PL245294B1

PL245294B1 - Doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca ketoprofen i tizanidynę oraz sposób jej wytwarzania

Info

Publication number: PL245294B1
Application number: PL428285A
Authority: PL
Inventors: Stanisław HAN; Stanisław Han; Tomasz HAN; Tomasz Han; Karolina Kozar; Michał Zdun; Andrzej Smutkiewicz
Original assignee: Centrum Badawczo Rozwojowe Novasome Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia
Priority date: 2018-12-21
Filing date: 2018-12-21
Publication date: 2024-06-24
Also published as: PL428285A1

Abstract

Przedmiotem zgłoszenia jest doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca niesteroidową substancję przeciwzapalną i tizanidynę zawiera ketoprofen lub jego sole w ilości od 1,25% wagowych do 80% wagowych w przeliczeniu na ketoprofen i tizanidynę lub jej sole w ilości od 0,1% wagowych do 20% wagowych w przeliczeniu na tizanidynę. Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania tej kompozycji.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca ketoprofen i tizanidynę oraz sposób jej wytwarzania.

Idea połączenia niesteroidowej substancji przeciwzapalnej (NLPZ) i substancji miorelaksacyjnej (zwiotczającej) w jeden doustny produkt leczniczy znana była już w latach 80-tych XX wieku, czego przykładem są patenty angielskie GB2135884 czy GB2197198. Pierwszy z nich dotyczy połączenia tizanidyny z paracetamolem, a drugi połączenia tizanidyny z ibuprofenem.

Ze zgłoszenia patentowego EP2477610 (WO2011034554) ujawnia lek o modyfikowanym uwalnianiu zawierający jako substancję miorelaksacyjną substancję wybraną z grupy obejmującej między innymi tizanidynę (tyzanidynę) w połączeniu z substancją przeciwzapalną.

Publikacja Rysiak E. i in., Ocena kosztów i efektywności farmakologicznego leczenia bólu przewlekłego dolnego odcinka kręgosłupa, Nowiny Lekarskie 2013, 82, 5, 399-405 (D2) ujawnia stosowanie różnych rodzajów farmakoterapii, między innymi ketoprofenu w leczeniu skojarzonym z tizanidyną. Jednakże te produkty są stosowane jako dwa osobne produkty lecznicze, a nie jako jedna forma, zawierająca równocześnie dwie substancje czynne - ketoprofen i tizanidynę.

Doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca niesteroidową substancję przeciwzapalną i tizanidynę według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera ketoprofen lub jego sole w ilości od 1,25% wagowych do 80% wagowych w przeliczeniu na ketoprofen i tizanidynę lub jej sole w ilości od 0,1% wagowych do 20% wagowych w przeliczeniu na tizanidynę i jest w formie tabletki, która zawiera ketoprofen lub jego sole w ilości nie większej niż 200 mg i tizanidynę lub jej sole w ilości nie większej niż 6 mg, celulozę mikrokrystaliczną w ilości od 1 do 90% wagowych, laktozę w ilości od 5 do 90% wagowych oraz poliwinylopirolidon w ilości od 0,5 do 10% wagowych lub skrobię w ilości od 3 do 90% wagowych lub pochodne skrobi w ilości od 3 do 90% wagowych lub pochodne celulozy w ilości od 1 do 90% wagowych lub makrogol w ilości od 2 do 5% wagowych, lub kroskarmelozę sodową w ilości od 0,5 do 5% wagowych lub krospowidon w ilości od 1 do 12% wagowych lub krzemionkę koloidalną bezwodną w ilości od 0,1 do 1% wagowych lub talk w ilości od 1 do 10% wagowych oraz kwas stearynowy w ilości od 0,5 do 3% wagowych lub stearynian magnezu w ilości od 0,25 do 5% wagowych.

Kompozycja jest o niemodyfikowanym uwalnianiu.

