PL243517B1 - Pochodne (benzyloksy)benzenu nadające się do stosowania w immunoterapii nowotworów oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna - Google Patents
Pochodne (benzyloksy)benzenu nadające się do stosowania w immunoterapii nowotworów oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna Download PDFInfo
- Publication number
- PL243517B1 PL243517B1 PL434464A PL43446420A PL243517B1 PL 243517 B1 PL243517 B1 PL 243517B1 PL 434464 A PL434464 A PL 434464A PL 43446420 A PL43446420 A PL 43446420A PL 243517 B1 PL243517 B1 PL 243517B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- bromo
- biphenyl
- methoxy
- benzyl
- mmol
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 13
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 title description 3
- BOTNYLSAWDQNEX-UHFFFAOYSA-N phenoxymethylbenzene Chemical class C=1C=CC=CC=1COC1=CC=CC=C1 BOTNYLSAWDQNEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 15
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical group C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 2-cyanopyridine Chemical class N#CC1=CC=CC=N1 FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical group C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 claims description 22
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 21
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims description 19
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims description 17
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 claims description 17
- -1 3-bromo-4-((2-bromo-3-(naphthalen-2-yl)benzyl)oxy )benzaldehyde Chemical compound 0.000 claims description 16
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 10
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 8
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N pipecolic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims description 5
- FMZVWNFAIMQGDB-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-[[2-bromo-3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)phenyl]methoxy]benzaldehyde Chemical compound BrC=1C=C(C=O)C=CC=1OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)Br FMZVWNFAIMQGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZGDIMBLQRHDWKL-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-bromo-3-phenylphenyl)methoxy]-3-methylbenzaldehyde Chemical compound BrC1=C(C=CC=C1COC1=C(C=C(C=O)C=C1)C)C1=CC=CC=C1 ZGDIMBLQRHDWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FMATUBGBMINMPZ-QHCPKHFHSA-N (2S)-1-[[3-bromo-4-[[2-bromo-3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)phenyl]methoxy]phenyl]methyl]piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound BrC=1C=C(CN2[C@@H](CCCC2)C(=O)O)C=CC=1OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)Br FMATUBGBMINMPZ-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 3
- RXNPCKRDOXOJCX-DEOSSOPVSA-N BrC1=C(C=CC=C1COC1=C(C=C(CN2[C@@H](CCCC2)C(=O)O)C=C1)C)C1=CC=CC=C1 Chemical compound BrC1=C(C=CC=C1COC1=C(C=C(CN2[C@@H](CCCC2)C(=O)O)C=C1)C)C1=CC=CC=C1 RXNPCKRDOXOJCX-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 3
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 claims description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O morpholinium Chemical compound [H+].C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- WYLNQEMIFAJKKJ-LSYYVWMOSA-N (2S,4S)-1-[[3-bromo-4-[(2,3-diphenylphenyl)methoxy]phenyl]methyl]-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C=1C(=C(C=CC=1)COC1=C(C=C(CN2[C@@H](C[C@@H](C2)O)C(=O)O)C=C1)Br)C1=CC=CC=C1 WYLNQEMIFAJKKJ-LSYYVWMOSA-N 0.000 claims 1
- QMIMHUDEVKGOTQ-DVQDXYAYSA-N (e)-n-[(1s)-1-(3-morpholin-4-ylphenyl)ethyl]-3-phenylprop-2-enamide Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=C(C=CC=1)N1CCOCC1)C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 QMIMHUDEVKGOTQ-DVQDXYAYSA-N 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 238000001946 ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 16
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- UOTMHAOCAJROQF-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1Br UOTMHAOCAJROQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- NSAWNXPGRLWERL-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-bromo-3-phenylphenyl)methoxy]-3-methoxybenzaldehyde Chemical compound BrC1=C(C=CC=C1COC1=C(C=C(C=O)C=C1)OC)C1=CC=CC=C1 NSAWNXPGRLWERL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 4
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 4
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 102000048776 human CD274 Human genes 0.000 description 3
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 3
- CUQAPLWBCWTEPR-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-4-[(2-bromo-3-phenylphenyl)methoxy]benzoate Chemical compound BrC=1C=C(C(=O)OC)C=CC=1OCC=1C(=C(C=CC=1)C1=CC=CC=C1)Br CUQAPLWBCWTEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- ACKVFEIIXDXISB-DEOSSOPVSA-N (2S)-1-[[4-[(2-bromo-3-phenylphenyl)methoxy]phenyl]methyl]piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound BrC1=C(C=CC=C1COC1=CC=C(CN2[C@@H](CCCC2)C(=O)O)C=C1)C1=CC=CC=C1 ACKVFEIIXDXISB-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 2
- MTLZLKKDHDWREB-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-[(2-bromo-3-phenylphenyl)methoxy]benzaldehyde Chemical compound BrC=1C=C(C=O)C=CC=1OCC=1C(=C(C=CC=1)C1=CC=CC=C1)Br MTLZLKKDHDWREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSPFXPZTXPLWLZ-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-bromo-3-phenylphenyl)methoxy]benzaldehyde Chemical compound BrC1=C(COC2=CC=C(C=O)C=C2)C=CC=C1C1=CC=CC=C1 DSPFXPZTXPLWLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRFFXQHXTASGSO-QHCPKHFHSA-N BrC1=C(C=CC=C1COC1=C(C=C(CN2[C@@H](CCCC2)C(=O)O)C=C1)OC)C1=CC=CC=C1 Chemical compound BrC1=C(C=CC=C1COC1=C(C=C(CN2[C@@H](CCCC2)C(=O)O)C=C1)OC)C1=CC=CC=C1 BRFFXQHXTASGSO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- AHFXYBDSOWECNI-QHCPKHFHSA-N BrC=1C=C(CN2[C@@H](CCCC2)C(=O)O)C=CC=1OCC=1C(=C(C=CC=1)C1=CC=CC=C1)Br Chemical compound BrC=1C=C(CN2[C@@H](CCCC2)C(=O)O)C=CC=1OCC=1C(=C(C=CC=1)C1=CC=CC=C1)Br AHFXYBDSOWECNI-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000003405 preventing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- OOGFPFWTORZYAN-RICNETNQSA-N (2R,4R)-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H]1CN[C@@H](C(O)=O)C1.O[C@H]1CN[C@@H](C(O)=O)C1 OOGFPFWTORZYAN-RICNETNQSA-N 0.000 description 1
- 239000001431 2-methylbenzaldehyde Substances 0.000 description 1
- UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 3-morpholinopropylamine Chemical compound NCCCN1CCOCC1 UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSPKGWUBWIETRI-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)pyridine-2-carbonitrile Chemical compound BrCC1=CC=NC(C#N)=C1 XSPKGWUBWIETRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAKYASSDAXQKKY-UHFFFAOYSA-N 4-Hydroxy-3-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=CC=C1O BAKYASSDAXQKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- IPOSHVWRFQTHGK-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,4-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC(O)=C(C=O)C=C1Cl IPOSHVWRFQTHGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVDAYEADJHVZSH-UHFFFAOYSA-N 6-[2-bromo-3-(bromomethyl)phenyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Chemical compound BrC1=C(C=CC=C1CBr)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1 QVDAYEADJHVZSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 238000001327 Förster resonance energy transfer Methods 0.000 description 1
- 101000648507 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Proteins 0.000 description 1
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 108091008028 Immune checkpoint receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000037978 Immune checkpoint receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101710094000 Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 108091007744 Programmed cell death receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 1
- 108091005906 Type I transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 1
- 238000011230 antibody-based therapy Methods 0.000 description 1
- 230000007416 antiviral immune response Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000002795 fluorescence method Methods 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000037451 immune surveillance Effects 0.000 description 1
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 1
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- RKUNSPWAQIUGEZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-4-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C(Br)=C1 RKUNSPWAQIUGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000869 mutational effect Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 210000004967 non-hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002436 one-dimensional nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- DKZBBWMURDFHNE-UHFFFAOYSA-N trans-coniferylaldehyde Natural products COC1=CC(C=CC=O)=CC=C1O DKZBBWMURDFHNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia jest związek o wzorze ogólnym (I): gdzie X oznacza -Br lub fenyl, Y oznacza fenyl, 2,3-dihydrobenzo[b][1,4] dioksynę lub naftalen, R1 oznacza –Br, -OMe, -Me, -Cl lub –H, R2 oznacza -OH, -H lub pochodną pikolinonitrylu, a R3 oznacza podstawnik wybrany spośród grup określonych wzorem ogólnym (Ia) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. Zgłoszenie obejmuje także kompozycje farmaceutyczną, zawierającą efektywną terapeutycznie dawkę przedmiotowego związku.
