2017, 7, 42717), wskazują na niższą lipofilowość i zarazem większą powierzchnię polarną cząsteczki dla pochodnych sukcynimidowych (1,2), co sugeruje ich potencjalnie lepszą rozpuszczalność w wodzie. Dane eksperymentalne ujawniają natomiast efekt odwrotny, tj. znacznie lepszą rozpuszczalność w wodzie dla pochodnych pirolidyn-2-onu (3, 4). W Tabeli 2 zestawiono wartości parametrów lipofilowości (log P0/w) oraz całkowitej polarnej powierzchni cząsteczki (tPSA) dla mieszanin racemicznych pochodnych pirolidyno^.S-dionu-fżR.Sj-f, (2R,S)-2 vs. pochodnych pirolidyn-2-onu-(2/?,Sj-3 i (2R,S)-4.
PL 243119 Β1
Tabela 2. Porównanie wartości parametrów lipofilowości (log P) oraz całkowitej powierzchni polarnej cząsteczki (tPSA) dla mieszanin racemicznych pochodnych pirolidyno-2,5-dionu ((2R,S)-1, (2R,S)-2) i pirolidyn-2-onu ((2R,S)-3 i (2R,S)-4).
Związek Parametr fizykochemiczny3
Log P 0/ν^3 tPSA [A2]c
(2A.51-I 1,11 66,48
(27?,5)-2 1,42 66,48
(27?,5)-3 1,44 49,41
(27?,5)-4 1,76 49,41
“ Obliczenia wykonano przy- pomocy programu komputerowego SwissADME (Daina et aL Sci. Rep. 2017, 7, 42717).
b Log Poi^ - logarytm współczynnika podziału n-oktanol/woda.
c tPSA - całkowita powierzchnia polarna cząsteczki.
Poniżej przedstawiono przykłady realizacji wynalazku.
Przykład 1. Otrzymywanie związków według wynalazku.
Metody analityczne:
Widma protonowego rezonansu magnetycznego (1HNMR) oraz magnetycznego rezonansu jądrowego węgla (13C NMR) rejestrowano używając spektrometru JEOL-500 (JEOL USA, Inc. MA, USA), przy odpowiednio 500 MHz i 126 MHz. Przesunięcia chemiczne podano w wartościach δ (ppm) w stosunku do TMS δ = 0 (1H), jako wzorca wewnętrznego. Wartości J wyrażono w hercach (Hz). Jako rozpuszczalnik stosowano deuterowany chloroform (CDCh). W opisie widm użyto następujące skróty sygnałów: s (singlet), br. s (szeroki singlet), d (dublet), t (tryplet), q (kwartet), m (multiplet). System do analiz UPLC/MS składał się z aparatu Waters ACOUITY® UPLC® (Waters Corporation, Milford, MA, USA) sprzężonego ze spektrometrem masowym Waters TQD, pracującym w trybie jonizacji elektrosprejem (ESI). Rozdziały chromatograficzne zostały przeprowadzone z wykorzystaniem kolumny Acquity UPLC BEH C18 o wymiarach 2,1 x 100 mm i średnicy ziaren 1,7 ąm. Kolumna była utrzymywana w temperaturze 40°C i eluowana w gradiencie od 95% do 0% eluentu A w czasie 10 min, przy przepływie 0,3 ml/min. Eluent A: woda/kwas mrówkowy (0,1%, v/v); eluent B: acetonitryl/kwas mrówkowy (0,1%, v/\z). Chromatogramy zostały zarejestrowane przy użyciu detektora PDA Waters eX. Spectra były analizowane w zakresie 200-700 nm z rozdzielczością 1,2 nm i częstością próbkowania 20 pkt/s. Czystość enancjomeryczna określona została za pomocą analizy widm chiralnego HPLC z wykorzystaniem aparatu Shimadzu Prominence i LC-2030C SD Plus, (Shimadzu Corporation, Kyoto, Japan) wyposażonego w kolumnę chiralną Amylose-C (250 x 4.6 mm). Analizę wykonano w następujących warunkach: temperatura kolumny: 20°C, mieszanina eluentów: heksan/i-PrOH = 85/15 (v/iz), przepływ: 0,7 mL/min, detekcja przy długości λ = 209 nm. Dla produktów pośrednich VI analiza została wykonana w następujących warunkach: temperatura kolumny: 33°C, mieszanina eluentów hexan/i-PrOH/TFA = 93,4/6,4/0,2 (v/v/v), przepływ: 0,75 mL/min, detekcja przy długości λ = 206 nm. Chromatografia cienkowarstwowa (TLC) została wykonana na płytkach aluminiowych powlekanych żelem krzemionkowym 60 F254 (Macherey-Nagel, Dureń, Niemcy), przy użyciu układów rozwijających, o następującym składzie: DCM : MeOH (9 : 0,3; v/\z), DCM : MeOH (9 : 0,5; v/iz). Detekcja plam - świato UV (λ = 254 nm). Temperatury topnienia (t.t.) oznaczono z użyciem kapilar otwartych w aparacie Buchi 353 (Buchi Labortechnik, Flawil, Szwajcaria). Nazwy opisanych poniżej związków chemicznych stanowiących przykładowe realizacje wynalazku uzyskano za pomocą programu ChemBioDraw Ultra 12.0.
Wytwarzanie związków według wynalazku zilustrowano w poniżej zamieszczonych przykładach. Przedstawione w przykładach syntezy nie były optymalizowane pod kątem wydajności, ilości zastosowanych reagentów jak i finalnej postaci otrzymanych związków.
Zastosowane skróty: AcOEt - octan etylu, DCM - dichlorometan, DCC - A/,A/-dicykloheksylokarbodiimid, Et20 - eter dietylowy, HCI - kwas solny, HMDS - heksametylodisilazan, MeOH - metanol, NaCl - chlorek sodu, NaH - wodorek sodu, NH4OH - wodorotlenek amonu, Na2SO4 - siarczan sodu, TFA - kwas trifluorooctowy, TEA - trietyloamina, ZnCh - chlorek cynku.