Sposób wytwarzania doustnej kompozycji farmaceutycznej zawierającej ketoprofen i tizanidynę według wynalazku charakteryzuje się tym, że przygotowuje się granulat albo mieszaninę tizanidyny z substancjami pomocniczymi, a osobno przygoto wuje się granulat albo mieszaninę ketoprofenu z substancjami pomocniczymi, po czym otrzymaną mieszaninę albo granulat tizanidyny miesza się z otrzymanym granulatem albo mieszaniną ketoprofenu, po czym z otrzymanej masy tłoczy się tabletki albo z otrzymanych mieszanin lub granulatów tizanidyny i ketoprofenu tłoczy się tabletki dwuwarstwowe zawierające w jednej warstwie tizanidynę, a w drugiej ketoprofen.

Otrzymane masy zawierające obie substancje czynne do produkcji jednowarstwowych tabletek albo granulaty do produkcji tabletek dwuwarstwowych są mieszane z substancjami pomocniczymi.

Tizanidynę wraz z substancjami pomocniczymi granuluje się na mokro, po czym otrzymany granulat kalibruje się, suszy się i ponownie kalibruje albo tizanidynę z substancjami pomocni czymi granuluje się na sucho, natomiast ketoprofen z substancjami pomocniczymi granuluje się na mokro, kalibruje się, suszy i ponownie kalibruje, albo ketoprofen z substancjami pomocniczymi granuluje się na sucho, po czym otrzymane granulaty miesza się z krospowidonem, celulozą mikrokrystaliczną, skrobią żelowaną, a następnie stearynianem magnezu, albo otrzymane granulaty miesza się z mieszaniną stearynianu magnezu z krzemionką koloidalną, po czym z otrzymanej masy tłoczy się tabletki.

Przygotowuje się mieszaninę tizanidyny wraz z substancjami pomocniczymi, natomiast ketoprofen z substancjami pomocniczymi granuluje się na mokro, kalibruje się, suszy i ponownie kalibruje, po czym otrzymany granulat ketoprofenu miesza się z przygotowaną wcześniej mieszaniną kroskarmelozy sodowej z krzemionką koloidalną, następnie z otrzymanej mieszaniny tizanidyny i granulatu ketoprofenu tłoczy się tabletki dwuwarstwowe.

Przygotowuje się mieszaninę tizanidyny wraz z substancjami pomocniczymi, natomiast ketoprofen z substancjami pomocniczymi granuluje się na mokro, kalibruje się, suszy i ponownie kalibruje, po czym mieszaninę tizanidyny miesza się z granulatem ketoprofenu, a następnie z kwasem stearynowym i z otrzymanej masy tłoczy się tabletki.

Tizanidynę wraz z substancjami pomocniczymi granuluje się na sucho, ketoprofen z substancjami pomocniczymi granuluje się na sucho, po czym otrzymane granulaty miesza się z krospowidonem, celulozą mikrokrystaliczną, skrobią żelowaną, a następnie z kwasem stearynowym, a z otrzymanej masy tłoczy się tabletki.

Tizanidynę wraz z substancjami pomocniczymi granuluje się na sucho i otrzymany granulat miesza się z kwasem stearynowym, ketoprofen z substancjami pomocniczymi granuluje się na sucho i otrzymany granulat miesza się z kwasem stearynowym, po czym z otrzymanych granulatów tłoczy się tabletki dwuwarstwowe.

Przygotowuje się mieszaninę tizanidyny wraz z substancjami pomocniczymi, przygotowuje się mieszaninę ketoprofenu wraz z substancjami pomocniczymi, po czym przygotowuje się mieszaninę stearynianu magnezu z krzemionką koloidalną, po czym mieszaninę tizanidyny miesza się z mieszaniną ketoprofenu, a następnie z mieszaniną stearynianu magnezu z krzemionką koloidalną i z otrzymanej masy tłoczy się tabletki.

W sposobie stosuje się substancje pomocnicze wybrane z grupy obejmującej poliwinylopirolidon, skrobię, pochodne skrobi, celulozę mikrokrystaliczną, pochodne celulozy, makrogol, laktozę, kroskarmelozę sodową, krospowidon, kwas stearynowy, stearynian magnezu, krzemionkę koloidalną bezwodną i talk.