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne (benzyloksy)benzenu stanowiące małocząsteczkowe inhibitory celujące w punkt kontroli odpowiedzi immunologicznej PD-1/PD-L1 mogące znaleźć zastosowanie w immunoterapii nowotworów oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna.
Immunoterapia oparta na inhibitorach punktów kontroli jak np. PD-1, CTLA-4, etc. powoduje trwałe odpowiedzi terapeutyczne i lepsze przeżycie u pacjentów z różnymi rodzajami nowotworów1-3. Liczne postępy w tej dziedzinie sprawiły, że czasopismo Science ogłosiło immunoterapię „Przełomem Roku” w 2013 roku, natomiast w 2018 James P. Allison z USA i Tasuku Honjo z Japonii otrzymali Nagrodę Nobla z medycyny i fizjologii za opracowanie metod odblokowania działania układu odporności.
Jednym ze sposobów, w jaki komórki nowotworowe unikają nadzoru immunologicznego umożliwiając rozrost guzów, są złożone mechanizmy immunosupresyjne, które zwykle odgrywają rolę w kontrolowaniu normalnych przeciwbakteryjnych i antywirusowych odpowiedzi immunologicznych i zapobiegają nadmiernie nadmiernej odpowiedzi immunologicznej i powiązanym immunopatologiom. Na przykład, silnie lub chronicznie aktywowane komórki T nadregulują ekspresję PD-1 w wyniku czego komórki będą wykazywać ekspresję PD-L1 po ekspozycji na IFNy pochodzący z limfocytów T. Tak więc w procesie znanym jako „adaptacyjna odporność immunologiczna” odpowiedź przeciwnowotworowa limfocytów T spowoduje supresję aktywowanych komórek T CD8 + za pośrednictwem PD-L1/PD-1.
PD-1, czyli receptor programowanej śmierci (eng. programmed death receptor 1, CD279), to glikoproteinowe białko o masie ok. 55 kDa składające się z 288 aminokwasów z rodziny białek B7-CD28. Składa się z zewnątrzkomórkowej domeny lgV podobnej, domeny transbłonowej oraz cytoplazmatycznej. PD-1 pełni funkcję negatywnego regulatora odpowiedzi immunologicznej. Jest kodowane przez gen pdcdl zlokalizowany na drugim chromosomie (2q37) i ulega ekspresji na powierzchni aktywowanych limfocytów T i B, odpowiadając za regulację tolerancji immunologicznej.
Ligand białka PD-1 (PD-L1, CD270 lub B7-H1) to glikoproteinowe białko o masie 33 kDa z genem zlokalizowanym na 9 chromosomie 9p24. To transmembranowe białko typu I składa się z 290 aminokwasów i posiada domeny lgV and IgC w części zewnątrzkomórkowej. Jego nadekspresja została zaobserwowana w wielu komórkach układu odpornościowego takich jak makrofagi, limfocyty B oraz wielu typach komórek niehematopoetycznych4. Oddziaływanie pomiędzy PD-1 i jego ligandem PD-L1 skutkuje supresją m.in. proliferacji limfocytów T, wydzielania cytokin oraz funkcji cytotoksycznych limfocytów. Szlak ten jest również często wykorzystywany przez komórki nowotworowe oraz wirusy czy bakterie do osłabienia naturalnej odpowiedzi immunologicznej organizmu i ułatwienia rozprzestrzeniania się w zaatakowanym organizmie5. Blokada tego szlaku np. poprzez specyficzne przeciwciała blokujące odziaływanie PD1-/PD-L1 przywraca funkcje cytotoksyczne limfocytom T normalizując odpowiedź immunologiczną organizmu i jest jednym z najważniejszych elementów immunoterapii nowotworowej.
Na chwilę obecną wszystkie zarejestrowane, bądź znajdujące się w fazie badań klinicznych związki bezpośrednio blokujące interakcje białka PD-1 z jego ligandem są oparte na przeciwciałach monoklonalnych, bądź ich kombinacjach między sobą lub z chemioterapią. Jedyny związek małocząsteczkowy znajdujący się aktualnie w I fazie badań klinicznych w Stanach Zjednoczonych, który miał bezpośrednio oddziaływać z białkami PD-1/PD-L1 (CA-170), został ostatnio scharakteryzowany jako oddziałujący na szlak PD-1/PD-L16. Jednakże małocząsteczkowe inhibitory oddziaływania PD-1/PD-L1 są interesującą alternatywną dla terapii opartych na przeciwciałach ze względu na dużo niższe koszty produkcji, możliwość podawania doustnego zamiast dożylnego, lepszej farmakokinetyce i potencjalnie braku niepożądanych działań związanych z odpornością pacjenta tak charakterystycznych dla terapii opartych na przeciwciałach7.
Celem wynalazku jest dostarczenie nowych związków, które mogłyby być wykorzystywane jako inhibitor oddziaływania PD-1/PD-L1.
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze ogólnym (I):
O)
PL 243517 Β1 gdzie:
X oznacza -Br lub fenyl,
Y oznacza fenyl, 2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioksynę lub naftalen,
Ri oznacza -Br, -OMe, -Me, -Cl lub -H,
R2 oznacza -OH, -H lub pochodną pikolinonitrylu a R3 oznacza podstawnik wybrany spośród:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnie, związek według wynalazku został wybrany z grupy obejmującej: 3-bromo-4-((2-bromo-[1,T-bifenylo]-3-ilo)metoksy)benzaldehyd, 4-((2-bromo-[1,T-bifenylo]-3-ilo)metoksy)-3-metoksybenzaldehyd, 4-((2-bromo-[1,T-bifenylo]-3-ilo)metoksy)-3-metylobenzaldehyd, 4-((2-bromo-[1,T-bifenylo]-3-ilo)metoksy)benzaldehyd, kwas (S)-1-(3-bromo-4-((2-bromo-[1,T-bifenylo]-3-ilo)metoksy)benzylo)piperydyno-2-karboksylowy, kwas (S)-1-(4-((2-bromo-[1,T-bifenylo]-3-ilo)metoksy)-3-metoksybenzylo)piperydyno-2-karboksylowy, kwas (S)-1-(4-((2-bromo-[1,T-bifenylo]-3-ilo)metoksy)-3-metylobenzylo)piperydyno-2-karboksylowy, kwas (S)-1-(4-((2-bromo-[1,T-bifenylo]-3-ilo)metoksy)benzylo)piperydyno-2-karboksylowy, 3-bromo-4-((2-bromo-3-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioksyn-6-ylo)benzylo)oksy)benzaldehyd, (S)-1-(3-bromo-4-((2-bromo-3-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioksyn-6-ylo)benzylo)oksy)benzylo)piperydyno-2-kwas karboksylowy, 3-bromo-4-((2-bromo-3-(naftalen-2-ylo)benzylo)oksy)benzaldehyd, kwas (S)-1-(3-bromo-4-((2-bromo-3-(naftalen-2-ylo)benzylo)oksy)benzylo)piperydyno-2-karboksylowy, 3-bromo-4-((2-bromo[1,T-bifenylo]-3-ilo)metoksy)benzoesan metylu, chlorowodorek 4-(3-(3-bromo-4-((2-bromo-[1,1’-bifenylo]-3-ilo)metoksy)benzamido)propylo)morfolin-4-ium, 4-([1,T:2’,1”-terfenylo]-3’-ylometoksy)-3-bromobenzaldehyd, kwas (2S, 4S)-1-(4-([1,T:2’,1”-terfenylo]-3’-ylometoksy)-3-bromobenzylo)-4-hydroksy-pirolidyno-2-karboksylowy, 4-([1,T:2’, 1 ”-terfenylo]-3’-ylometoksy)-5-chloro-2-hydroksybenzaldehyd oraz 4-((5-([1,T:2’,1”-terfenylo]-3’-ylometoksy)-4-chloro-2-formylofenoksy)metylo)pikolinonitryl.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest związek określony powyżej do stosowania jako inhibitor szlaku białek PD-1/PD-L1, zwłaszcza w komórkach ssaka, korzystnie komórkach nowotworowych.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest związek określony powyżej do stosowania w farmacji, zwłaszcza w leczeniu lub profilaktyce chorób nowotworowych.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca efektywną terapeutycznie dawkę związku określonego powyżej.