Przykłady syntezy oraz dane fizykochemiczne i spektralne produktów pośrednich (ll-IV) wg Schematu 1):
Produkt pośredni II (R=H): Tert-butylo-(R)-(1-(benzyloamino)-1-oksopropan-2-ylo)karbaminian Boc-D-alaninę (5,1 g, 27 mmol, 1 eq) rozpuszczono w 20 ml DCM, a następnie dodano DCC (6,68 g, 32,4 mmol, 1,2 eq), całość mieszano, a po 30 minutach wkroplono benzyloaminę (2,89 g, 27 mmol, 1 eq). Reakcję kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Po tym czasie DCM oddestylowano do sucha. Produkt pośredni II oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej w układzie eluentów DCM : MeOH (9 : 0,3; v/v). Produkt pośredni II otrzymano w postaci jasnego oleju. Wydajność: 91% (6,95 g); TLC: Rf = 0,43 (DCM : MeOH (9 : 0,3; v/v)); C15H22N2O3 (278,35), masa monoizotopowa: 278,16. UPLC (czystość 100%): tr = 5,44 min. (M+H)+ 279,3.
Produkt pośredni III (R=H): (R)-2-amino-N-benzylopropanamid
Do roztworu tert-butylo-(R)-(1-(benzyloamino)-1-oksopropan-2-ylo)karbaminianu (6,95 g, 25 mmol, 1 eq) (II) w DCM (40 ml) dodano 10 ml TFA, całość mieszano przez 2 godziny. Następnie TFA zobojętniono 25% roztworem NH4OH, po czym mieszaninę ekstrahowano DCM (3 x 50 ml). Warstwę organiczną suszono nad bezwodnym Na2SO4, a następnie DCM odparowano do sucha. (R)-2-amino-N-benzylopropanamid (III) otrzymano w postaci jasnego oleju. Wydajność: 89% (3,9 g); TLC: Rf = 0,21 (DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v)); C10H14N2O (178,24), masa monoizotopowa: 178,11. UPLC (czystość 96,8%): tr 2,11 min. (M+H)+ 179,2.
Produkt pośredni IV (R=H): (R)-N-(1-(benzyloamino)-1-oksopropan-2-ylo)-4-chlorobutanamid
Do roztworu (R)-2-amino-N-benzylopropanamidu (0,50 g, 2,8 mmol, 1 eq) (III) w DCM (20 ml) dodano chlorek kwasu 4-chlorobutanowego (0,59 g, 4,2 mmol, 1,5 eq) oraz TEA (0,85 g, 8,4 mmol, 3 eq), całość mieszano przez 0,5 godziny. Następnie DCM odparowano do sucha. Produkt pośredni IV oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej w układzie eluentów (DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v). Produkt pośredni IV otrzymano w postaci jasnego oleju. Wydajność: 82% (0,65 g); TLC: Rf = 0,53 (DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v)); C14H19CIN2O2 (282,77), masa monoizotopowa: 282,11. UPLC (czystość 97,8%): tr = 4,52 min. (M+H)+ 283,2.
Synteza oraz dane fizykochemiczne i spektralne związków finalnych (2 R )-3, (2 S)-3, (2 R, S )-3 i (2 R)-4, (2S)-4, (2R, S)-4
Związek (2 R)-3: (2R)-N-benzylo-2-(2-oksopirolidyn-1-ylo)propanamid
Do roztworu (R)-N-(1-(benzyloamino)-1-oksopropan-2-ylo)-4-chlorobutanamidu (0,63 g, 2,2 mmol, 1 eq) (IV, R=H) w bezwodnym THF dodano NaH (0,106 g, 4,4 mmol, 2 eq), całość mieszano przez 4 godziny po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika oleistą pozostałość rozpuszczono w 0,1 M HCl (50 ml) i ekstrahowano DCM (3 x 50 ml). Warstwę organiczną suszono nad bezwodnym Na2SO4, a następnie odparowano do sucha. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej w układzie DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v). Związek otrzymano w postaci stałej po przemyciu EtżO. Biały stały. Wydajność: 86% (0,47 g); t.t. 96,7-97,5°C; Chiralne HPLC > 99% ee (tr = 10,623 min); TLC: Rf = 0,42 (DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v)); C14H18N2O2 (246,31), Masa monoizotopowa: 264,13. UPLC (czystość: >99,9%): t r = 3,92 min, (M+H)+ 247,2. 1HNMR (500 MHz, CDCb) δ 1,36 (d, J= 7,2 Hz, 3H), 1,95-1,99 (m, 2H), 2,28-2,36 (m, 2H), 3,36-3,43 (m, 2H), 4,38 (dd, J=5,9, 2,2 Hz, 2H), 4,65-4,74 (m, 1H), 6,75 (br s, 1H), 7,19-7,22 (m, 2H), 7,23-7,25 (m, 1H), 7,27-7,31 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 13,8, 18,1,31,1,43,5, 43,8, 50,3, 127,5, 127,6, 128,7, 138,3, 170,6, 175,8.