Poliwinylopirolidon stosuje się w ilości od 0,5 do 10% wagowych, skrobię w ilości od 3 do 90% wagowych, pochodne skrobi w ilości od 3 do 90% wagowych, celulozę mikrokrystaliczną w ilości od 1 do 90% wagowych, pochodne celulozy w ilości od 1 do 90% wagowych, makrogol w ilości od 2 do 5% wagowych, laktozę w ilości od 5 do 90% wagowych, kroskarmelozę sodową w ilości od 0,5 do 5% wagowych, krospowidon w ilości od 1 do 12% wagowych, kwas stearynowy w ilości od 0,5 do 3% wagowych, stearynian magnezu w ilości od 0,25 do 5% wagowych, krzemionkę koloidalną bezwodną w ilości od 0,1 do 1% wagowych, talk w ilości od 1 do 10% wagowych.

Otrzymana kompozycja zawiera ketoprofen lub jego sole w ilości od 1,25% wagowych do 80% wagowych w przeliczeniu na ketoprofen i tizanidynę lub jej sole w ilości od 0,05% wagowych do 30% wagowych w przeliczeniu na tizanidynę. Korzystnie kompozycja jest w formie tabletki o niemodyfikowanym, która zawiera ketoprofen w ilości nie większej niż 200 mg i tizanidynę w ilości nie większej niż 6 mg, a najkorzystniej zawiera ketoprofen w ilości nie większej niż 100 mg i tizanidynę w ilości nie większej niż 4 mg.

Stosunek wagowy ketoprofenu do tizanidyny wynosi od 2:1 do 100:1.

Ketoprofen może występować w postaci mieszaniny racemicznej ketoprofenu, S-enancjomeru ketoprofenu, R-enancjomera ketoprofenu, soli aminokwasowej ketoprofenu, soli aminowej ketoprofenu, soli sodowej ketoprofenu, soli potasowej ketoprofenu, soli magnezowej ketoprofenu, soli wapniowej ketoprofenu, soli glinowej ketoprofenu lub może stanowić ich mieszaninę. Natomiast tizanidyna może występować w postaci chlorowodorku tizanidyny, bromowodorku tizanidyny, siarczanu tizanidyny, octanu tizanidyny, maleinianu tizanidyny lub może stanowić ich mieszaninę.

Stosunek wagowy ketoprofenu do masy kompozycji farmaceutycznej wynosi od 1:1,25 do 1:20. Stosunek wagowy tizanidyny do masy kompozycji farmaceutycznej wynosi od 1:3 do 1:2000.

Połączenie dwóch różnych substancji czynnych w jednej formie dawkowania nie jest łatwe, szczególnie w przypadku, gdy te substancje czynne mają różne profile uwalniania. Tymczasem w celu osiągnięcia efektu terapeutycznego dla tego połączenie konieczne jest zapewnienie, by uwalnianie odpowiedniej ilości substancji czynnych następowało w odpowiednim momencie. Nieoczekiwanie okazało się, że zastosowanie odpowiedniego połączenia substancji pomocniczych pomaga pokonać wskazaną powyżej trudność.

Wynalazek został przedstawiony w poniższych przykładach wykonania.

PL 245294 Β1

Przykład 1

L.p.	Substancja	Ilość [mg/tab]
1	Tizanidyny chlorowodorek	2,288
2	Laktoza jednowodną	8,5
3	Hy drowpropy loine ty loceluloza	4,0
4	Celuloza mikrokrystaliczna	2,75
5	Woda oczyszczona	q s.
6	Ketoprofen	50,0
7	Laktoza jednowodną	18.462
8	Krospowidon	3,5
9	Powidon K-30	3,3
10	Woda oczyszczona	q s.
11	Krospowidon	7,0
12	Celuloza mikrokrystaliczna	5,0
13	Skrobia żelowana	3,0
14	Steary nian magnezu	2,2

Opis procesu:

Tizanidynę, laktozę jednowodną, celulozę mikrokrystaliczną i część hydroxypropylometylocelulozy granulowano w mieszarko-granulatorze (HSM) przy użyciu wodnego roztworu drugiej części hydroxypropylometylocelulozy. Zwilżony granulat kalibrowano na mokro na odpowiednim sicie. Otrzymany granulat wysuszono w wieży fluidalnej (FB) i skalibrowano na odpowiednim sicie.