W przykładowej realizacji opisano inhibitor oddziaływania PD-1/PD-L1 o wzorze ogólnym (I) (Schemat 1),
Schemat 1. Struktura inhibitorów (I) gdzie X oznacza -Br lub fenyl, Y to fenyl, 2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioksyna lub naftalen. Za R1 możemy natomiast przyjąć -Br, -OMe, -Me, -Cl lub -H, R2 to -OH, -H lub pochodna pikolinonitrylu, a R3 stanowią podstawniki, które możemy przedstawić za pomocą zamieszczonych poniżej struktur:
PL 243517 Β1
COOH
Θ
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól mogąca znaleźć zastosowanie jako lek w leczeniu chorób nowotworowych.
Inhibitory te powodują dimeryzację białka PD-L1 uniemożliwiającą jego interakcję z białkiem PD-1, co zostało potwierdzone metodą NMR. Aktywność związków w dysocjacji kompleksu PD-1/PD-L1 została potwierdzona badaniami metodą fluorescencji czasowo-rozdzielczej (eng. Homogenous Time Resolved Fluorescence - HTRF).
Dla lepszego zrozumienia istoty wynalazku niniejszy opis został wzbogacony o szczegółowe przykłady jego realizacji, które zostały przedstawione poniżej.
Widma 1H i 13C NMR zarejestrowano na spektrometrze Bruker Avance 600 MHz z wyrażeniem przesunięć chemicznych (5) w ppm i stałych sprzęgania (J) w Hz. TMS został zastosowano jako wzorzec i wewnętrzny standard. Ponadto analizowano przesunięcia chemiczne w odniesieniu do pików rozpuszczalnika (DMSO-d6, CDCh). Związki oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem chromatografu typu flash Grace Reveleris X2. Progres reakcji monitorowano poprzez wizualizacje płytek TLC z żelem krzemionkowym typu TLC Merck 60 254 do 365 nm.
3-bromo-4-((2-bromo-[1,1 ’-bifenylo]-3-ilo)metoksy)benzaldehyd (1)
(i)
2-bromo-3-(bromometylo)-1,T-bifenyl (220 mg, 0,68 mmol), 3-bromo-4-hydroksybenzaldehyd (136 mg, 0,68 mmol), węglan potasu (187 mg, 1,36 mmol) mieszano w bezwodnym DMF (3 ml) w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano wodę (30 ml) i mieszaninę ekstrahowano AcOEt (2 χ 30 ml). Warstwy organiczne połączono i zatężono. Produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (0-100% AcOEt w heksanie) i otrzymano 1 (119 mg, 39%) w postaci białego osadu. 1H NMR (600 MHz, CDCh) δ: 9,87 (s, 1H), 8,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49-7,37 (m, 6H), 7,32 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H). 13C NMR (151 MHz, CDCh) δ: 189,7, 159,5, 143,6, 141,1, 135,7, 134,8, 131,3, 131,3, 130,9, 129,6, 128,2, 127,9, 127,7, 127,2, 121,9, 113,4, 113,1, 71,1, UPLC-MS (DAD/ESI): tR = 9,37 min, dla C2oHi4Br202 [M+H]+ znaleziono: 447,07 m/z; obliczono: 446,94.
4-((2-bromo-[1,1 ’-bifenylo]-3-ilo)metoksy)-3-metoksybenzaldehyd (2)
K2CO3
DMF
2-bromo-3-(bromometylo)-1,T-bifenyl (300 mg, 0,93 mmol), 4-hydroksy-3-metoksybenzaldehyd (141 mg, 0,93 mmol), węglan potasu (255 mg, 1,85 mmol) mieszano w bezwodnym DMF (3 ml) w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano wodę (30 ml) i mieszaninę ekstrahowano AcOEt (2x30 ml). Warstwy organiczne połączono i zatężono. Produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (0-100% AcOEt w heksanie) i otrzymano 2 (192 mg, 52%) w postaci białego osadu. 1H NMR (600 MHz, CDCh) δ: 9,87 (s, 1H), 7,53 (ddd, J = 10,8, 5,8, 5,0 Hz, 1H), 7,49-7,35 (m, 8H), 7,29 (dd, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,00 (s, 3H). 13C NMR (151 MHz, CDCh) δ: 191,1, 153,4, 150,2, 143,6, 141,3, 136,2, 130,8, 130,7, 129,6, 128,2, 127,8, 127,6, 127,3, 126,8, 122,2, 112,6, 109,6, 71,0, 56,3. UPLC-MS (DAD/ESI): tR = 8,50 min, dla C2iHi7BrO3 [M+H]+ znaleziono: 397,22 m/z; obliczono: 397,04.
PL 243517 Β1
4-((2-bromo-[1,1 ’-bifenylo]-3-ilo)metoksy)-3-metylobenzaldehyd (3)
(3>
2-bromo-3-(bromometylo)-1 ,Τ-bifenyl (200 mg, 0,62 mmol), 4-hydroksy-3-metylobenzaldehyd (84 mg, 0,62 mmol), węglan potasu (170 mg, 1,23 mmol) mieszano w bezwodnym DMF (3 ml) w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano wodę (30 ml) i mieszaninę ekstrahowano AcOEt (2x30 ml). Warstwy organiczne połączono i zatężono. Produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (0-100% AcOEt w heksanie) i krystalizowano z cykloheksanu, otrzymując 3 (90 mg, 38%) w postaci białego osadu. 1H NMR (600 MHz, CDCI3) δ: 9,88 (s, 1H), 7,76 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,57-7,53 (m, 1H), 7,47-7,38 (m, 6H), 7,32 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 2,41 (s, 3H). 13CNMR(151 MHz, CDCI3)6: 191,3, 161,7, 143,7, 141,3, 136,6, 131,8, 130,8, 130,1, 129,6, 128,2, 128,1, 127,9, 127,5, 127,3, 122,5, 111,2, 70,4, 16,7. UPLC-MS (DAD/ESI): tR = 9,31 min, dla C2iHi7BrO2 [M+H]+ znaleziono: 381,20 m/z; obliczono: 381,05.