Związek (2, S )-3: (2S)-N-benzylo-2-(2-oksopirolidyn-1-ylo)propanamid
Związek otrzymano wykorzystując analogiczną procedurę jak w przypadku syntezy związku (2R)-3. W reakcji użyto (S)-N-(1-(benzyloamino)-1-oksopropan-2-ylo)-4-chlorobutanamid (0,63 g, 2,2 mmol, 1 eq) (IV, R=H) i NaH (0,106 g, 4,4 mmol, 2 eq). Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej w układzie eluentów DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v). Związek otrzymano w postaci stałej po przemyciu Et2O. Biały stały. Wydajność: 79% (0,43 g); t.t. 96,4-97,2°C; Chiralne HPLC > 99% ee (tR =14,215 min); TLC: Rf = 0,41 (DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v)); C14H18N2O2 (246,31), Masa monoizotopowa: 264,13. UPLC (czystość: >99,9%): t r = 3,90 min, (M+H)+ 247,2. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,35 (d, J=7,2 Hz, 3H), 1,94-1,99 (m, 2H), 2,27-2,35 (m, 2H), 3,37-3,41 (m, 2H), 4,39 (dd, J=5,9, 2,2 Hz, 2H), 4,65-4,74 (m, 1H), 6,75 (br. s, 1H), 7,20-7,23 (m, 2H), 7,24-7,26 (m, 1H), 7,27-7,32 (m, 2H). 13C NMR(126 MHz, CDCI3) δ 13,8, 18,1,31,1,43,5, 43,8, 50,3, 127,5, 127,6, 128,7, 138,3, 170,6, 175,8.
Związek (2 R, S )-3: (2R,S)-N-benzyIo-2-(2-oksopiroIidyn-1-ylo)propanamid
Związek otrzymano wykorzystując analogiczną procedurę jak w przypadku syntezy związku (2R)-3. W reakcji użyto (R,S)-N-(1-(benzyloamino)-1-oksopropan-2-ylo)-4-chlorobutanamid (0,63 g, 2,2 mmol, eq) (IV, R=H) i NaH (0,106 g, 4,4 mmol, 2 eq). Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej w układzie eluentów DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v). Związek otrzymano w postaci stałej po przemyciu Et2O. Biały stały. Wydajność: 88% (0,48 g); t.t. 78,1-78,6°C; TLC: Rf = 0,41 (DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v)); C14H18N2O2 (246,31), Masa monoizotopowa: 264,13. UPLC (czystość: >99,9%): tR = 3,91 min, (M+H)+ 247,2. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1,36 (d, J=7,2 Hz, 3H), 1,95-1,99 (m, 2H), 2,28-2,36 (m, 2H), 3,36-3,43 (m, 2H), 4,38 (dd, J=5,9, 2,2 Hz, 2H), 4,70 (q, J=7,2 Hz, 1H), 6,76 (br. s, 1H), 7,19-7,22 (m, 2H), 7,23-7,25 (m, 1H), 7,27-7,31 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 13,8, 18,1, 31,1, 43,5, 43,8, 50,3, 127,5, 127,6, 128,7, 138,3, 170,6, 175,8.
Związek (2R)-4: (2R)-N-(2-fluorobenzylo)-2-(2-oksopirolidyn-1-ylo)propanamid
Związek otrzymano wykorzystując analogiczną procedurę jak w przypadku syntezy związku (2R)-3. W reakcji użyto (R)-4-chloro-N-(1-((2-fluorobenzylo)amino)-1-oksopropan-2-ylo)butanamidu (0,57 g, 1,9 mmol, 1 eq) (IV, R=F) i NaH (0,091 g, 3,8 mmol, 2 eq). Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej w układzie eluentów DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v). Biały stały. Wydajność: 88% (0,44 g); t.t. 92,5-93,1°C; Chiralne HPLC > 99% ee (tR = 8,959 min); TLC: Rf = 0,39 (DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v)); C14H17FN2O2 (264,30), Masa monoizotopowa: 264,13. UPLC (czystość: >99,9%): tr = 4,04 min, (M+H)+ 265,9. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1,34 (d, J=7,2 Hz, 3H), 1,96-2,00 (m, 1H), 2,27-2,44 (m, 2H), 3,30-3,34 (m, 1H), 3,39-3,42 (m, 1H), 4,39 (dd, J=14,9, 5,7 Hz, 1H), 4,47 (dd, J=15,0, 6,2 Hz, 1H), 4,644,75 (m, 1H), 4,69 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,69 (br. s, 1H), 7,01 (t, J=9,1 Hz, 1H), 7,07 (t, J=7,4 Hz, 1H), 7,21-7,27 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 13,7, 18,1, 31,1, 37,6, 37,7, 43,7, 50,3, 115,4, 115,5, 124,3, 124,3, 125,1, 125,3, 129,3, 129,4, 130,0, 130,1, 160,0, 162,0, 170,6, 175,8.
Związek (2,S)-4: (2S)-N-(2-fIuorobenzyIo)-2-(2-oksopiroIidyn-1-ylo)propanamid
Związek otrzymano wykorzystując analogiczną procedurę jak w przypadku syntezy związku (2R)-3. W reakcji użyto (S)-4-chloro-N,-(1-((2-fluorobenzylo)amino)-1-oksopropan-2-ylo)butanamidu (0,57 g, 1,9 mmol, 1 eq) (IV, R=F) i NaH (0,091 g, 3,8 mmol, 2 eq). Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej w układzie eluentów DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v). Biały stały. Wydajność: 78% (0,39 g); t.t. 92,1-93,8°C; Chiralne HPLC > 99% ee (tr = 13,313 min); TLC: Rf = 0,40 (DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v)); C14H17FN2O2 (264,30), Masa monoizotopowa: 264,13. UPLC (czystość: >99,9%): tR = 4,03 min, (M+H)+ 265,9. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1,35 (d, J=7,2 Hz, 3H), 1,95-2,00 (m, 1H), 2,26-2,45 (m, 2H), 3,31-3,36 (m, 1H), 3,38-3,43 (m, 1H), 4,40 (dd, J=14,9, 5,7 Hz, 1H), 4,46 (dd, J=15,0, 6,2 Hz, 1H), 4,644,75 (m, 1H), 4,69 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,68 (br. s, 1H), 7,02 (t, J=9,1 Hz, 1H), 7,06 (t, J=7,4 Hz, 1H), 7,21-7,27 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 13,7, 18,1, 31,1, 37,6, 37,7, 43,7, 50,3, 115,4, 115,5, 124,3, 124,3, 125,1, 125,3, 129,3, 129,4, 130,0, 130,1, 160,0, 162,0, 170,6, 175,8.
