PL244028B1 - Sposób otrzymywania tetrabenzimidazolowej pochodnej ferrocenu o konfiguracji jednostek benzimidazolowych w położeniu trans - Google Patents

Abstract

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania tetrabenzimidazolowej pochodnej ferrocenu o wzorze 1 polegający na tym, że mieszaninę równomolowych ilości 1,1'-diformyloferrocenu oraz bifenylo-3,3',4,4'-tetraaminy w rozpuszczalniku organicznym poddaje się reakcji pod refluksem przez 24 godziny, po czym produkt reakcji wyodrębnia się na drodze odsączenia, przy czym wydajność sposobu wynosi powyżej 90%.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania tetrabenzimidazolowej pochodnej ferrocenu o konfiguracji jednostek benzimidazolowych w położeniu trans o wzorze 1, będącej 1,1'-dipochodną ferrocenu oraz bifenylo-3,3',4,4'-tetraaminy, związku znajdującego zastosowanie w chemii medycznej jako związek wykazujący aktywność przeciwnowotworową.

Z literatury chemicznej znane są sposoby otrzymywania zorganizowanych związków chemicznych zawierających 1,1'-dipochodne ferrocenu (Vasdev R. A. S, i in., Redox active [Pd2L4]⁴⁺ cages constructed from rotationally flexible 1,1'-disubstituted ferrocene ligands, Chem. Commun., 2019, 55, 7506-7509; Scottwell S. R., i in., A ferrocene based switchable molecular folding ruler, Chem. Commun ., 2017, 53, 7628-7631; Plajer A. J., i in., Oxidation triggers guest dissociation during reorganization of an FeI^Ls twisted parallelogram, Chem. Sci., 2020, 11, 10399-10404; Jiang N., i in., Synthesis and Characterization of Ferrocene Based Hemicages, J. Org. Chem., 2018, 83, 4824-4830; Mugridge J. S., i in., A ferrocene-based catecholamide ligand: the consequences of ligand swivel for directed supramolecular self-assembly, J. Coord. Chem., 2010, 63, 2779-2789; Jana A., i in. Heterobimetallic (FeII/Pt^II)-Based Supramolecular Coordination Complexes Using 1,1'-Ferrocene Dicarboxylate: Self-Assembly and Interaction with Carbon Dots. Inorg. Chem., 2019, 58, 2042-2053; Vasdev R. A. S., i in., Self-Assembly of a Redox Active, Metallosupramolecular [Pd3Ls]⁶⁺ Complex Using a Rotationally Flexible Ferrocene Ligand, Chem Asian J., 2021, 16, 39-43; Findlay J. A, i in., Metallosupramolecular architectures formed with ferrocene-linked bis-bidentate ligands: Synthesis, structures, and electrochemical studies, Inorg. Chem., 2018, 57, 3602-3614). Główną niedogodność w syntezie tego typu złożonych związków chemicznych stanowi otrzymywanie skomplikowanych mieszanin produktów zawierających ferrocen wbudowany w zorganizowane struktury, w których podstawniki w pierścieniu cyklopentadienylowym są ulokowane po tej samej stronie (konformacja syn) lub po przeciwnej stronie pierścienia (konformacja anti). Rozdział tych mieszanin reakcyjnych jest czaso-, koszto- i pracochłonny lub jest niemożliwy, na przykład z powodu niestabilności związków w warunkach chromatografii kolumnowej (jak to ma miejsce na przykład w przypadku pochodnych zawierających ugrupowania iminowe).

W stanie techniki znane są sposoby otrzymywania benzimidazolowych pochodnych bifenylo3,3',4,4'-tetraaminy w reakcji z użyciem aldehydów (M. Disney, i in. WO2019/99777, 2019; E. Schreiner, i in. WO2019/68383, 2019; Singh M. P., i in., Synthetic Utility of Catalytic Fe(III)/Fe(II) Redox Cycling Towards Fused Heterocycles: A Facile Access to Substituted Benzimidazole, Bisbenzimidazole and Imidazopyridine Derivatives, Synthesis, 2000, 10, 1380-1390; Chaudhuri P., i in., An Experimental and Computational Analysis on the Differential Role of the Positional Isomers of Symmetric Bis-2-(pyridyl)-1H-benzimidazoles as DNA Binding Agents, J. Org. Chem., 2007, 72, 1912-1923; Hao X., i in., A bisbenzimidazole PMO ratiometric fluorescence sensor exhibiting AIEE and ESIPT for sensitive detection of Cu²⁺, RSC Adv., 2019, 9, 13567-13575; Sann C. Le, i in., New mustard-linked 2-aryl-bis-benzimidazoles with antiproliferative activity, Org. Biomol. Chem., 2006, 4, 1305-1312; Yin J., i in., Efficient Synthesis and Characterization of Novel Bibenzimidazole Oligomers and Polymers as Potential Conjugated Chelating Ligands, J. Org. Chem., 2005, 70, 9436-9446; Huang J., i in., Bisbenzimidazole to benzobisimidazole: from binding B-form duplex DNA to recognizing different modes of telomere G-quadruplex, Chem. Commun., 2009, 8, 902-904; Mann B., i in., A new class of symmetric bisbenzimidazole-based DNA minor groove-binding agents showing antitumor activity, J. Med. Chem., 2001, 44, 138-144; Geng J., i in., The first observation of cis and trans isomers for bibenzo[d]imidazole-based compounds influenced by halogen substituent effects, Inorg. Chem. Commun., 2014, 42, 23-28). Jednak wspomniane metody syntezy mają pewnie niedogodności, takie jak konieczność użycia do reakcji toksycznych rozpuszczalników (na przykład N,N-dimetyloacetamidu, N,N-dimetyloformamidu lub nitrobenzenu) i agresywnych reagentów (na przykład pirosiarczynu sodu), poza tym synteza jest długotrwała i do oczyszczania produktu końcowego wymaga zastosowania chromatografii kolumnowej, która poza czasochłonnością zużywa także dużo rozpuszczalników, przy czym wydajności tych metod syntezy są względnie niskie (<50%).