4-((2-bromo-[1,1 ’-bifenylo]-3-ilo)metoksy)benzaldehyd (4)
2-bromo-3-(bromometylo)-1 ,Τ-bifenyl (200 mg, 0,62 mmol), 4-hydroksybenzaldehyd (75 mg, 0,62 mmol), węglan potasu (170 mg, 1,23 mmol) mieszano w bezwodnym DMF (3 ml) w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano wodę (30 ml) i mieszaninę ekstrahowano AcOEt (2 x30 ml). Warstwy organiczne połączono i zatężono. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (0-100% AcOEt w heksanie) i krystalizowano z cykloheksanu, otrzymując 4 (97 mg, 43%) w postaci białego osadu. 1H NMR (600 MHz, CDCI3) δ: 9,91 (s, 1H), 7,90-7,86 (m, 2H), 7,54-7,51 (m, 1H), 7,47-7,37 (m, 6H), 7,31 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,15-7,12 (m,2H), 5,30 (s, 2H). 13CNMR(151 MHz, CDCI3)6: 190,8, 163,4, 143,7, 141,1, 136,1, 132,1, 130,9, 130,4, 129,4, 128,1, 127,8, 127,5, 127,4, 122,6, 115,2, 70,4. UPLC-MS (DAD/ESI): tR = 8,78 min, dla C2oHi5Br02 [M+H]+ znaleziono: 367,18 m/z; obliczono: 367,03.
Kwas (S)-1 -(3-bromo-4-((2-bromo-[1,1 ’-bifenylo]-3-ilo)metoksy)benzylo)piperydyno-2-karboksylowy (5)
COOH
1. AcOH, DMF
2. NaBHjCN
(119 mg, 0,27 mmol), kwas L-pipekolinowy (158 mg, 1,22 mmol) i AcOH (3 krople) mieszano w DMF (4 ml) w 25°C przez 2 godziny. Następnie dodano NaBH3CN (79 mg, 1,33 mmol) i tak powstały roztwór mieszano dodatkowo przez 20 godzin. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano wodę (30 ml) i mieszaninę ekstrahowano AcOEt (2 x30 ml). Warstwy organiczne połączono, wysuszono nad bezwodnym MgSO4, przesączono i zatężono. Produkt oczyszczono metodą chromatografii typu FLASH (żel krzemionkowy, 0-50% MeOH w CHCI3), w wyniku czego jako produkt 5 otrzymano biały osad (77 mg, wydajność: 51%). Ή NMR (600 MHz, DMSO) δ: 7,67 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,52 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,50-7,35 (m, 6H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,84 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,49-3,39 (m, 1H), 3,05 (s, 1H), 2,90-2,83 (m, 1H), 2,24-2,16 (m, 1H), 1,86-1,76 (m, 1H), 1,74-1,62 (m, 1H), 1,58-1,40 (m, 3H), 1,39-1,29 (m, 1H). 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ: 153,4, 142,9, 140,7, 136,5, 133,7, 130,9, 129,8, 129,2, 128,3, 128,2, 127,7, 122,4, 113,6, 110,9, 70,6, 64,4, 57,8, 49,2, 28,7, 24,4, 22,0. UPLC-MS (DAD/ESI): tR = 6,51 min, dla C26H25Br2NO3 [M+H]+ znaleziono: 558,20 m/z; obliczono: 558,02.
PL 243517 Β1
Kwas (S)-1 -(4-((2-bromo-[1,1 ’-bifenylo]-3-ilo)metoksy)-3-metoksybenzylo)piperydyno-2-karboksylowy (6)
COOH
(100 mg, 0,25 mmola), kwas L-pipekolinowy (149 mg, 1,15 mmol) i AcOH (3 krople) mieszano w DMF (4 ml) w 25°C przez 2 godziny. Następnie dodano NaBHsCN (74 mg, 1,26 mmol) i otrzymany roztwór mieszano dodatkowo przez 20 godzin. Pozostałość zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano wodę (30 ml) i mieszaninę ekstrahowano AcOEt (2 x30 ml). Warstwy organiczne połączono, wysuszono nad bezwodnym MgSO4, przesączono i zatężono. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii typu FLASH (żel krzemionkowy, 0-50% MeOH w CHCL), w wyniku czego jako produkt 6 otrzymano biały osad (93 mg, wydajność: 72%). 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ: 7,60 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,52-7,33 (m, 7H), 7,09 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,08 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,15 (s, 1H), 3,04 (s, 1H), 1,96-1,87 (m, 1H), 1,72 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 1,61-1,53 (m, 3H), 1,41-1,33 (m, 1H). 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ: 149,4, 147,9, 143,4, 141,3, 137,4, 131,4, 129,7, 129,3, 128,6, 128,2, 123,3, 123,1, 114,5, 113,7, 79,6, 71,0, 58,5, 56,1,49,7, 28,3, 23,6, 22,1. UPLC-MS (DAD/ESI): tR = 6,10 min, dla C27H28BrNO4 [M+H]+ znaleziono: 510,28 m/z; obliczono: 510,13.
Kwas (S)-1 -(4-((2-bromo-[1,1 ’-bifenylo]-3-ilo)metoksy)-3-metylobenzylo)piperydyno-2-karboksylowy (7)
COOH
1. AcOH, DMF
2. NaBHjCN
(90 mg, 0,24 mmola), kwas L-pipekolinowy (140 mg, 1,08 mmola) i AcOH (3 krople) mieszano w DMF (4 ml) w 25°C przez 2 godziny. Następnie dodano NaBHsCN (69 mg, 1,18 mmol) i otrzymany roztwór mieszano dodatkowo przez 20 godzin. Pozostałość zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano wodę (30 ml) i mieszaninę ekstrahowano AcOEt (2 x30 ml). Warstwy organiczne połączono, wysuszono nad bezwodnym MgSO4, przesączono i zatężono. Produkt oczyszczono metodą chromatografii typu FLASH (żel krzemionkowy, 0-50% MeOH w CHCI3), w wyniku czego otrzymano 7 jako żółty osad (65 mg, wydajność: 56%). Ή NMR (600 MHz, CDCI3) δ: 7,50 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,44-7,21 (m, 9H), 6,83 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,39 (d, J = 55,8 Hz, 2H), 3,42 (d, J = 55,1 Hz, 2H), 2,62 (s, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,96 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 1,85-1,69 (m, 2H), 1,37-1,20 (m, 2H). 13C NMR (151 MHz, CDCI3) δ: 157,8, 143,5, 141,3, 137,0, 134,3, 130,9, 130,6, 129,6, 128,1, 127,9, 127,8, 127,3, 127,2, 122,4, 111,6, 70,1, 58,5, 50,9, 29,8, 28,2, 22,8, 22,1, 16,7. UPLC-MS (DAD/ESI): tR = 6,54 min, dla C27H2sBrNO3 [M+H]+ znaleziono: 494,26 m/z; obliczono: 494,13.
Kwas (S)-1 -(4-((2-bromo-[1,1 ’-bifenylo]-3-ilo)metoksy)benzylo)piperydyno-2-karboksylowy (8)
(90 mg, 0,25 mmol), kwas L-pipekolinowy (145 mg, 1,22 mmol) i AcOH (3 krople) mieszano w DMF (4 ml) w 25°C przez 2 godziny. Następnie dodano NaBHsCN (72 mg, 1,23 mmol) i otrzymany roztwór mieszano dodatkowo przez 20 godzin. Pozostałość zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
PL 243517 Β1
Dodano wodę (30 ml) i mieszaninę ekstrahowano AcOEt (2 χ 30 ml). Warstwy organiczne połączono, wysuszono nad bezwodnym MgSO4, przesączono i zatężono. Produkt oczyszczono metodą chromatografii typu FLASH (żel krzemionkowy, 0-50% MeOH w CHCL), w wyniku czego otrzymano 8 jako biały osad (77 mg, wydajność: 65%). 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ: 7,59 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,54-7,25 (m, 9H), 7,04 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,01 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,11 (s, 1H), 2,98 (s, 1H), 2,40 (s, 1H), 1,87 (s, 1H), 1,69 (s, 1H), 1,61-1,43 (m, 3H), 1,35 (s, 1H). 13C NMR(151 MHz, DMSO) δ: 158,4, 143,5, 141,3, 137,2, 131,8, 131,4, 129,7, 129,5, 128,6, 128,2, 123,4, 115,0, 79,6, 70,3, 58,3, 49,6, 28,5, 23,9, 22,2. UPLC-MS (DAD/ESI): tR = 6,18 min, dla C26H26BrNO3 [M+H]+ znaleziono: 480,24 m/z; obliczono: 480,12.