Związek (2R,S)-4: (2R,S)-N-(2-fluorobenzylo)-2-(2-oksopirolidyn-1-ylo)propanamid
Związek otrzymano wykorzystując analogiczną procedurę jak w przypadku syntezy związku (2R)-3. W reakcji użyto (R,S)-4-chloro-N-(1-((2-fluorobenzylo)amino)-1-oksopropan-2-ylo)butanamidu (0,57 g, 1,9 mmol, 1 eq) (IV, R=F) i NaH (0,091 g, 3,8 mmol, 2 eq). Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej w układzie eluentów DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v). Biały stały. Wydajność: 82% (0,41 g); t.t. 75,4-76,9°C; TLC: Rf = 0,41 (DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v)); C14H17FN2O2 (264,30), Masa monoizotopowa: 264,13. UPLC (czystość: >99,9%): tr = 4,03 min, (M+H)+ 265,9. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1,34 (d, J=7,2 Hz, 3H), 1,94-2,01 (m, 1H), 2,24-2,45 (m, 2H), 3,30-3,35 (m, 1H), 3,38-3,44 (m, 1H), 4,39 (dd, J=14,9, 5,7 Hz, 1H), 4,47 (dd, J=15,0, 6,2 Hz, 1H), 4,63-1,76 (m, 1H), 4,70 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,69 (br. s, 1H), 7,01 (t, J=9,1 Hz, 1H), 7,06 (t, J=7,4 Hz, 1H), 7,19-7,28 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 13,7, 18,1,31,1,37,6, 37,7, 43,7, 50,3, 115,4, 115,5, 124,3, 124,3, 125,1, 125,3, 129,3, 129,4, 130,1, 130,2, 160,0, 162,1, 170,6, 175,8.
Przykłady syntezy oraz dane fizykochemiczne i spektralne produktów pośrednich (V, VI) wg Schematu 2):
Produkt pośredni V (R=H) Kwas (R)-4-((1-(benzyloamino)-1-oksopropan-2-ylo)amino)-4-oksobut-2-enowy
Do roztworu (R)-2-amino-N -benzylopropanamidu (0,6 g, 3,4 mmol, 1 eq) (III) w AcOEt (40 ml) dodano bezwodnik kwasu maleinowego (0,33 g, 3,4 mmol, 1 eq), całość mieszano przez 30 minut. Po tym czasie AcOEt oddestylowano do sucha. Związek otrzymano w postaci stałej, po przemyciu Et2O. Biały stały. Wydajność: 98% (0,91 g); TLC: Rf = 0,28 (DCM : MeOH (9 : 0,1; v/v)); C14H1SN2O4 (276,29), masa monoizotopowa: 276,11. UPLC (czystość >99,9%): tR = 3,72 min. (M+H)+ 278,2.
Produkt pośredni VI (R=H) (R)-N-benzylo-2-(2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pirol-1-ylo)propanamid
Do zawiesiny kwasu (R )-4-((1-(benzyloamino)-1-oksopropan-2-ylo)amino)-4-oksobut-2-enowy (0,80 g, 2,9 mmol, 1 eq) (V, R=H) w suchym benzenie (20 ml) dodano ZnCL (0,39 g, 10 mmol, 1 eq), całość ogrzano do 80°C i mieszano. Następnie przez 30 minut wkraplano roztwór HMDS (0,70 g, 0,91 ml, 4,35 mmol, 1,5 eq) w suchym benzenie (8 ml). Reakcję kontynuowano mieszając całość w temperaturze wrzenia przez ok. 24 godzin, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika oleistą pozostałość rozpuszczono w DCM (50 ml) i ekstrahowano 0,1 M HCl (3 x 50 ml), wodą (3 x 50 ml) i nasyconym roztworem NaCl (3 x 50 ml). Warstwę organiczną suszono nad bezwodnym Na2SO4, a następnie odparowano do sucha. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej w układzie DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v). Związek otrzymano w postaci stałej po przemyciu Et2O. Biały stały. Wydajność: 80% (0,60 g); t.t. 98,3-98,8°C; Chiralne HPLC > 99% ee (tr = 50,631 min); TLC: Rf = 0,34 (DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v)); C14H14N2O3 (258,28), masa monoizotopowa: 258,10. UPLC (czystość 100%): t r = 4,41 min. (M+H)+ 259,2.
Produkt pośredni VI (R=H) (R,S)-N-benzylo-2-(2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pirol-1-ylo)propanamid
Związek otrzymano wykorzystując analogiczną procedurę jak w przypadku syntezy produktu pośredniego (R )-VI (R=H). W reakcji użyto kwas (R,S )-4-((1-(benzyloamino)-1-oksopropan-2-ylo)amino)-4-oksobut-2-enowy (0,80 g, 2,9 mmol, 1 eq) (V, R=H), ZnCl2 (0,39 g, 10 mmol, 1 eq) i HMDS (0,70 g, 0,91 ml, 4,35 mmol, 1,5 eq). Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej w układzie DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v). Związek otrzymano w postaci stałej po przemyciu Et2O. Biały stały. Wydajność: 83% (0,62 g); t.t. 97,9-98,6°C; Chiralne HPLC > 99% ee (tr = 52,970 min); TLC: Rf = 0,34 (DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v)); C14H14N2O3 (258,28), masa monoizotopowa: 258,10. UPLC (czystość 100%): tr = 4,40 min. (M+H)+ 259,2.
Produkt pośredni VI (R=H) (R,S)-N-benzylo-2-(2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pirol-1-ylo)propanamid
Związek otrzymano wykorzystując analogiczną procedurę jak w przypadku syntezy produktu pośredniego (R)-VI (R=H). W reakcji użyto kwas (R,S)-4-((1-(benzyloamino)-1-oksopropan- 2-ylo)amino)-4-oksobut-2-enowy (0,80 g, 2,9 mmol, 1 eq) (V, R=H), ZnCl2 (0,39 g, 10 mmol, 1 eq) i HMDS (0,70 g, 0,91 ml, 4,35 mmol, 1,5 eq). Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej w układzie DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v). Związek otrzymano w postaci stałej po przemyciu Et2O. Biały stały. Wydajność: 74% (0,55 g); t.t. 85,5-86,7°C; TLC: Rf = 0,34 (DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v)); C14H14N2O3 (258,28), masa monoizotopowa: 258,10. UPLC (czystość 100%): t r = 4,39 min. (M+H)+ 259,2.