Ketoprofen, laktozę jednowodną i krospowidon granulowano w mieszarko-granulatorze przy użyciu wodnego roztworu powidonu K-30. Zwilżony granulat kalibrowano na mokro na odpowiednim sicie. Otrzymany granulat wysuszono w wieży fluidalnej i skalibrowano na odpowiednim sicie.

Otrzymane granulaty tizanidyny i ketoprofenu w pierwszej kolejności wymieszano z krospowidonem, celulozą mikrokrystaliczną, skrobią żelowaną, a następnie ze stearynianem magnezu. Z otrzymanej masy tłoczono tabletki.

Przykład 2

L.p.	Substancja	Ilość [mg/tab]
1	Tizanidyny chlorowodorek	2,288
2	Laktoza jednowodną	6,5
3	Hydroxypropylometyloceluloza	6,0
4	Celuloza mikrokrystaliczna	2,75
5	Woda oczyszczona	q.s.
6	Ketoprofen	50,0
7	Laktoza jednowodną	15,962
8	Krospowidon	6,0
9	Powidon K-30	3,3
10	Woda oczyszczona	q.s.
11	Krospowidon	7,0
12	Celuloza mikrokrystaliczna	5,0
13	Skrobia żelowana	3,0
14	Stearynian magnezu	2,2

Opis procesu:

Tizanidynę, laktozę jednowodną, celulozę mikrokrystaliczną i hydroxypropylometylocelulozę wymieszano i granulowano w mieszarko-granulatorze przy użyciu wody. Zwilżony granulat kalibrowano na mokro na odpowiednim sicie. Otrzymany granulat wysuszono w wieży fluidalnej i skalibrowano na odpowiednim sicie.

Ketoprofen, laktozę jednowodną i krospowidon granulowano w mieszarko-granulatorze przy użyciu wodnego roztworu powidonu K-30. Zwilżony granulat kalibrowano na mokro na odpowiednim sicie. Otrzymany granulat wysuszono w wieży fluidalnej i skalibrowano na sicie.

PL 245294 Β1

Otrzymane granulaty tizanidyny i ketoprofenu wstępnie wymieszano z krospowidonem, celulozą mikrokrystaliczną, skrobią żelowaną, a następnie ze stearynianem magnezu. Z otrzymanej masy tłoczono tabletki.

Przykład 3

L.p.	Substancja	Ilość jmg/tab]
1	Tizanidyny chlorowodorek	4,576
2	Krzemionka koloidalna bezwodna	2,0
3	Kwas stearynowy	2,0
4	Celuloza mikrokrystaliczna	40,0
5	Laktoza bezwodna	120,424
6	Ketoprofen	100
7	Laktoza j ednow odna	40,0
8	Skrobia kukurydziana	15,0
9	Skrobia kukury dziana żelowana	10,0
10	Kroskarmcloza sodowa	3,5
11	Krzemionka koloidalna bezwodna	1,0
12	Steary nian magnezu	1.5
13	Woda oczyszczona	q.S.

Opis procesu:

Tizanidynę, laktozę bezwodną, krzemionkę koloidalną bezwodną wymieszano, przetarto przez sito o odpowiedniej wielkości oczek, dodano celulozę mikrokrystaliczną i wymieszano w mieszalniku. Następnie dodano kwas stearynowy i kontynuowano mieszanie.

Ketoprofen, laktozę jednowodną, skrobię kukurydzianą i skrobię kukurydzianą żelowaną granulowano w mieszarko-granulatorze przy użyciu wody oczyszczonej. Mokry granulat skalibrowano na odpowiednim sicie. Otrzymany granulat wysuszono w wieży fluidalnej. Wysuszony granulat kalibrowano na odpowiednim sicie.

Przygotowano mieszankę kroskarmelozy sodowej z krzemionką koloidalną i przetarto przez sito o odpowiedniej wielkości oczek. Granulat wymieszano z mieszanką, a następnie ze stearynianem magnezu.