3-bromo-4-((2-bromo-3-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioksyn-6-ylo)benzylo)oksy)benzaldehyd (9)
K2CO3
DMF
(9)
6-(2-bromo-3-(bromometylo)fenylo)-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioksyna (250 mg, 0,65 mmol), 3-bromo-4-hydroksybenzaldehyd (130 mg, 0,65 mmol) i węglanu potasu (180 mg, 1,31 mmol) mieszano w bezwodnym DMF (4 ml) w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano wodę (30 ml) i mieszaninę ekstrahowano AcOEt (2 x30 ml). Warstwy organiczne połączono i zatężono. Produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (0-100% AcOEt w heksanie) i otrzymano 9 (291 mg, wydajność: 88%) jako białe ciało stałe. Ή NMR (600 MHz, DMSO) δ: 9,88 (s, 1H), 8,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,52-7,44 (m, 2H), 7,35 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,29 (s, J = 4,6 Hz, 4H). 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ: 190,7, 159,0, 143,2, 142,9, 142,5, 135,8, 134,1, 133,8, 131,3, 131,2, 131,0, 128,5, 127,8, 122,9, 122,3, 118,0, 116,8, 114,1, 111,9,71,2,64,2. UPLC-MS (DAD/ESI): tR = 8,89 min, dla C22Hi6Br2O4 [M+H]+ znaleziono: 503,04 m/z; obliczono: 502,95.
(S)-1-(3-bromo-4-((2-bromo-3-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioksyn-6-ylo)benzylo)oksy)benzylo)piperydyno-2-kwas karboksylowy (10)
cooh
1. AcOH, DMF
2. NaBH3CN
(310 mg, 0,61 mmol) i kwas L-pipekolinowy (364 mg, 2,82 mmol) mieszano w DMF (4 ml) z dodatkiem katalitycznych ilości AcOH (3 krople) w 25°C przez 2 godziny. Następnie dodano NaBHsCN (181 mg, 3,07 mmol) i otrzymaną zawiesinę mieszano dodatkowo przez 20 godzin. Pozostałość zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano wodę (30 ml) i mieszaninę ekstrahowano AcOEt (2x30 ml). Warstwy organiczne połączono, wysuszono nad bezwodnym MgSO4, przesączono i zatężono. Produkt oczyszczono metodą chromatografii typu FLASH (żel krzemionkowy, 0-50% MeOH w CHCI3), w wyniku czego wyizolowano 10 jako białe ciało stałe (164 mg, wydajność: 43%). 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ: 7,66-7,59 (m, 2H), 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,35-7,29 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,85 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,06 (dd, J = 8,2, 3,8 Hz, 1H), 2,93-2,81 (m, 1H), 2,30-2,17 (m, J = 16,9, 8,1 Hz, 1H), 1,86-1,77 (m, 1H), 1,74-1,61 (m, J = 12,6, 6,6 Hz, 1H), 1,57-1,41 (m, 3H), 1,38-1,28 (m,
1H), 1,23 (s, 1H). 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ: 153,6, 143,1, 142,8, 142,4, 136,5, 133,8, 133,7,
131,0, 129,9, 128,2, 127,7, 122,7, 122,3, 118,0, 116,8, 113,7, 111,0,70,7,64,2,57,9,49,2,28,6,28,5, 24,1, 22,0. UPLC-MS (DAD/ESI): tR = 6,25 min, dla C28H27Br2NO5 [M+H]+ znaleziono: 616,23 m/z; obliczono: 616,03.
PL 243517 Β1
3-bromo-4-((2-bromo-3-(naftalen-2-ylo)benzylo)oksy)benzaldehyd (11)
(Π)
2-(2-bromo-3-(bromometylo)fenylo)naftalen (200 mg, 0,53 mmol), 3-bromo-4-hydroksybenzaldehyd (107 mg, 0,53 mmol), węglan potasu (146 mg, 1,06 mmol) mieszano w bezwodnym DMF (3 ml) w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano wodę (30 ml) i mieszaninę ekstrahowano AcOEt (2 χ 30 ml). Warstwy organiczne połączono i zatężono. Produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (0-100% AcOEt w heksanie) otrzymując 11 (107 mg, 41%) w postaci białego osadu. 1H NMR (600 MHz, CDCL) δ: 9,88 (s, 1H), 8,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,93-7,87 (m, 3H), 7,86-7,84 (m, 1H), 7,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 7,7, 0,9 Hz, 1H), 7,56-7,52 (m, 3H), 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H). 13C NMR (151 MHz, CDCI3) δ: 189,5, 159,4, 143,5, 138,5, 135,7, 134,7, 133,1, 132,7, 131,2, 131,2, 131,0, 128,3, 128,2, 127,8, 127,6, 127,6, 127,5, 127,2, 126,4, 122,0, 113,3, 113,0, 71,0. UPLC-MS (DAD/ESI): tR = 10,02 min, dla C24Hi6Br2O2 [M+H]+ znaleziono: 494,93 m/z; obliczono: 494,95.
Kwas (S)-1-(3-bromo-4-((2-bromo-3-(naftalen-2-ylo)benzylo)oksy)benzylo)piperydyno-2-karboksylowy (12)
(90 mg, 0,18 mmol) i kwas L-pipekolinowy (107 mg, 0,83 mmol) mieszano w DMF (3 ml) z dodatkiem katalitycznych ilości AcOH (3 krople) w 25 0 C przez 2 godziny. Następnie dodano NaBHsCN (53 mg, 0,89 mmol) i otrzymaną zawiesinę mieszano dodatkowo przez 20 godzin. Pozostałość zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano wodę (30 ml) i mieszaninę ekstrahowano AcOEt (2 x30 ml). Warstwy organiczne połączono, wysuszono nad bezwodnym MgSO4, przesączono i zatężono. Produkt oczyszczono metodą chromatografii typu FLASH (żel krzemionkowy, 0-50% MeOH w CHCE), w wyniku czego wyizolowano 12 jako białe ciało stałe (35 mg, wydajność: 32%). 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ: 8,02-7,96 (m, 3H), 7,93 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,61-7,52 (m, 4H), 7,48 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,85 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 8,2, 3,9 Hz, 1H), 2,90-2,83 (m, 1H), 2,23 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 1,86-1,78 (m, 1H), 1,73-1,64 (m, 1H), 1,56-1,43 (m, 3H), 1,38-1,31 (m, 1H). 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ: 153,9, 143,4, 138,8, 137,0, 134,1, 133,2, 132,7, 131,6, 130,3, 129,0, 128,56, 128,5, 128,3, 128,0, 127,9, 127,9, 126,9, 126,9, 123,1, 114,1, 111,4, 71,0, 64,5, 58,2, 49,6, 29,1,24,7, 22,5. UPLC-MS (DAD/ESI): tR = 7,37 min, dla C3oH27Br2N03 [M+H]+ znaleziono: 608,19 m/z; obliczono: 608,04.