Produkt pośredni VI (R=F) (R)-2-(2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pirol-1-ylo)-N-(2-fluorobenzylo)propanamid
Związek otrzymano wykorzystując analogiczną procedurę jak w przypadku syntezy produktu pośredniego (R)-VI (R=H). W reakcji użyto kwas (R)-4-((1-((2-fluorobenzylo)amino)-1-oksopropan-2-ylo)amino)-4-oksobut-2-enowy (0,85 g, 2,9 mmol, 1 eq) (V, R=F), ZnCl2 (0,39 g, 10 mmol, 1 eq) i HMDS (0,70 g, 0,91 ml, 4,35 mmol, 1,5 eq). Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej w układzie DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v). Związek otrzymano w postaci bezbarwnego oleju. Wydajność: 82% (0,65 g); Chiralne HPLC > 99% ee (tr = 35,607 min); TLC: Rf = 0,75 (DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v)); C14H13FN2O3 (276,27), masa monoizotopowa: 276,09. UPLC (czystość 99,6%): tr = 4,55 min. (M+H)+ 277,2.
Produkt pośredni VI (R=F) (S)-2-(2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-piroI-1-ylo)-N-(2-fluorobenzylo)propanamid
Związek otrzymano wykorzystując analogiczną procedurę jak w przypadku syntezy produktu pośredniego (R)-VI (R=H). W reakcji użyto kwas (S)-4-((1-((2-fluorobenzylo)amino)-1-oksopropan-2-ylo)amino)-4-oksobut-2-enowy (0,85 g, 2,9 mmol, 1 eq) (V, R=F), ZnCl2 (0,39 g, 10 mmol, 1 eq) i HMDS (0,70 g, 0,91 ml, 4,35 mmol, 1,5 eq). Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej w układzie DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v). Związek otrzymano w postaci bezbarwnego oleju. Wydajność: 84% (0,67 g); Chiralne HPLC > 99% ee (tr = 38,845 min); TLC: Rf = 0,75 (DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v)); C14H13FN2O3 (276,27), masa monoizotopowa: 276,09. UPLC (czystość 99,5%): tr = 4,55 min. (M+H)+ 277,1.
Produkt pośredni VI (R=F) (R,S)-2-(2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pirol-1-ylo)-N-(2-fluorobenzylo)propanamid
Związek otrzymano wykorzystując analogiczną procedurę jak w przypadku syntezy produktu pośredniego (R)-VI (R=H). W reakcji użyto kwas (R,S)-4-((1-((2-fluorobenzylo)amino)-1-oksopropan-2-ylo)amino)-4-oksobut-2-enowy (0,85 g, 2,9 mmol, 1 eq) (V, R=F), ZnCl2 (0,39 g, 10 mmol, 1 eq) i HMDS (0,70 g, 0,91 ml, 4,35 mmol, 1,5 eq). Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej w układzie DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v). Związek otrzymano w postaci bezbarwnego oleju. Wydajność: 77% (0,61 g); TLC: Rf = 0,75 (DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v)); C14H13FN2O3 (276,27), masa monoizotopowa: 276,09. UPLC (czystość 99,8%): t r = 4,56 min. (M+H)+ 277,2.
Synteza oraz dane fizykochemiczne i spektralne związków finalnych (2 R)-5, (2 S)-5, (2 R, S )-5 i (2 R)-6, (2, S)-6, (2R, S)-6
Związek (2R)-5: (2R)-N-benzylo-2-(3-(dimetyloamino)-2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)propanamidu chlorowodorek
Do roztworu (R)-N-benzylo-2-(2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pirol-1-ylo)propanamidu (0,60 g, 2,2, 2,3 mmol, 1 eq) w suchym benzenie (30 ml) dodano 2M roztwór dimetyloaminy (0,105 g, 2,3 mmol, 1 eq) w THF. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej w układzie eluentów DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v). Następnie związek przeprowadzono w chlorowodorek działając na związek 2M metanolowym roztworem kwasu solnego.
Biały stały. Wydajność: 88% (0,62 g); t.t. 115,8-116,9°C; TLC: Rf = 0,36 (DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v)); C16H22CIN3O3 (339,82), Masa monoizotopowa: 303,16. UPLC (czystość: >99,9%): tR = 2,79 min, (M+H)+ 304,2. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1,52 (d, J=7,2 Hz, 3H), 2,78 (s, 6H), 2,85 (br. s, 3H), 4,34 (d, J=6,0 Hz, 2H), 4,74-4,77 (m, 1H), 7,18-7,24 (m, 2H), 7,25-7,29 (m, 3H), 7,59 (br. s, 1H), 7,73 (br. s, 1H). 13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 14,2, 14,2, 31,0, 32,1,32,2, 41,8, 42,1,43,6, 49,9, 50,0, 61,0, 61,3, 127,3, 127,4, 127,6, 127,8, 128,6, 128,6, 138,5, 138,6, 167,9, 168,1, 171,8.