Z otrzymanej masy: tizanidyny i ketoprofenu tłoczono tabletki dwuwarstwowe.

Przykład 4

L.p.	Substancja	Ilość [mg/tabl
1	Tizanidyny chlorowodorek	4,576
2	Laktoza bezwodna	49,424
3	Krospowidon	15,0
4	Krzemionka koloidalna	1,5
5	Ketoprofen	100
6	Celuloza mikrokrystaliczna	40
7	Powidon K-30	5,5
8	Kwas stearynowy	4,0
9	Woda oczyszczona	q.s.

Opis procesu:

Tizanidynę, laktozę bezwodną, krospowidon i krzemionkę koloidalną wymieszano w mieszalniku. Całość przetarto przez sito o odpowiedniej wielkości oczek.

Ketoprofen i celulozę mikrokrystaliczną granulowano w mieszarko-granulatorze przy użyciu roztworu lepiszcza: powidon K-30 + woda. Mokry granulat kalibrowano na odpowiednim sicie. Otrzymany granulat wysuszono w wieży fluidalnej i skalibrowano na odpowiednim sicie.

Masę z tizanidyną wymieszano z granulatem ketoprofenu, a następnie kwasem stearynowym. Z otrzymanej masy tłoczono tabletki.

PL 245294 Β1

Przykład 5

L.p.	Substancja	Ilość [mg/tab]
1	Tizanidyny chlorowodorek	2,288
2	Krzemionka koloidalna bezwodna	1,5
3	Laktoza bezwodna SuperTAB 24AN	8,412
4	Celuloza mikrokrystaliczna	5,00
5	Ketoprofen	50,0
6	Laktoza jednowodna	18,0
7	Krospowidon (Kollidon CL)	3,50
8	Powidon K-30	3,30
9	Krospowidon (Kollidon CL-SF)	4,50
10	Celuloza mikrokrystaliczna	7,00
11	Skrobia kukurydziana żelowana	5,00
12	Kwas stearynowy	1,5

Opis procesu:

Tizanidyna - przygotowano mieszankę: laktoza bezwodna + krzemionka koloidalna i przetarto przez sito. Tizanidynę, przygotowaną mieszankę i celulozę mikrokrystaliczną wymieszano w mieszalniku. Otrzymaną masę granulowano na sucho (kompaktorowanie) z zastosowaniem odpowiednich sit.

Ketoprofen - przygotowano mieszankę: ketoprofen, laktoza jednowodna, krospowidon i powidon K-30 - składniki wymieszano w mieszalniku. Otrzymaną masę granulowano na sucho (kompaktorowanie) z zastosowaniem odpowiednich sit.

Granulaty: tizanidyny i ketoprofenu wymieszano z krospowidonem, celulozą mikrokrystaliczną, skrobią żelowaną, a następnie z kwasem stearynowym. Z otrzymanej masy tłoczono tabletki.

Przykład 6

L.p.	Substancja	Ilość [mg/tab]
1	Tizanidyny chlorowodorek	2,288
2	Powidon K-25	8,0
3	Laktoza bezwodna	11,212
4	Celuloza mikrokrystaliczna	2,5
5	Ketoprofen	50,0
6	Laktoza j ednowodna	18,5
7	Krospowidon (Kollidon CL)	3,80
8	Powidon K-25	2,5
9	Woda oczyszczona	q.s.
10	Krospowidon (Kollidon CL-SF)	6,0
11	Celuloza mikrokrystaliczna	5,0
12	Skrobia kukurydziana żelowana	4,0
13	Stearynian magnezu	2,20

Opis procesu:

Tizanidynę, laktozę bezwodną, powidok K-25 i celulozę mikrokrystaliczną wymieszano. Otrzymaną masę granulowano na sucho (kompaktorowanie) z zastosowaniem odpowiednich sit.

Ketoprofen, laktozę jednowodną, krospowidon wymieszano i granulowano w mieszarko-granulatorze przy użyciu roztworu lepiszcza: powidon K-25 + woda. Mokry granulat kalibrowano na odpowiednim sicie. Otrzymany granulat wysuszono w wieży fluidalnej i skalibrowano na odpowiednim sicie.