Istnieje zatem potrzeba opracowania nowej metody syntezy struktur złożonych zawierających ferrocen, zwłaszcza umożliwiającej syntezę selektywną tych związków.

Nieoczekiwanie okazało się, że tetrabenzimidazolową pochodną ferrocenu można selektywnie, łatwo i wydajnie otrzymać w jednoetapowej reakcji stosując handlowo dostępne reagenty oraz przyjazne dla środowiska rozpuszczalniki.

PL 244028 Β1

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania tetrabenzimidazolowej pochodnej ferrocenu, o konfiguracji jednostek benzimidazolowych w położeniu trans o wzorze 1

Wzór 1 charakteryzujący się tym, że przygotowuje się mieszaninę równomolowych ilości 1,1'-diformyloferrocenu oraz bifenylo-3,3',4,4'-tetraaminy w rozpuszczalniku organicznym stanowiącym mieszaninę octanu etylu i przynajmniej jednego alkoholu, następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewa się przez 24 godziny pod refluksem, po czym mieszaninę studzi się do temperatury pokojowej a uzyskany osad wydziela się z mieszaniny reakcyjnej, przemywa się alkoholem i suszy, przy czym wydajność sposobu wynosi powyżej 90%.

Zgodnie ze sposobem według wynalazku jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się mieszaninę octanu etylu oraz alkoholu metylowego lub alkoholu etylowego, w stosunku objętościowym octanu etylu do alkoholu od 1:5 do 1:15.

W korzystnym wariancie sposobu według wynalazku jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się mieszaninę octanu etylu i alkoholu etylowego w stosunku objętościowym 1:10.

Zaletą sposobu według wynalazku jest możliwość uzyskania tetrabenzimidazolowej pochodnej ferrocenu, o pożądanej konfiguracji jednostek benzimidazolowych z bardzo dużą wydajnością bez konieczności zastosowania skomplikowanych i kosztochłonnych oraz szkodliwych dla środowiska procesów wydzielania struktur o pożądanej konformacji. Prowadzenie sposobu według wynalazku jest jednoetapowe a dzięki zastosowaniu odpowiedniej mieszaniny rozpuszczalników proces syntezy jest wysoce selektywny.

Wynalazek ilustruje następujący przykład wykonania.

Przykład 1

Mieszaninę 1,1'-diformyloferrocenu (15,0 mg, 0,062 mmol, 1 równ.) oraz bifenylo-3,3',4,4'-tetraaminy (13,0 mg, 0,062 mmol, 1 równ.) w octanie etylu (0,5 mL) i alkoholu etylowym (5 mL) ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 24 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną odsącza się na sączku nylonowym, przemywa alkoholem etylowym (30 mL) i otrzymany osad suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku reakcji otrzymuje się 23,0 mg (92%) produktu o wzorze 1 w postaci brązowego osadu.

Ή NMR (DMSO-cfe, 500 MHz, ppm), 5h 8.14 (s, 4H), 6.88 (s, 4H), 6.50-6.49 (m, 4H), 6.35-6.33 (m, 4H), 5.06-5.05 (m, 8H), 4.55-4.54 (m, 8H).

¹³C{¹H} NMR (DMSO-cfe, 125 MHz, ppm), 5c 156.6, 143.0, 138.3, 135.4, 117.1, 114.9, 112.6, 111.2, 83.7, 70.9, 69.1.

HRMS (ESI): obliczono dla wzoru: C48H32Fe2Ns [M]⁺ = 832,1443, oznaczono: m/z 832,1445.

Ttop > 300°C.

Claims (3)

1. Sposób otrzymywania tetrabenzimidazolowej pochodnej ferrocenu o konfiguracji jednostek benzimidazolowych w położeniu trans o wzorze 1

PL 244028 Β1

Wzór 1 znamienny tym, że przygotowuje się mieszaninę równomolowych ilości 1,1'-diformyloferrocenu oraz bifenylo-3,3',4,4'-tetraaminy w rozpuszczalniku organicznym stanowiącym mieszaninę octanu etylu i przynajmniej jednego alkoholu, następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewa się przez 24 godziny pod refluksem, po czym mieszaninę studzi się do temperatury pokojowej a uzyskany osad wydziela się z mieszaniny reakcyjnej, przemywa się alkoholem i suszy, przy czym wydajność sposobu wynosi powyżej 90%.

2. Sposób według zastrzeżenia 1, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem organicznym jest mieszanina octanu etylu oraz alkoholu metylowego lub alkoholu etylowego w stosunku objętościowym octanu etylu do alkoholu od 1:5 do 1:15.

3. Sposób według zastrzeżenia 2, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem organicznym jest mieszanina octanu etylu i alkoholu etylowego w stosunku objętościowym 1:10.