3-bromo-4-((2-bromo[1,1 ’-bifenylo]-3-ilo)metoksy)benzoesan metylu (13)
(13)
PL 243517 Β1
2-bromo-3-(bromometylo)-1 ,T-bifenyl (200 mg, 0,61 mmol), 3-bromo-4-hydroksybenzoesan metylu (142 mg, 0,61 mmol), węglan potasu (168 mg, 1,22 mmol) mieszano w bezwodnym DMF (3 ml) w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano wodę (30 ml) i mieszaninę ekstrahowano AcOEt (2 χ 30 ml). Warstwy organiczne połączono i zatężono. Produkt otrzymano strącając z octanu etylu otrzymując 13 (115 mg, wydajność: 39%) w postaci białego osadu. Ή NMR (600 MHz, CDCb) δ: 8,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,72-7,67 (m, 1H), 7,48-7,37 (m, 6H), 7,30 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 3,90 (s, 3H). 13C NMR (151 MHz, CDCb) δ: 165,7, 158,3, 143,4, 141,1, 135,9, 135,0, 130,8, 129,5, 128,0, 127,7, 127,5, 127,1, 124,3, 121,8, 112,5, 112,1, 70,8, 52,2. UPLC-MS (DAD/ESI): tR = 9,99 min, dla C2iHieBr2O3 [M+H]+ znaleziono: 475,12 m/z; obliczono: 474,95.
Chlorowodorek 4-(3-(3-bromo-4-((2-bromo-[1,1 ’-bifenylo]-3-ilo)metoksy)benzamido)propylo)morfolin-4-ium (14)
(100 mg, 0,21 mmol), 3-morfolinopropano-1 -aminę (1,50 ml, 10,26 mmol), oraz DBU (1,0 ml, 6,7 mmol) umieszczono w kolbie i mieszano 2 dni w temperaturze pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono wodą, a następnie ekstrahowano octanem etylu (3 χ 20 ml). Warstwy organiczne zebrano razem i osuszono bezwodnym siarczanem(VI) magnezu. Produkt oczyszczono za pomocą chromatografii typu FLASH w układzie chloroform/metanol. Następnie otrzymaną aminę przekształcono w chlorowodorek i rekrystalizowano z octanu etylu otrzymując 14 jako białe ciało stałe (60 mg, wydajność: 48%). 1H NMR (600 MHz, CDCb) δ: 8,14 (s, 1H), 8,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,73-7,68 (m, 1H), 7,48-7,37 (m, 6H), 7,30 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,78 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,57 (dd, J = 10,9, 5,8 Hz, 2H), 2,61-2,55 (m, 2H), 2,53 (s, 4H), 1,83-1,73 (m, 2H), 13C NMR (151 MHz, CDCb) δ: 165,6, 157,1, 143,5, 141,2, 136,2, 132,1, 130,7, 129,6, 129,0, 128,2, 128,2, 127,8, 127,6, 127,2, 121,9, 113,0, 112,3, 70,3, 67,1,59,2, 54,1,41,1,23,9. UPLC-MS (DAD/ESI): tR= 6,75 min, dla C27H2sBr2N2O3 [M+H]+ znaleziono: 587,12 m/z; obliczono: 587,05.
4-([1,1 ”-terfenylo]-3’-ylometoksy)-3-bromobenzaldehyd (15)
[1,T:2’,1”-terfenylo]-3’-ylometanol (300 mg, 1,15 mmol) rozpuszczono w bezwodnym DCM (4,5 ml) pod argonem. Ostrożnie dodano SOCI2 (1,4 ml) i otrzymany roztwór mieszano w 45°C. Po 3 godzinach reakcję zatrzymano i roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Utworzony chlorek, 3-bromo-4-hydroksybenzaldehyd (231 mg, 1,15 mmol) i K2CO3 (319 mg, 2,31 mmol) mieszano w bezwodnym DMF (3,3 ml) w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano wodę (30 ml) i mieszaninę ekstrahowano AcOEt (2 x30 ml). Warstwy organiczne połączono, osuszono nad bezwodnym siarczanem(VI) magnezu i zatężono. Produkt poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (0-60% AcOEt w heksanie) otrzymując 15 jako białawy osad (308 mg, wydajność: 60%). Ή NMR (600 MHz, CDCb) δ: 9,8 (s, 1H), 8,1 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,7 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,5 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,4 (dd, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,2-7,0 (m, 10H),6,7(d, J = 8,5Hz, 1H), 5,0 (s, 2H). 13C NMR (151 MHz, CDCb) δ: 189,7, 159,8, 142,0, 141,3, 139,8, 138,4, 134,7, 133,9, 131,1, 130,9, 130,4, 130,3, 129,9, 128,1, 128,0, 127,7, 127,3, 127,2, 126,5, 113,2, 112,9, 69,7. UPLC-MS (DAD/ESI): tR = 9,51 min, dla C26Hi9BrO2 [M+H]+ znaleziono: 445,34 m/z; obliczono: 445,06.
PL 243517 Β1
Kwas (2S, 4S)-1 -(4-([1, 1 ’: 2’ ,1 ”-terfenylo]-3’-ylometoksy)-3-bromobenzylo)-4-hydroksy-pirolidyno-2-karboksylowy (16)
Roztwór 15 (200 mg, 0,45 mmol), kwasu (2R, 4R)-4-hydroksypirolidyno-2-karboksylowego (272 mg, 2,07 mmol) w DMF (6,0 ml) mieszano z dodatkiem katalitycznych ilości AcOH (3 krople) w temperaturze 25°C przez 2 godziny. Następnie dodano NaBHsCN (142 mg, 2,26 mmol) i mieszano przez noc. Pozostałość zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano wodę (30 ml) i mieszaninę ekstrahowano AcOEt (2 x30 ml). Warstwy organiczne połączono, wysuszono nad bezwodnym MgSO4, przesączono i zatężono. Produkt oczyszczono metodą chromatografii typu FLASH (żel krzemionkowy, 0-50% MeOH w AcOEt), otrzymując 16 jako białe ciało stałe (93 mg, wydajność: 37%). 1H NMR (600 MHz, CDCI3) δ: 7,7 (d, J = 7,2 HzJH), 7,6-7,5 (m, 2H), 7,4 (dd, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,2-7,1 (m, 9H), 7,1-7,0 (m, 2H), 6,7 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,8 (s, 2H), 4,1 (s, 1H), 3,9 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,5 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,1 (s, J = 19,4 Hz, 1H), 2,8 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 2,4 (s, 1H), 2,2 (s, 1H), 1,7 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 1,2 (s, 1H). 13C NMR (151 MHz, CDCI3) δ: 153,4, 141,3, 141,0, 139,8, 138,0, 134,6, 133,6, 130,1, 129,9, 129,7, 129,5, 129,0, 127,8, 127,7, 127,7, 127,7, 126,9, 126,4, 113,2, 110,7, 68,8, 68,6, 65,4, 60,7, 55,8, 48,6. UPLC-MS (DAD/ESI): Ir = 6,55 min, dla C3iH2sBrNO4 [M+H]+ znaleziono: 558,27 m/z; obliczono: 558,13.