Związek (2,S)-5: (2S)-N-benzylo-2-(3-(dimetyloamino)-2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)propanamidu chlorowodorek
Związek otrzymano wykorzystując analogiczną procedurę jak w przypadku syntezy związku (2R)-5. Do roztworu (S)-N-benzylo-2-(2,5-diokso-2,5-dihydro-1 H-pirol-1-ylo)propanamidu (0,60 g, 2,3 mmol, 1 eq) w suchym benzenie (30 ml) dodano 2M roztwór dimetyloaminy (0,105 g, 2,3 mmol, 1 eq) w THF. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej w układzie eluentów DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v). Następnie związek przeprowadzono w chlorowodorek działając na związek 2M metanolowym roztworem kwasu solnego. Biały stały. Wydajność: 83% (0,58 g); t.t. 115,4-116,7°C; TLC: Rf = 0,37 (DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v)); C1SH22CIN3O3 (339,82), Masa monoizotopowa: 303,16. UPLC (czystość: >99,9%): t r = 2,78 min, (M+H)+ 304,2. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1,53 (d, J=7,2 Hz, 3H), 2,79 (s, 6H), 2,84 (br. s, 3H), 4,35 (d, J=6,0 Hz, 2H), 4,73-4,79 (m, 1H), 7,16-7,21 (m, 2H), 7,27-7,31 (m, 3H), 7,58 (br. s, 1H), 7,74 (br. s, 1H).13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 14,1, 14,2, 31,2, 32,1,32,2, 41,7, 42,1,43,6, 49,8, 50,0, 61,1,61,2, 127,3, 127,5, 127,6, 127,9, 128,5, 128,6, 138,5, 138,7, 167,9, 168,2, 171,9.
Związek (2 R, S)-5: (2R,S)-N-benzylo-2-(3-(dimetyloamino)-2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)propanamidu chlorowodorek
Związek otrzymano wykorzystując analogiczną procedurę jak w przypadku syntezy związku (2R)-5. Do roztworu (R,S)-N-benzylo-2-(2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pirol-1-ylo)propanamidu (0,60 g, 2,3 mmol, 1 eq) w suchym benzenie (30 ml) dodano 2M roztwór dimetyloaminy (0,105 g, 2,3 mmol, 1 eq) w THF. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej w układzie eluentów DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v). Następnie związek przeprowadzono w chlorowodorek działając na związek 2M metanolowym roztworem kwasu solnego. Biały stały. Wydajność: 86% (0,60 g); t.t. 97,2-98,5°C; TLC: Rf = 0,38 (DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v)); C16H22CIN3O3 (339,82), Masa monoizotopowa: 303,16. UPLC (czystość: >99,9%): t r = 2,79 min, (M+H)+ 304,2. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1,54 (d, J=7,2 Hz, 3H), 2,80 (s, 6H), 2,85 (br. s, 3H), 4,28-4,38 (m, 2H), 4,72-4,78 (m, 1H), 7,15-7,22 (m, 2H), 7,25-7,33 (m, 3H), 7,59 (br. s, 1H), 7,73 (br. s, 1H). 13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 14,2, 14,3, 31,2, 32,0, 32,3, 41,8, 42,1,43,6, 49,7, 50,1,61,1, 61,2, 127,4, 127,5, 127,7, 127,9, 128,4, 128,7, 138,4, 138,8, 167,7, 168,3, 171,8.
Związek (2 R )-6: (2R)-2-(3-(dimetyloamino)-2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)-N-(2-fluorobenzylo)propanamidu chlorowodorek
Związek otrzymano wykorzystując analogiczną procedurę jak w przypadku syntezy związku (2R)-5. W reakcji użyto (R )-2-(2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pirol-1-ylo)-N-(2-fluorobenzylo)propanamid (0,64 g, 2,3 mmol, 1 eq) (VI, R=F) i 2M roztwór dimetyloaminy (0,105 g, 2,3 mmol, 1 eq) w THF. Surowy produkt
PL 243119 Β1 oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej w układzie eluentów DCM : MeOH (9 : 0,5; v/v). Następnie związek przeprowadzono w chlorowodorek działając na związek 2M metanolowym roztworem kwasu solnego. Biały stały. Wydajność: 85% (0,63 g); t.t. 118,4-119,6°C; TLC: Rf = 0,45 (DCM : MeOH (9 : 0,5; v/i/)); C16H21CIFN3O3 (357,81), Masa monoizotopowa: 321,15. UPLC (czystość: >99,9%): ta = 2,91 min, (M+H)+ 322,2. 1H NMR (500 MHz, CDCh) δ 1,52 (dd, J=11,5, 7,5 Hz, 3H), 2,94 (s, 6H), 3,08-3,36 (m, 3H), 4,38-4,44 (m, 2H), 4,76 (dd, J=15,0, 7,30 Hz, 1H), 6,93-7,01 (m, 1H), 7,03-7,10 (m, 1H), 7,19 (dd, J=4,7, 2,2 Hz, 1H) 7,26-7,33 (m, 1H), 7,61 (br. s, 1H), 7,8 (br. s, Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 14,2, 31,0, 32,2, 32,4, 37,5, 50,0, 50,0, 60,9, 61,2, 115,2, 115,3, 115,3, 124,3, 129,1, 129,2, 129,8, 130,0, 159,8, 161,7, 167,9, 168,0, 171,4.
Związek (2,S)-6: (2S)-2-(3-(dimetyloamino)-2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)-N-(2-tluorobenzylo)propanamidu chlorowodorek
Związek otrzymano wykorzystując analogiczną procedurę jak w przypadku syntezy związku (2R)-5. W reakcji użyto (S)-2-(2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pirol-1-ylo)-A/-(2-fluorobenzylo)propanamid (0,64 g, 2,3 mmol, 1 eq) (VI, R=F) i 2M roztwór dimetyloaminy (0,105 g, 2,3 mmol, 1 eq) w THF. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej w układzie eluentów DCM : MeOH (9 : 0,5; v/iz). Następnie związek przeprowadzono w chlorowodorek działając na związek 2M metanolowym roztworem kwasu solnego. Biały stały. Wydajność: 89% (0,65 g); t.t. 118,5-119,8°C; TLC: Rf = 0,46 (DCM : MeOH (9 : 0,5; v/i/)); C16H21CIFN3O3 (357,81), Masa monoizotopowa: 321,15. UPLC (czystość: >99,9%): ta = 2,92 min, (M+H)+ 322,2. 1H NMR (500 MHz, CDCh) δ 1,53 (dd, J=11,5, 7,3 Hz, 3H), 2,93 (s, 6H), 3,07-3,35 (m, 3H), 4,38-4,43 (m, 2H), 4,77 (dd, J=15,2, 7,5 Hz, 1H), 6,97 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,03-7,11 (m, 1H), 7,19 (dd, J=4,8, 2,3 Hz, 1H), 7,27-7,33 (m, 1H), 7,57 (br. s, 1H), 7,78 (br. s, Hz, 1H). 13CNMR (126 MHz, CDCh) δ 14,2, 31,0, 32,2, 32,4, 37,5, 50,0, 50,0, 60,9, 61,2, 115,2, 115,3, 115,3, 124,3, 129,1, 129,2, 129,8, 130,0, 159,8, 161,7, 167,9, 168,0, 171,4.