Granulaty: tizanidyny i ketoprofenu wymieszano z krospowidonem, celulozą mikrokrystaliczną, skrobią żelowaną, a następnie ze stearynianem magnezu. Z otrzymanej masy tłoczono tabletki.

PL 245294 Β1

Przykład 7

L.p.	Substancja	Ilość [mg/tab]
1	Tizanidyny chlorowodorek	4,576
2	Hydroksypropylometyloceluloza	7,5
3	Laktoza bezwodna mikronizowana	110,424
4	Celuloza mikrokrystaliczna	47,00
5	Kwas stearynowy	1,50
6	Ketoprofen	50,0
7	Laktoza j edno wodna	70,0
8	Skrobia kukurydziana	40,0
9	Krospowidon (Kollidon CL)	5,0
10	Powidon K-25	2,50
11	Kwas stearynowy	1,50

Opis procesu:

Tizanidyna- przygotowano mieszankę: laktoza bezwodna, tizanidyna, HPMC, celuloza mikrokrystaliczna - wymieszano w mieszalniku. Otrzymaną masę granulowano na sucho (kompaktorowanie) z zastosowaniem odpowiednich sit.

Granulat wymieszano z kwasem stearynowym.

Ketoprofen - przygotowano mieszankę: ketoprofen, laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, krospowidon i powidon K-25 - składniki wymieszano w mieszalniku. Otrzymaną masę granulowano na sucho (kompaktorowanie) z zastosowaniem odpowiednich sit.

Granulat wymieszano z kwasem stearynowym.

Z otrzymanej masy tizanidyny i ketoprofenu tłoczono tabletki dwuwarstwowe.

Przykład 8

L.p.	Substancja	Ilość [mg/tab]
1	Tizanidyny chlorowodorek	4,576
2	Krospowidon (Kollidon CL-SF)	3,0
3	Laktoza bezwodna mikronizowana	32,0
4	Celuloza mikrokrystaliczna	42,424
5	Ketoprofen	100
6	Laktoza jednowodna	18,0
7	Skrobia kukurydziana żelowana	45,0
8	Kroskarmeloza sodowa	2,5
9	Krzemionka koloidalna bezwodna	1,0
10	Stearynian magnezu	L5

Opis procesu:

Mieszanka I - tizanidynę, laktozę bezwodną, krospowidon, celulozę mikrokrystaliczną wymieszano w mieszalniku, przetarto przez sito o odpowiedniej wielkości oczek.

Mieszanka II - ketoprofen, laktozę jednowodną, skrobię kukurydzianą żelowaną, kroskarmelozę sodową wymieszano i przetarto przez sito.

Mieszanka III - przygotowano mieszankę stearynianu magnezu z krzemionką koloidalną i przetarto przez sito o odpowiedniej wielkości oczek

Mieszankę I i mieszankę II - wymieszano. Następnie wprowadzono mieszankę III i kontynuowano mieszanie.

Z otrzymanej masy: tizanidyny i ketoprofenu tłoczono tabletki.

PL 245294 Β1

Przykład 9

L.p.	Substancja	Ilość [mg/tabl
1	Tizanidyny chlorowodorek	2,288
2	Powidon K-30	9,0
3	Krospowidon (kollidon CL-SF)	2,5
4	Laktoza bezwodna	13,212
5	Celuloza mikrokrystaliczna	4,5
6	Ketoprofen	50,0
7	Laktoza jednowodną	20,0
8	Krospowidon (Kollidon CL)	5,0
9	Powidon K-30	3,0
10	Woda oczyszczona	q.s.
11	Celuloza mikrokrystaliczna	6,0
12	Skrobia kukurydziana żelowana	4,0
13	Stearynian magnezu	2,00

Opis procesu:

Tizanidynę, laktozę bezwodną, powidok K-30, krospowidon i celulozę mikrokrystaliczną wymieszano. Otrzymaną masę granulowano na sucho (kompaktorowanie) z zastosowaniem odpowiednich sit.