4-((1,1 ’:2’,1 ”-terfenylo]-3’-ylometoksy)-5-chloro-2-hydroksybenzaldehyd (17)
(17)
5-chloro-2,4-dihydroksybenzaldehyd (657 mg, 3,81 mmol), PPh3 (11,07 g, 42,21 mmol) i [1,T:2’,1”-terfenylo]-3’-ylometanol (1000 mg, 3,84 mmol) rozpuszczono w bezwodnym THF (30 ml). Roztwór ochłodzono do 0°C i wkroplono Dl AD (0,83 ml, 4,23 mmol) w bezwodnym THF (30 ml). Roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 20 godzin, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (0-60% AcOEt w heksanie) izolując 17 jako biały osad (313 mg, wydajność: 20%). 1H NMR (600 MHz, CDCI3) δ: 11,36 (s, 1H), 9,66 (s,‘ 1H), 7,67 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,54-7,48 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,24-7,06 (m, 10H),6,26 (s, 1H), 4,93 (s, 2H). 13C NMR (151 MHz, CDCI3)6: 193,7, 162,8, 160,8, 142,0, 141,1, 139,9, 138,2, 133,9, 133,4, 130,3, 130,2, 129,8, 128,0, 127,9, 127,6, 127,2, 127,1, 126,4, 114,9, 114,7, 101,5, 69,7. UPLC-MS (DAD/ESI): tR = 9,51 min, dla C26H19CIO3 [M+H]+ znaleziono: 415,30 m/z; obliczono: 415,11.
4-((5-((1,1’:2’,1”-terfenylo]-3’-ylometoksy)-4-chloro-2-formylofenoksy)metylo)pikolinonitryl (18)
(18)
PL 243517 Β1 (278 mg, 0,67 mmola), 4-(bromometylo)pikolinonitryl (159 mg, 0,81 mmol) i K2CO3 (185 mg, 1,34 mmol) mieszano w bezwodnym DMF (4 ml) w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano wodę (30 ml) i mieszaninę ekstrahowano AcOEt (2x30 ml). Warstwy organiczne połączono i zatężono. Produkt 18 otrzymano przez krystalizację z AcOEt jako białe ciało stałe (175 mg, wydajność: 90%). 1H NMR (600 MHz, CDCb) δ: 10,27 (s, 1H), 8,73 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,66 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,52-7,44 (m, 3H), 7,23-7,19 (m, 3H), 7,18-7,12 (m, 3H), 7,10-7,02 (m, 4H), 6,14 (s, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,95 (s, 2H). 13CNMR(151 MHz, CDCb) δ: 186,3, 159,7, 159,6, 151,5, 146,4, 142,1, 140,9, 139,8, 138,3, 134,5, 133,2, 130,9, 130,6, 130,3, 129,8, 128,1, 128,0, 127,7, 127,4, 127,2, 126,6, 125,8, 124,2, 119,2, 117,3, 116,9, 98,3, 69,8, 68,1. UPLC-MS (DAD/ESI): tR = 9,32 min, dla C33H23CIN2O3 [M+H]+ znaleziono: 531,35 m/z; obliczono: 531,15.
Aktywność biologiczna
Pomiary widm NMR
Widma NMR dla opisanych związków otrzymano na spektrometrze Bruker Avance 600 MHz w temperaturze 300 K. Po dodaniu do białka w końcowym stężeniu 0,2 mM wszystkie przetestowane związki dodane w stężeniu molowym 1:1 dimeryzowały ludzkie PD-L1 powodując zanik pików w alifatycznej części jednowymiarowego spectrum w porównaniu do spectrum samego białka. Przykład spektrów ludzkiego PD-L1 referencyjnego i zdimeryzowanego po dodaniu związków widoczny jest w Fig. 1, na której przedstawiono porównanie 1D spektrów NMR dla referencyjnego ludzkiego białka PD-L1 (niebieski), po dodaniu 1:5 związku: 1 (czerwony), 3 (zielony), 5 (purpurowy), 8 (pomarańczowy).
Wyznaczanie powinowactwa związków metodą HTRF
Aktywność biologiczna związków wyrażona w formie IC50 - (połowa maksymalnego stężenia hamującego) została wyznaczona metodą fluorescencji czasowo-rozdzielczej (eng. Homogenous Time Resolved Fluorescence - HTRF). Wyznaczenie zostało przeprowadzone z wykorzystaniem kitu od firmy Cisbio w formacie 20 pL wykorzystując protokół od producenta. Związki w zakresie stężeń pozwalających na wyznaczenie aktywności biologicznej z krzywej przegięcia zostały dodane do kompleksu białek hPD-1 (50 nM) i hPD-L1 (5 nM) wraz z przeciwciałami oraz pozostawione na 2-godzinną inkubację w temperaturze pokojowej przed pomiarem transferu Forster rezonansowej energii (TR-FRET) na aparacie Tecan Spark 20 M. Wyniki zostały znormalizowane na kontrole pozytywną (kompleks bez inhibitora) oraz negatywną (brak hPD-1), uśrednione z trzech niezależnych pomiarów i dopasowane krzywą Hilla. Wyniki przedstawione w Tabeli 1 w przedziałach IC50 > 50 pM (+), między 50 pM a 1 pM (++), pomiędzy 1 pM a 250 nM (+++) oraz poniżej 250 nM (++++).
| związek | Aktywność biologiczna | Nazwa | Aktywność biologiczna |
| 1 | + | 8 | +++ |
| 2 | + | 9 | ++ |
| 3 | + | 10 | + |
| 4 | + | 13 | |
| 5 | ++++ | 16 | + |
| 6 | ++++ | 15 | ++ |
| 7 | ++++ | 18 |
Wyniki i dyskusja
Modulacja odpowiedzi immunologicznej poprzez inhibicję receptorów punktów kontrolnych przeciwciałami jest skuteczną metodą walki z nowotworami znaną jako immunoonkologia. Zastosowanie małocząsteczkowych inhibitorów zamiast znanych białkowych stanowi korzystną zmianę w terapiach nowotworowych ze względu na częste i liczne niepożądane działania immunologiczne spowodowane stosowaniem przeciwciał.
W świetle wyników opisanych powyżej badań związki według wynalazku stanowią nową atrakcyjną grupę aktywnych inhibitorów wiążących się bezpośrednio do PD-L1, co zostało potwierdzone zaprezentowanymi badaniami NMR, w których związek dimeryzuje białko oraz wynikami wykonanych testów HTRF. Zaobserwowana zależność struktury od aktywności pozwala na dodatkową optymalizację wyłonionych struktur.
SKRÓTY
AcOEt, octan etylu;
AcOH, kwas octowy;
CHCI3, chloroform;
DAD, aparat z matrycą diodową;
DIAD, azodikarboksylan diizopropylu;
DCM, dichlorometan;
DMF, dimetyloformamid;
DMSO, dimetylosulfotlenek;
ESI, jonizacja typu elektrospray;
HTRF, fluorescencji czasowo-rozdzielczej (ang. Homogenous Time Resolved Fluorescence)
MeOH, metanol;
MeCN, acetonitryl;
MgSO4, siarczan(VI) magnezu;
NaBH3CN, cyjanoborowodorek sodu;
NMR, Spektroskopia Magnetycznego Rezonansu Jądrowego;
PD-1, ang. Programmed Death 1;
PD-L1, z ang. Programmed Death Ligand;
PPh3, trifenylofosfina;
THF, tetrahydrofuran;
TLC, chromatografia cienkowarstwowa;
TR-FRET, transfer Forster rezonansowej energii
TMS, tetrametylosilan;
UPLC, ang. ultra performance liquid chromatography
Literatura
1. Hellmann, M. D. et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N. Engl. J. Med. 381,2020-2031 (2019).
2. Hellmann, M. D. et al. Nivolumab plus Ipilimumab in lung cancer with a high tumor mutational burden. N. Engl. J. Med. (2018) doi:10.1056/NEJMoa1801946.
3. Wolchok, J. D. et al. Nivolumab plus Ipilimumab in advanced melanoma. N. Engl. J. Med. (2013) doi: 10.1056/NEJMoa1302369.
4. Pardoll, D. M. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat. Rev. Cancer
12, 252-264 (2012).
5. Tumeh, P. C. et al. PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance.
Nature 515, 568-71 (2014).