Związek (2R,S)-6: (2R,S)-2-(3-(dimetyloamino)-2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)-N-(2-fluorobenzylo)propanamidu chlorowodorek
Związek otrzymano wykorzystując analogiczną procedurę jak w przypadku syntezy związku (2R)-5. W reakcji użyto (R,S)-2-(2,5-diokso-2,5-dihydro-1H-pirol-1-ylo)-A/-(2-fluorobenzylo)propanamid (0,64 g, 2,3 mmol, 1 eq) (VI, R=F) i 2M roztwór dimetyloaminy (0,105 g, 2,3 mmol, 1 eq) w THF. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej w układzie eluentów DCM : MeOH (9 : 0,5; v/iz). Następnie związek przeprowadzono w chlorowodorek działając na związek 2M metanolowym roztworem kwasu solnego. Biały stały. Wydajność: 75% (0,54 g); t.t. 104,2-105,7°C; TLC: Rf = 0,47 (DCM : MeOH (9 : 0,5; v/i/)); C16H21CIFN3O3 (357,81), Masa monoizotopowa: 321,15. UPLC (czystość: >99,9%): tR = 2,90 min, (M+H)+ 322,2. 1H NMR (500 MHz, CDCh) δ 1,53 (dd, J=11,0, 7,5 Hz, 3H), 2,93 (s, 6H), 2,99 (br. s, 3H), 4,38-4,43 (m, 2H), 4,78 (dd, J=15,5, 7,5 Hz, 1H), 6,97 (t, J=8,9 Hz, 1H), 7,06 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,18-7,21 (m, 1H), 7,27-7,33 (m, 1H), 7,57 (br. s, 1H), 7,76 (br. s, Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, CDCh) δ 14.2, 14.2, 31.0, 32.2, 32,4, 37.5, 50.0, 50.0, 60.9, 61.2, 115.2, 115.3, 115.3, 124.3, 125.2, 129.1, 129.1, 129.2, 129.8, 130.0, 159.7, 161.7, 167.9, 168.0, 171.3.

Claims (2)

1. Związek o wzorze (I):
gdzie:
X oznacza wodór lub N(CH3)2,
Y oznacza CH2 lub C=O,
R oznacza wodór lub atom fluorowca, korzystnie F, przy czym gdy Y oznacza C=O to X oznacza N(CH3)2, lub jego izomery optyczne, ich mieszaniny oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole.
2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że został wybrany z grupy obejmującej: N-benzylo-2-(2-oksopirolidyn-1-ylo)propanamid, N-(2-fluorobenzylo)-2-(2-oksopirolidyn-1-ylo)propanamid, N-benzylo-2-(3-(dimetylamino)-2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)propanamid, oraz 2-(3-(dimetylamino)-2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)-N-(2-fluorobenzylo)propanamid.
3. Związek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że został wybrany z grupy obejmującej: N-benzylo-2-(3-(dimetylamino)-2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)propanamid, oraz 2-(3-(dimetylamino)-2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)-N-(2-fluorobenzylo)propanamid.
4. Związek według jednego z poprzednich zastrz., znamienny tym, że został wybrany z grupy obejmującej:
(2 R)-N-benzylo-2-(2-oksopirolidyn-1-ylo)propanamid, (2 S)-N-benzylo-2-(2-oksopirolidyn-1-ylo)propanamid, (2 R ,S)-N-benzylo-2-(2-oksopirolidyn-1-ylo)propanamid, (2 R)-N-(2-fluorobenzylo)-2-(2-oksopirolidyn-1-ylo)propanamid, (2 S)-N-(2-fluorobenzylo)-2-(2-oksopirolidyn-1-ylo)propanamid, (2 R, S)-N-(2-fluorobenzylo)-2-(2-oksopirolidyn-1-ylo)propanamid, (2 R)-N-benzylo-2-(3-(dimetyloamino)-2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)propanamidu chlorowodorek, (2S)-N-benzylo-2-(3-(dimetyloamino)-2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)propanamidu chlorowodorek, (2 R, S)-N-benzylo-2-(3-(dimetyloamino)-2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)propanamidu chlorowodorek, (2 R )-2-(3-(dimetyloamino)-2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)-N-(2-fluorobenzylo)propanamidu chlorowodorek, (2 S )-2-(3-(dimetyloamino)-2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)-N-(2-fluorobenzylo)propanamidu chlorowodorek oraz (2R,S)-2-(3-(dimetyloamino)-2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)-N-(2-fluorobenzylo)propanamidu chlorowodorek.