Ketoprofen, laktozę jednowodną, krospowidon wymieszano i granulowano w mieszarko-granulatorze przy użyciu roztworu lepiszcza: powidon K-30 + woda. Mokry granulat kalibrowano na odpowiednim sicie. Otrzymany granulat wysuszono w wieży fluidalnej i skalibrowano na odpowiednim sicie.

Przykład 10

L.p.	Substancja	Ilość [mg/tab]
1	Tizanidyny chlorowodorek	4,576
2	Powidon K-25	10,0
3	Celuloza mikrokrystaliczna	36,0
4	Laktoza j edno wodna	120,424
5	Ketoprofen	100
6	Laktoza j ednowodna	40,0
7	Skrobia kukurydziana żelowana	25,0
8	Kroskarmeloza sodowa	3,0
9	Krzemionka koloidalna bezwodna	1,0
10	Stearynian magnezu	2,0
11	Woda oczyszczona	q.s.

Opis procesu:

Tizanidynę, laktozę jednowodną, celulozę mikrokrystaliczną i % powidonu K-25 wymieszano i granulowano w mieszarko-granulatorze przy użyciu r-ru woda + % powidonu. Zwilżony granulat kalibrowano na mokro na odpowiednim sicie. Otrzymany granulat wysuszono w wieży fluidalnej i skalibrowano na odpowiednim sicie.

Ketoprofen, laktozę jednowodną, skrobię kukurydzianą i kroskarmelozę sodową granulowano na sucho z zastosowaniem odpowiednich sit.

Przygotowano mieszankę stearynianu magnezu z krzemionką koloidalną i przetarto przez sito o odpowiedniej wielkości oczek.

Otrzymane granulaty tizanidyny i ketoprofenu wstępnie wymieszano, a następnie dodano mieszankę poślizgów i mieszać w mieszalniku. Z otrzymanej masy tłoczono tabletki.

Claims

1. Doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca niesteroidową substancję przeciwzapalną i tizanidynę, znamienna tym, że zawiera ketoprofen lub jego sole w ilości od 1,25% wagowych do 80% wagowych w przeliczeniu na ketoprofen i tizanidynę lub jej sole w ilości od 0,1% wagowych do 20% wagowych w przeliczeniu na tizanidynę i jest w formie tabletki, która zawiera ketoprofen lub jego sole w ilości nie większej niż 200 mg i tizanidynę lub jej sole w ilości nie większej niż 6 mg, celulozę mikrokrystaliczną w ilości od 1 do 90% wagowych, laktozę w ilości od 5 do 90% wagowych oraz poliwinylopirolidon w ilości od 0,5 do 10% wagowych lub skrobię w ilości od 3 do 90% wagowych lub pochodne skrobi w ilości od 3 do 90% wagowych lub pochodne celulozy w ilości od 1 do 90% wagowych lub makrogol w ilości od 2 do 5% wagowych, lub kroskarmelozę sodową w ilości od 0,5 do 5% wagowych lub krospowidon w ilości od 1 do 12% wagowych lub krzemionkę koloidalną bezwodną w ilości od 0,1 do 1% wagowych lub talk w ilości od 1 do 10% wagowych oraz kwas stearynowy w ilości od 0,5 do 3% wagowych lub stearynian magnezu w ilości od 0,25 do 5% wagowych.

2. Kompozycja według zastrz. 1 znamienna tym, że jest o niemodyfikowanym uwalnianiu.

3. Sposób wytwarzania doustnej kompozycji farmaceutycznej zawierającej ketoprofen i tizanidynę opisanej w zastrzeżeniach 1-2, znamienny tym, że przygotowuje się granulat albo mieszaninę tizanidyny z substancjami pomocniczymi, a osobno przygotowuje się granulat albo mieszaninę ketoprofenu z substancjami pomocniczymi, po czym otrzymaną mieszaninę albo granulat tizanidyny miesza się z otrzymanym granulatem albo mieszaniną ketoprofenu, po czym z otrzymanej masy tłoczy się tabletki albo z otrzymanych mieszanin lub granulatów tizanidyny i ketoprofenu tłoczy się tabletki dwuwarstwowe zawierające w jednej warstwie tizanidynę, a w drugiej ketoprofen.