6. Musielak, B. et al. CA-170 - A Potent Small-Molecule PD-L1 Inhibitor or Not? Molecules 24, 2804 (2019).
7. Adams, J. L., Smothers, J., Srinivasan, R. & Hoos, A. Big opportunities for small molecules in immuno-oncology. Nat. Rev. Drug Discov. 14, 603-622 (2015).
8. Guzik, K. et al. Development of the Inhibitors That Target the PD-1/PD-L1 Interaction - A Brief Look at Progress on Small Molecules, Peptides and Macrocycles. Molecules 24, 2071 (2019).
Claims (5)
1. Związek o wzorze ogólnym (I):
U) gdzie:
X oznacza -Br lub fenyl,
Y oznacza fenyl, 2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioksynę lub naftalen,
Ri oznacza -Br, -OMe, -Me, -Cl lub -H,
R2 oznacza -OH, -H lub pochodną pikolinonitrylu a R3 oznacza podstawnik wybrany spośród:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że został wybrany z grupy obejmującej: 3-bromo-4-((2-bromo-[1 ,T-bifenylo]-3-ilo)metoksy)benzaldehyd, 4-((2-bromo-[1,T-bifenylo]-3-ilo)metoksy)-3-metoksybenzaldehyd, 4-((2-bromo-[1,1 ’-bifenylo]-3-ilo)metoksy)-3-metylobenzaldehyd, 4-((2-bromo-[1,T-bifenylo]-3-ilo)metoksy)benzaldehyd, kwas (S)-1-(3-bromo-4-((2-bromo-[1,T-bifenylo]-3-ilo)metoksy)benzylo)piperydyno-2-karboksylowy, kwas (S)-1-(4-((2-bromo-[1,T-bifenylo]-3-ilo)metoksy)-3-metoksybenzylo)piperydyno-2-karboksylowy, kwas (S)-1 -(4-((2-bromo-[1,1 ’-bifenylo]-3-ilo)metoksy)-3-metylobenzylo)piperydyno-2-karboksylowy, kwas (S)-1-(4-((2-bromo-[1,T-bifenylo]-3-ilo)metoksy)benzylo)piperydyno-2-karboksylowy, 3-bromo-4-((2-bromo-3-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioksyn-6-ylo)benzylo)oksy)benzaldehyd, (S)-1-(3-bromo-4-((2-bromo-3-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioksyn-6-ylo)benzylo)oksy)benzylo)piperydyno-2-kwas karboksylowy, 3-bromo-4-((2-bromo-3-(naftalen-2-ylo)benzylo)oksy)benzaldehyd, kwas (S)-1-(3-bromo-4-((2-bromo-3-(naftalen-2-ylo)benzylo)oksy)benzylo)piperydyno-2-karboksylowy,
3-bromo-4-((2-bromo[1,1’-bifenylo]-3-ilo)metoksy)benzoesan metylu, chlorowodorek 4-(3-(3-bromo-4-((2-bromo-[1,1 ’-bifenylo]-3-ilo)metoksy)benzamido)propylo)morfolin-4-ium,
4-([1, Τ :2’, 1”-terfenylo]-3’-ylometoksy)-3-bromobenzaldehyd, kwas (2S, 4S)-1-(4-([1,1’:2’,1”-terfenylo]-3’-ylometoksy)-3-bromobenzylo)-4-hydroksy-pirolidyno-2-karboksylowy, 4-([1,T:2’,1”-terfenylo]-3’-ylometoksy)-5-chloro-2-hydroksybenzaldehyd oraz
4-((5-([1,T:2’,1”-terfenylo]-3’-ylometoksy)-4-chloro-2-formylofenoksy)metylo)pikolinonitryl.
3. Związek określony w zastrz. 1 lub 2 do stosowania jako inhibitor szlaku białek PD-1/PD-L1, zwłaszcza w komórkach ssaka, korzystnie komórkach nowotworowych.
4. Związek określony w zastrz. 1 lub 2 do stosowania w farmacji, zwłaszcza w leczeniu lub profilaktyce chorób nowotworowych.
5. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca efektywną terapeutycznie dawkę związku określonego w zastrz. 1 lub 2.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL434464A PL243517B1 (pl) | 2020-06-25 | 2020-06-25 | Pochodne (benzyloksy)benzenu nadające się do stosowania w immunoterapii nowotworów oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL434464A PL243517B1 (pl) | 2020-06-25 | 2020-06-25 | Pochodne (benzyloksy)benzenu nadające się do stosowania w immunoterapii nowotworów oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL434464A1 PL434464A1 (pl) | 2021-12-27 |
| PL243517B1 true PL243517B1 (pl) | 2023-09-04 |
Family
ID=80001243
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL434464A PL243517B1 (pl) | 2020-06-25 | 2020-06-25 | Pochodne (benzyloksy)benzenu nadające się do stosowania w immunoterapii nowotworów oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL243517B1 (pl) |
-
2020
- 2020-06-25 PL PL434464A patent/PL243517B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL434464A1 (pl) | 2021-12-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20140072090A (ko) | ＲＯＲγｔ 조정제로서의 아미도 화합물 및 이의 용도 | |
| JP5897566B2 (ja) | 環式ｎ，ｎ’−ジアリールチオ尿素及びｎ，ｎ’−ジアリール尿素−アンドロゲン受容体アンタゴニスト、抗癌剤、その調製のための方法及び使用 | |
| WO2016184434A1 (zh) | 一种吡啶并氮杂环化合物及其制备方法和用途 | |
| CN103562200A (zh) | 用于治疗关节炎的新咪唑衍生物 | |
| CA2896813A1 (en) | Protein kinase inhibitors | |
| TW202200575A (zh) | 一種免疫抑制劑、其製備方法和應用 | |
| PT3013814T (pt) | Compostos de tetrahidrocarbazol e carbazol carboxamida substituídos úteis como inibidores de quinases | |
| JP6859358B2 (ja) | テトラヒドロインダゾール及びその医学的使用 | |
| US10501466B2 (en) | WDR5 inhibitors and modulators | |
| WO2020210366A1 (en) | Condensed azines for ep300 or cbp modulation and indications therefor | |
| CN107383002B (zh) | 一类含氟三氮唑并吡啶类化合物及其制备方法、药物组合物和用途 | |
| JP7760513B2 (ja) | 抗炎症活性を有する低分子ｓｌｃ１５ａ４阻害剤 | |
| WO2020156479A1 (zh) | 环丙烯并苯并呋喃取代的氮杂芳基化合物、其中间体、制备方法及应用 | |
| CN110372666B (zh) | 喹唑啉类化合物作为egfr三突变抑制剂及其应用 | |
| WO2015021894A1 (zh) | 新型羟肟酸衍生物及其医疗应用 | |
| US20220144765A1 (en) | Urea derivative | |
| PL243517B1 (pl) | Pochodne (benzyloksy)benzenu nadające się do stosowania w immunoterapii nowotworów oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna | |
| CN114853812A (zh) | 含氧化膦基团的化合物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| WO2019106087A1 (en) | Ampk inhibitors | |
| JP5893155B2 (ja) | Ｃｒｔｈ２受容体拮抗薬としての窒素含有縮合環式化合物 | |
| WO2014063168A1 (en) | Heterocycle-bisamide inhibitors of scavenger receptor bl | |
| CN113365980B (zh) | 氘原子取代的吲哚甲酰胺类衍生物的晶型及其制备方法 | |
| BR112019025158A2 (pt) | Derivados de ácido carboxílico como inibidores das proteínas quinase | |
| KR101464280B1 (ko) | 클로라이드 채널 차단제로 유용한 화합물 | |
| KR101663662B1 (ko) | 대사성 글루타메이트 수용체 1에 활성을 지닌 신규 아릴 아이소옥사졸 유도체 |