PL433567A 2020-04-16 2020-04-16 Rozpuszczalne w wodzie modyfikowane pochodne aminokwasowe nadające się do leczenia chorób o podłożu neurologicznym oraz zaburzeń psychiatrycznych PL243119B1 (pl)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL433567A PL243119B1 (pl) 2020-04-16 2020-04-16 Rozpuszczalne w wodzie modyfikowane pochodne aminokwasowe nadające się do leczenia chorób o podłożu neurologicznym oraz zaburzeń psychiatrycznych
EP24215754.3A EP4527384A3 (en) 2020-04-16 2021-04-16 Water-soluble, modified amino acid derivatives for the treatment of neurological diseases and selected psychiatric disorders
CN202180038326.1A CN115715219B (zh) 2020-04-16 2021-04-16 用于治疗神经系统疾病和选择的精神疾患的水溶性、修饰的氨基酸衍生物
ES21732998T ES3020435T3 (en) 2020-04-16 2021-04-16 Water-soluble, modified amino acid derivatives for the treatment of neurological diseases and selected psychiatric disorders
PL21732998.6T PL4135840T3 (pl) 2020-04-16 2021-04-16 Rozpuszczalne w wodzie modyfikowane pochodne aminokwasowe do leczenia chorób o podłożu neurologicznym oraz wybranych zaburzeń psychiatrycznych
PCT/PL2021/050026 WO2021210997A1 (en) 2020-04-16 2021-04-16 Water-soluble, modified amino acid derivatives for treatment of neurological diseases, and selected psychiatric disorders
EP21732998.6A EP4135840B1 (en) 2020-04-16 2021-04-16 Water-soluble, modified amino acid derivatives for the treatment of neurological diseases and selected psychiatric disorders
US17/996,235 US20230192608A1 (en) 2020-04-16 2021-04-16 Water-soluble, modified amino acid derivatives for treatment of neurological diseases, and selected psychiatric disorders
CA3175613A CA3175613A1 (en) 2020-04-16 2021-04-16 Water-soluble, modified amino acid derivatives for treatment of neurological diseases, and selected psychiatric disorders

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL433567A PL243119B1 (pl) 2020-04-16 2020-04-16 Rozpuszczalne w wodzie modyfikowane pochodne aminokwasowe nadające się do leczenia chorób o podłożu neurologicznym oraz zaburzeń psychiatrycznych

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL433567A1 PL433567A1 (pl) 2021-10-18
PL243119B1 true PL243119B1 (pl) 2023-06-26

Family

ID=76483335

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL433567A PL243119B1 (pl) 2020-04-16 2020-04-16 Rozpuszczalne w wodzie modyfikowane pochodne aminokwasowe nadające się do leczenia chorób o podłożu neurologicznym oraz zaburzeń psychiatrycznych
PL21732998.6T PL4135840T3 (pl) 2020-04-16 2021-04-16 Rozpuszczalne w wodzie modyfikowane pochodne aminokwasowe do leczenia chorób o podłożu neurologicznym oraz wybranych zaburzeń psychiatrycznych

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL21732998.6T PL4135840T3 (pl) 2020-04-16 2021-04-16 Rozpuszczalne w wodzie modyfikowane pochodne aminokwasowe do leczenia chorób o podłożu neurologicznym oraz wybranych zaburzeń psychiatrycznych

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20230192608A1 (pl)
EP (2) EP4527384A3 (pl)
CN (1) CN115715219B (pl)
CA (1) CA3175613A1 (pl)
ES (1) ES3020435T3 (pl)
PL (2) PL243119B1 (pl)
WO (1) WO2021210997A1 (pl)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL240297B1 (pl) 2019-04-16 2022-03-14 Univ Jagiellonski Modyfikowane pochodne aminokwasowe do leczenia chorób o podłożu neurologicznym oraz wybranych zaburzeń psychiatrycznych

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW288010B (pl) * 1992-03-05 1996-10-11 Pfizer
PL240297B1 (pl) 2019-04-16 2022-03-14 Univ Jagiellonski Modyfikowane pochodne aminokwasowe do leczenia chorób o podłożu neurologicznym oraz wybranych zaburzeń psychiatrycznych

Also Published As

Publication number Publication date
WO2021210997A1 (en) 2021-10-21
ES3020435T3 (en) 2025-05-22
EP4527384A3 (en) 2025-07-02
EP4135840A1 (en) 2023-02-22
EP4527384A2 (en) 2025-03-26
CN115715219B (zh) 2026-01-06
PL4135840T3 (pl) 2025-05-12
EP4135840B1 (en) 2025-01-08
CN115715219A (zh) 2023-02-24
CA3175613A1 (en) 2021-10-21
US20230192608A1 (en) 2023-06-22
PL433567A1 (pl) 2021-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0179661B1 (ko) N-페닐알킬 치환된 알파-아미노 카복스아미드 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
US12331019B2 (en) Modified amino acid derivatives for the treatment of neurological diseases and selected psychiatric disorders
US5731348A (en) Alkylcarboxy amino acids-modulators of the kainate receptor
EP0731085A1 (en) Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR20010108032A (ko) 갑상선 수용체 리간드
FI94955C (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen 7-hydroksi-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiinien karbamiinihappoestereiden valmistamiseksi
PL243119B1 (pl) Rozpuszczalne w wodzie modyfikowane pochodne aminokwasowe nadające się do leczenia chorób o podłożu neurologicznym oraz zaburzeń psychiatrycznych
JP2022522949A (ja) （２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）（フェニル）－アセトアミド誘導体、および神経疾患の処置におけるその使用
LT3960B (en) Process for preparing hypoglycemic compounds
Weigl et al. Synthesis of chiral non-racemic 3-(dioxopiperazin-2-yl) propionic acid derivatives
US20060135785A1 (en) Alpha-phenyl acetanilide derivatives having an acat inhibiting activity and the therapeutic application thereof
US20250042848A1 (en) DEUTERATED FUNCTIONALIZED DERIVATIVES OF alpha-ALANINE, IN PARTICULAR FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISEASES
HK40082537A (en) Water-soluble, modified amino acid derivatives for treatment of neurological diseases and selected psychiatric disorders
HK40064412A (en) Modified amino acid derivatives for the treatment of neurological diseases and selected psychiatric disorders
CN119661447A (zh) 一种(3r,6r)-1-十二烷基-3,6-二异丁基哌嗪-2,5-二酮的制备方法