4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że otrzymane masy zawierające obie substancje czynne do produkcji jednowarstwowych tabletek albo granulaty do produkcji tabletek dwuwarstwowych są mieszane z substancjami pomocniczymi.

5. Sposób według zastrz. 3 albo 4, znamienny tym, że tizanidynę wraz z substancjami pomocniczymi granuluje się na mokro, po czym otrzymany granulat kalibruje się, suszy się i ponownie kalibruje albo tizanidynę z substancjami pomocniczymi granuluje się na sucho, natomiast ketoprofen z substancjami pomocniczymi granuluje się na mokro, kalibruje się, suszy i ponownie kalibruje, albo ketoprofen z substancjami pomocniczymi granuluje się na sucho, po czym otrzymane granulaty miesza się z krospowidonem, celulozą mikrokrystaliczną, skrobią żelowaną, a następnie stearynianem magnezu, albo otrzymane granulaty miesza się z mieszaniną stearynianu magnezu z krzemionką koloidalną, po czym z otrzymanej masy tłoczy się tabletki.

6. Sposób według zastrz. 3 albo 4, znamienny tym, że przygotowuje się mieszaninę tizanidyny wraz z substancjami pomocniczymi, natomiast ketoprofen z substancjami pomocniczymi granuluje się na mokro, kalibruje się, suszy i ponownie kalibruje, po czym otrzymany granulat ketoprofenu miesza się z przygotowaną wcześniej mieszaniną kroskarmelozy sodowej z krzemionką koloidalną, następnie z otrzymanej mieszaniny tizanidyny i granulatu ketoprofenu tłoczy się tabletki dwuwarstwowe.

7. Sposób według zastrz. 3 albo 4, znamienny tym, że przygotowuje się mieszaninę tizanidyny wraz z substancjami pomocniczymi, natomiast ketoprofen z substancjami pomocniczymi granuluje się na mokro, kalibruje się, suszy i ponownie kalibruje, po czym mieszaninę tizanidyny miesza się z granulatem ketoprofenu, a następnie z kwasem stearynowym i z otrzymanej masy tłoczy się tabletki.

8. Sposób według zastrz. 3 albo 4, znamienny tym, że tizanidynę wraz z substancjami pomocniczymi granuluje się na sucho, ketoprofen z substancjami pomocniczymi granuluje się na sucho, po czym otrzymane granulaty miesza się z krospowidonem, celulozą mikrokrystaliczną, skrobią żelowaną, a następnie z kwasem stearynowym, a z otrzymanej masy tłoczy się tabletki.

9. Sposób według zastrz. 3 albo 4, znamienny tym, że tizanidynę wraz z substancjami pomocniczymi granuluje się na sucho i otrzymany granulat miesza się z kwasem stearynowym, ketoprofen z substancjami pomocniczymi granuluje się na sucho i otrzymany granulat miesza się z kwasem stearynowym, po czym z otrzymanych granulatów tłoczy się tabletki dwuwarstwowe.

10. Sposób według zastrz. 3 albo 4, znamienny tym, że przygotowuje się mieszaninę tizanidyny wraz z substancjami pomocniczymi, przygotowuje się mieszaninę ketoprofenu wraz z substancjami pomocniczymi, po czym przygotowuje się mieszaninę stearynianu magnezu z krzemionką koloidalną, po czym mieszaninę tizanidyny miesza się z mieszaniną ketoprofenu, a następnie z mieszaniną stearynianu magnezu z krzemionką koloidalną i z otrzymanej masy tłoczy się tabletki.

11. Sposób według dowolnego z zastrz. od 3 do 10, znamienny tym, że stosuje się substancje pomocnicze wybrane z grupy obejmującej poliwinylopirolidon, skrobię, pochodne skrobi, celulozę mikrokrystaliczną, pochodne celulozy, makrogol, laktozę, kroskarmelozę sodową, krospowidon, kwas stearynowy, stearynian magnezu, krzemionkę koloidalną bezwodną i talk.